Новые подходы в определении и классификации кардиомиопатий.

"Кардиомиопатия" (КМП) в переводе с греческого (kardia – сердце; mys, myos – мышца; pathos – страдание, болезнь) обозначает "болезнь мышцы сердца". Данный термин был впервые предложен W. Bridgen в 1957 г. и использовался для обозначения заболеваний миокарда неясной этиологии, характеризующихся появлением кардиомегалии, изменений на ЭКГ и прогрессирующим течением с развитием недостаточности кровообращения и неблагоприятным прогнозом для жизни [2]. Такой же трактовки КМП придерживался J.F. Goodwin, который в период 1961–1982 гг. провел ряд фундаментальных исследований по этой проблеме. В 1973 г. он предложил следующее определение КМП: "острое, подострое или хроническое поражение мышцы сердца неизвестной или неясной этиологии, часто с вовлечением эндокарда или перикарда, и не являющееся следствием структурной деформации сердца, гипертензии (системной или легочной) или коронарного атероматоза". Именно J.F. Goodwin впервые выделил три группы КМП: застойную (дилатационную – ДКМП), гипертрофическую (ГКМП) и рестриктивную (РКМП).

Следующим этапом было совещание специальной группы экспертов ВОЗ, Международного общества и Федерации кардиологов (ВОЗ/МОФК) в 1980 г. В своем докладе ВОЗ/МОФК дал определение КМП, как "заболеванию сердечной мышцы неизвестной этиологии". Тогда же были выделены три группы заболеваний миокарда: неизвестной этиологии (КМП), специфические (известной этиологии или связанные с поражениями других органов и систем) и неуточненные (не могут быть отнесены ни к одной из вышеперечисленных групп). Согласно докладу ВОЗ/МОФК 1980 г. термин "кардиомиопатия" следовало применять только по отношению к заболеваниям миокарда неизвестной этиологии и не использовать его применительно к заболеваниям известной этиологии. Эта классификация отражала фактический уровень знаний на тот момент: этиология подавляющего большинства КМП была неизвестна и, следовательно, они считались идиопатическими.

В 1995 г. рабочая группа экспертов ВОЗ/МОФК пересмотрела вопросы номенклатуры и классификации и предложила называть КМП "заболевания миокарда, которые ассоциируются с дисфункцией сердца". Тогда же было рекомендовано использовать термин "специфические КМП" для обозначения поражений миокарда известной этиологии или являющихся проявлением системных заболеваний [14]. Это был серьезный шаг вперед. Во-первых, был уточнен сам термин "кардиомиопатия". Во-вторых, в классификацию был введен ряд новых нозологических единиц. Впервые была выделена аритмогенная КМП (или дисплазия) правого желудочка (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy). Был значительно расширен подраздел "неклассифицированных" КМП, в который были отнесены фиброэластоз, некомпактный миокард (noncompacted myocardium), систолическая дисфункция с минимальной дилатацией (systolic dysfunction with minimal dilatation), митохондриальные нарушения (mitochondrial involvement). Была уточнена и расширена группа "специфических" КМП, в которую вошли ишемическая, клапанная, гипертензивная, перипартальная КМП и др. Изменение терминологии и уточнение классификации стало возможным благодаря научным достижениям в области изучения этиологии и патогенеза КМП. В частности, была более четко определена роль вирусной инфекции в происхождении не только миокардита, но и идиопатической дилатационной КМП. Появилось много данных о патогенетической роли генетических факторов в развитии КМП. В результате этого стали стираться грани между идиопатическими и специфическими КМП.

За последние 20 лет были достигнуты огромные успехи в понимании механизмов развития дисфункции и повреждения миокарда. Было проведено большое количество клинических и популяционных исследований, внедрены и усовершенствованы инвазивные и неинвазивные методы исследования (эхокардиография, допплерэхокардиография, магнитнорезонансная и компьютерная томография, эндомиокардиальная биопсия, радиоизотопные методы исследования и т.д.), получены новые гистологические данные. Важную роль в уточнении патогенеза КМП сыграло использование методов молекулярной биологии и генетики. Эти методы способствовали более глубокому пониманию молекулярного базиса патологических процессов в миокарде. По мере углубленного изучения КМП были выявлены не только новые заболевания, но и появился ряд сложностей с определением их "класса". Все чаще стали выявлять ранние и малотипичные проявления заболевания, развитие патологического процесса с минимальными классическими проявлениями, необычные формы, которые не принадлежат ни к одной из общепринятых категорий заболеваний. По мере развития генетических исследований медицинская наука столкнулась с целым рядом проблем. Во-первых, было окончательно доказано существование целой группы КМП, которые передаются по наследству. Во-вторых, встал вопрос об отсутствии четкого разделения между понятиями "норма" и "не норма" у лиц с генетическими нарушениями. В-третьих, по мере выявления обширного спектра мутаций, приводящих к развитию КМП, возникла серьезная проблема с "наложением" фенотипов. В начале пути было принято считать, что мутации одного гена приводят к развитию одного заболевания. Сегодня генетическая формула значительно расширилась. Уже известно, что мутации одного гена могут быть причиной развития многих заболеваний с различными фенотипическими проявлениями. Более того доказано, что развитие одного заболевания может быть обусловлено мутациями в нескольких генах. В-четвертых, много вопросов возникло в связи с отсутствием корреляции между макро- и микроскопическими особенностями при ряде заболеваний. Примером может служить одна из семейных форм ГКМП с характерной для данного заболевания морфологической картиной и отсутствием значительной гипертрофии стенок.

В последние годы все чаще стали появляться публикации, в которых не только обсуждалась необходимость пересмотра существующей классификации, но и предлагались новые ее варианты. В частности, в 2004 г. была опубликована работа группы итальянских исследователей [15], в которой высказывалось мнение о том, что термин "кардиальная дисфункция" должен подразумевать не только снижение сократимости и нарушение диастолической функции, но и нарушения ритма, проводящей системы, и состояние повышенной аритмогенности (enhanced arrhythmogenicity). В этой работе в частности поднимался вопрос о том, следует ли считать КМП миокардиальную дисфункцию без видимых структурных изменений, приводящую к развитию опасных для жизни нарушений сердечного ритма и высокому риску возникновения внезапной кардиальной смерти? Авторы обсуждали вопрос о включении в классификацию КМП ряда патологий, при которых генетические дефекты приводят к нарушениям ионных каналов и риску развития "электрического паралича" сердца. В этой же работе представлена геномная или "молекулярная" классификация наследственных КМП. Были предложены три группы заболеваний:

• цитоскелетнные КМП (или "цитоскелетопатии"): ДКМП, аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) и КМП с кожными проявлениями (Cardiocutaneous syndromes) (E. Norgett и соавт., 2000);
• саркомерные КМП (или "саркомеропатии"): ГКМП, РКМП;

КМП ионных каналов (или "каналопатии"): синдромы удлиненного и укороченного интервала Q-T, синдром Бругада, катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия (catecholaminergic polymorphic VT) [10–12].

В 2006 г. была опубликована новая классификация КМП Американской ассоциации сердца (ААС) [6]. В ней было предложено новое определение КМП, как "гетерогенной группы заболеваний миокарда, ассоциирующейся с механической и/или электрической дисфункцией, которые обычно (но не без исключений) проявляются неадекватной (несоответствующей) гипертрофией или дилатацией и возникают в результате разнообразных причин, часто являющихся генетическими. КМП ограничивается сердцем или является частью генерализованных системных нарушений, всегда приводящих к кардиоваскулярной смерти или прогрессированию сердечной недостаточности…". В данной классификации были выделены:

Первичные КМП: изолированное (или превалирующее) повреждение миокарда.

Вторичные КМП: миокардиальное повреждение является частью генерализованных системных (мультиорганных) заболеваний.

Среди первичных КМП выделены:

• Генетические: ГКМП;
• АДПЖ;
• некомпактный миокард левого желудочка;
• нарушения депонирования гликогена;
• PRKAG2 (protein kinase, AMP-activated, gamma 2 non-catalytic subunit);
• болезнь Данона (Danon disease);
• дефекты проведения;
• митохондриальные миопатии;

нарушения ионных каналов (синдром удлиненного интервала Q-T (LQTS); синдром Бругада; синдром укороченного интервала Q-T (SQTS); синдром Ленегре (Lenegre); катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT); синдром необъяснимой внезапной ночной смерти (Asian SUNDS)).

Смешанные: ДКМП и РКМП.

• Приобретенные: воспалительная (миокардит);
• стресс-индуцированная (takоtsubo);
• перипартальная;
• тахикардие-индуцированная;
• у детей, рожденных матерями с инсулинзависимым сахарным диабетом.

На первый взгляд, классификация может показаться сложной и запутанной. Однако более детальное рассмотрение показывает, что в ее основе лежат два простых принципа. Во-первых, как и в предшествующей классификации, сохранено разделение по "причинно-следственному" принципу: выделены первичные и вторичные КМП. Во-вторых, используется принцип разделения в зависимости от возможности наследования. Первичные КМП разделены на три группы: наследственные (семейные/генетические), ненаследственные (приобретенные) и смешанные КМП. Под "смешанными КМП" подразумевается группа заболеваний, которые могут быть обусловлены как генетическими дефектами, так и развиваться в результате влияния различных факторов [6].

Что же все-таки нового в данной классификации? Основными ее принципиальными отличиями от предшествующих классификаций являются:

• новое определение КМП;
• отсутствие принципа первичной группировки в зависимости от анатомических особенностей;
• впервые в официальной классификации применен принцип разделения КМП в зависимости от возможности наследования;
• выделены новые типы КМП.

Рассмотрим эти отличия более подробно.

Во-первых, в современной классификации Американской ассоциации сердца (ААС) признано, что КМП является "гетерогенной группой" заболеваний. Кроме того, в определении впервые прозвучало, что в основе КМП может лежать не только "механическая", но и "электрическая" дисфункция. В связи с этим в группу генетических КМП введены "нарушения ионных каналов" или "каналопатии". Предполагается, что раз мутации генов ионных каналов отвечают за нарушение биофизических свойств и структуры белков, т.е. за изменения структуры поверхностей и архитектуры ионных каналов, то, следовательно, можно говорить о том, что "каналопатии" являются патологией кардиомиоцитов, то есть заболеванием миокарда, и их можно считать КМП.

Во-вторых, отсутствует "генеральное" выделение форм КМП в зависимости от фенотипа, или иными словами – от анатомических особенностей. В новой классификации ААС ДКМП, ГКМП, РКМП и АДПЖ являются фактически третьим подклассом "первичных" КМП. В новой классификации также отсутствуют "идиопатические", "специфические" и "неклассифицированные" КМП. Некоторые из КМП, которые были ранее отнесены к данным категориям ("некомпактный миокард", митохондриальные КМП, воспалительная КМП, перипартальная КМП), внесены в основные группы современной классификации КМП. Другие – фиброэластоз, ишемическая, клапанная, гипертензивная КМП – вообще не отнесены к КМП.

В-третьих (и это очень важно), в новой классификации ААС, в отличие от предшествующих официальных классификаций, впервые использован принцип разделения КМП в зависимости от возможности наследования. Что это означает? Впервые официально признано наличие определенных видов КМП, которые могут быть наследуемыми. Казалось бы, что в этом нового? Хорошо известны работы J. Towbin с соавт. (1994, 2000), P.J. Keeling с соавт. (1995), K. Bowles с соавт. (1996), L. Mestroni (1997, 1999) [1, 5, 8, 16, 17]. В научной литературе уже на протяжении нескольких лет рассматривается "фамильная" КМП. Однако в официальной классификации общества кардиологов такое разделение используется впервые.

В-четвертых, уточнена группа приобретенных КМП. Впервые выделены такие формы, как тахикардие-индуцированная, стресс-индуцированная (takоtsubo) и КМП у детей, матери которых страдают инсулинозависимым сахарным диабетом.

В 2008 г. была опубликована новая классификация Европейского общества кардиологов (ЕОК) [4]. Данная классификация, как указывают ее авторы, создавалась не только для уточнения понятия и обновления разделения КМП на группы, но и для широкого использования в повседневной клинической практике. В настоящее время в большинстве клиник мира нет возможности проведения широких исследований для идентификации генетических мутаций до появления клинических симптомов или до случайного выявления патологии миокарда. Тем более что наличие установленного генетического дефекта в семье не всегда сопровождается клиническими и/или морфологическими проявлениями. Кроме того, лечение таких пациентов крайне редко начинается до установки диагноза КМП. Поэтому, классификация ЕОК в большей степени ориентирована на клинику и основана на разделении КМП в зависимости от морфологических и функциональных изменений миокарда желудочков сердца.

ЕОК несколько иначе, чем ААС, определяет понятие КМП. Согласно ЕОК, КМП – это "патология миокарда, при которой происходят его структурные или функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, гипертензией, клапанными пороками и врожденными заболеваниями сердца…" КМП группируются в зависимости от морфологического или функционального фенотипа:

• ГКМП.
• ДКМП.
• АПЖД.
• РКМП.

Неклассифицируемые: некомпактный миокард, КМП такотсубо (takotsubo).

Все фенотипы КМП, в свою очередь, подразделяются на:

• Фамильные/семейные (генетические): неидентифицированный генный дефект;
• подтип заболевания.
• Нефамильные/несемейные (негенетические): идиопатические;
• подтип заболевания.

Разделение КМП на семейные и несемейные призвано повысить информированность врачей о генетических детерминантах КМП и ориентировать их на проведение специфических диагностических тестов, включая поиск специфических мутаций в соответствующих случаях.

Диагноз ДКМП следует ставить в случаях дилатации и нарушения систолической функции левого желудочка при отсутствии причин (ишемическая болезнь сердца, клапанная патология, гипертензия), приводящих к их развитию. Фенотип ДКМП может развиваться при мутациях различных генов, кодирующих белки цитоскелета, саркомерные белки, Z-диски, ядерные мембраны, при дефектах Х-хромосомы и т.д. Проявления ДКМП могут присутствовать при митохондриальных цитопатиях, метаболических нарушениях (гемохроматоз), дефицитных состояниях, эндокринных заболеваниях, при использовании кардиотоксичных медикаментов, на поздних стадиях воспалительных процессов в миокарде. Отдельно выделена форма ДКМП с умеренной дилатацией желудочка: mildly dilated congestive cardiomyopathy. Данная форма диагностируется у пациентов с сердечной недостаточностью с тяжелой систолической дисфункцией при отсутствии значительной дилатации (увеличение лишь на 10–15 % по сравнению с нормой) или рестриктивной гемодинамики. К ДКМП также отнесена перипартальная КМП, которая развивается на последнем месяце беременности или в течение 5 мес после родов.

Ранее ГКМП определяли как развитие гипертрофии миокарда, не связанное с гемодинамическим стрессом и такими системными заболеваниями, как амилоидоз или нарушения депонирования гликогена. Считалось, что необходимо дифференцировать истинную гипертрофию кардиомиоцитов от той, что обусловлена интерстициальной инфильтрацией или внутриклеточным накоплением метаболических субстратов. В современной классификации ЕОК предложено более упрощенное определение ГКМП: "наличие утолщенной стенки или увеличение массы миокарда при отсутствии факторов, способствующих их развитию (гипертензия, клапанные пороки)". Это позволяет несколько шире трактовать термин "ГКМП" и не замыкаться лишь на определенном фенотипе с единственной этиологией (например, патология саркомерных белков).

В новой классификации РКМП определяется как физиологическое состояние миокарда при нормальных или уменьшенных объемах (диастолическом и систолическом) полости желудочка сердца (одного или двух) и нормальной толщине его (их) стенок. Необходимо различать первичную РКМП, или идиопатическую, от вторичной – развившейся в результате таких системных заболеваний, как амилоидоз, саркоидоз, карциноидная болезнь, склеродермия, антрациклиновая КМП, фиброэластоз, синдром гиперэозинофилии, эндомиокардиальный фиброз.

Классификация ЕОК действительно является более упрощенной и приближенной к клинической практике, чем та, что была предложена ААС. В ней заложена большая степень свободы для постановки клинического диагноза КМП. Однако в этом есть и определенный минус. Например, возможность более широкой интерпретации диагноза ГКМП или подтипа ДКМП. В последнем случае классификация ЕОК предлагает рассматривать ДКМП как спорадические (несемейные, негенетические) при отсутствии заболевания у других членов семьи. Предлагается разделять спорадические ДКМП на "идиопатические" и "приобретенные". При этом указывается, что приобретенными являются КМП, при которых желудочковая дисфункция "…скорее является осложнением заболевания, чем непосредственным его проявлением". Однако упускается тот факт, что например, при мутациях в митохондриальной РНК возможно развитие фенотипа КМП, которая должна относиться как к "приобретенным", так и к "генетическим". При этом данные мутации не обязательно передаются последующим поколениям.

В заключение хочется отметить, что появление новых классификаций ААС и ЕОК свидетельствует о накоплении большого объема новой информации об этиологии КМП и более глубоком понимании патогенетических механизмов данной группы заболеваний. В то же время эти классификации следует расценивать лишь как очередной этап, который приближает нас к полному пониманию патологического процесса. Пересмотр определений и классификации международными обществами делает необходимым внесение изменений и в отечественную классификацию КМП. В связи с этим ниже приводятся проекты новых классификаций КМП и миокардитов, которые предложены для использования в Украине. В проектах учтены изменения, предложенные ЕОК и ААС.

Литература

1.Bowles K., Gajarski R., Porter P. et al. Gene mapping of familial autosomal dominant dilated cardiomyopathy to chromosome 10q21-23 // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 1355-1360.

2.Bridgen W. Uncommon myocardial diseases – the noncoronary cardiomyopathies // Lancet. – 1957. – Vol. 2. – P. 1243-1249.

3.Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M. et al. The Role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 50. – P. 1914-1931

4.Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the european society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases // Eur. Heart. J. – 2008. – Vol. 29, № 2. – P. 270-276.

5.Keeling PJ., Gang G., Smith G. et al. Familial dilated cardiomyopathy in the United Kingdom // Brit. Heart. J. – 1995. – Vol. 73. – P. 417-421.

6.Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. American Heart Association; Councilon Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P.1807-1816.

7.Mestroni L. Dilated cardiomyopathy: a genetic approach // Heart. – 1997. – Vol. 77. – P. 185-188.

8.Mestroni L., Maisch B., McKenna W. et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 93-102.

9.Norgett E.E., Hatsell S.J., Carvajal-Huerta L. et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma // Hum. Mol. Genet. – 2000. – Vol. 9, № 18. – P. 2761-2766.

10.Priori S., Napolitano C., Tiso N. et al. Mutations in the cardiacryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachicardia // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 196-200.

11.Priori S., Napolitano C. Genetic defects of cardiac ion channels. The hidden substrate for torsades de pointes // Cardiovasc. Drugs. Ther. – 2002. – Vol. 16. – P. 89-92.

12.Priori S., Schwartz P., Napolitano C. et al. Risk stratification in the long-QT syndrome // New Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P.1866-1874.

13.Report of the WHO/ISFC task force on the definition and classification of cardiomyopathies // Brit. Heart J. – 1980. – Vol. 44. – P. 672-673.

14.Richardson D., McKenna W., Bristow M. et al. WHO/ISFC Task Force definition and classification of cardiomyopathies // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 841-842.

15.Thiene G., Corrado D., Basso C. Cardiomyopathies: is it time for a molecular classification? // Eur. Heart J. – 2004. - Vol. 25. – P. 1772-1775.

16.Towbin J., Hejtmancik F., Brink P. et al. X-linked dilated cardiomyopathy molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus // Circulation. – 1993. – Vol. 87. – P. 1854-1865.

17.Towbin J.A., Bowles N.E. Genetic abnormalities responsible for dilated cardiomyopathy // Curr. Cardiol. Rep. – 2000. – Vol. 2. – P. 475-480.

В.Н. Коваленко, Д.В. Рябенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.