Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени

К.м.н. Ю.О. Шульпекова

ММА имени И.М. Сеченова

Препараты расторопши пятнистой затруднительно классифицировать в какой–либо конкретной группе лекарственных средств.

Упоминая о расторопше, нередко говорят, что она обладает «гепатопротекторными» свойствами.

Однако правомерность выделения отдельного фармакологического класса «гепатопротекторов» вызывает сомнения. Само понятие «гепатопротекторы» по определению является нестрогим и достаточно произвольно трактуется разными специалистами. В наиболее распространенном понимании это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям.

Общий характер названия «гепатопротекторы», по–видимому, отражает недостаточную глубину наших знаний о патогенезе болезней печени, о механизмах повреждения, регенерации, фиброза и злокачественной трансформации гепатоцитов.

Во многих справочниках и руководствах к классу «гепатопротекторов» относят активаторы синтеза белков (бемитил), витамины, предшественники нуклеиновых кислот, препараты, стимулирующие реакции детоксикации в печени (аспарагин, глутамин, цитруллин), метаболиты митохондриального дыхания (яблочная кислота, сукцинат натрия, цитохром, карнитин, аминалон), препараты, снижающие проапоптотическое воздействие желчных кислот (урсодезоксихолевая кислота), донаторы сульфгидрильных групп (S–аденозил–L–метионин), препараты эссенциальных фосфолипидов, липоевую кислоту.

В то же время уместно напомнить, что ряд препаратов этого типа (преимущественно растительного происхождения) исторически прочно заняли свое место в терапии внутренних болезней.

Среди «гепатопротекторов» весьма заметную долю занимают препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши пятнистой (Silybum marianum). Главным действующим компонентом в них является силимарин.

Силимарин представляет собой смесь трех основных изомерных соединений – силикристина, силидианина и силибинина. Последний превалирует по количественному содержанию и обладает наиболее высокой биологической активностью.

Действительно ли препараты расторопши пятнистой способны оказывать лечебное воздействие при заболеваниях печени?

Положительное воздействие силимарина при болезнях печени традиционно связывают с выраженным антиоксидантным потенциалом, а также так называемым «мембраностабилизирующим» действием.

Роль окислительного стресса в патогенезе заболеваний печени интенсивно изучается в последние годы. Выработка активных форм кислорода (перекисей, супероксид–анион–радикалов) – обычное явление в процессе клеточного дыхания, однако содержание их чрезмерно возрастает в условиях алкогольной интоксикации, при повреждении печени и воспалении, дефиците антиоксидантов, гипоксии, воздействии некоторых лекарств. Повышенная выработка свободных радикалов сопровождается повреждением клеточных органелл и макромолекул (ДНК, белков и липидов, антиоксидантных систем). При окислительном стрессе продукты перекисного окисления играют важную роль в фиброгенезе, активируя звездчатые клетки печени и повышая продукцию внеклеточного матрикса.

К внутриклеточным «защитным молекулам», препятствующим развитию реакций перекисного окисления, относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталазы, глутатионпероксидаза, металлосвязывающие белки, молекулы – «уборщики свободных радикалов» (глутатион, убихиноны, мочевая кислота, аскорбиновая кислота и токоферол, липоевая кислота, селен, рибофлавин, цинк, каротиноиды). Обмен различных антиоксидантов тесно взаимосвязан.

В условиях воспаления печени источником выработки активных форм кислорода служат клетки воспалительного инфильтрата.

Кроме того, одним из универсальных механизмов повреждения клеток при заболеваниях печени служит нарушение функции митохондрий.

При воздействии на клетку некоторых веществ, таких как фактор некроза опухоли–a (TNFa), этанол, а также в условиях избыточного накопления железа и меди происходит нарушение процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях, что сопровождается развитием энергетического дефицита и гибелью клеток.

Дезорганизация мембран митохондрий в условиях перекисного окисления может сопровождаться «утечкой» цитохрома С в цитоплазму, активацией процесса программированной гибели клеток.

Несмотря на то, что современные научные данные, касающиеся значения свободнорадикальных процессов в патогенезе заболеваний печени, нередко оказываются противоречивыми, все же в определенных клинических ситуациях отрицательная патогенетическая роль нарушения функции митохондрий, клеточного дыхания и развития перекисного окисления липидов не вызывает сомнений. Это прежде всего алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, внутрипеченочный холестаз беременных, некоторые случаи токсического поражения печени.

Антиоксидантный эффект силимарина обусловлен его взаимодействием со свободными радикалами в печени и превращением их в менее агрессивные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. Способность взаимодействия с активными формами кислорода обусловлена наличием фенольной структуры в молекуле силибинина.

Антиоксидантное действие силимарина и торможение реакций перекисного окисления отчетливо продемонстрировано in vitro. Флавоноиды расторопши проявляют в 10 раз более высокую антиоксидантную активность, чем токоферол.

Благодаря наличию антиоксидантных свойств препараты расторопши проявляют противовоспалительную активность. Лечебное действие силибинина продемонстрировано в моделях токсического поражения печени у крыс, вызванного введением тетрахлорметана. В остром эксперименте при разовом введении тетрахлорметана назначение флавоноидов расторопши сопровождалось отчетливым снижением степени выраженности цитолиза и холестаза. В хроническом эксперименте с тетрахлорметаном введение силибинина также способствовало значительному снижению выраженности цитолиза и холестаза.

Отнюдь не случайно рабочим вредных химических производств рекомендуется профилактический прием силимарина 1 раз в день.

Наиболее разительное лечебное действие оказывают флавоноиды расторопши при алкогольной болезни печени.

Венгерский исследователь Muzes G. и соавт. в двойном слепом исследовании показали, что силимарин оказывает положительный клинический эффект при алкогольной болезни печени, по–видимому, обусловленный антиоксидантным действием данного вещества. Назначение силимарина в суточной дозе 420 мг в сутки в течение 6 мес. сопровождалось биохимическими изменениями в организме, которые косвенно свидетельствуют о нарастании антиоксидантного потенциала клеток и сыворотки крови. Так, отмечалось значительное возрастание активности супероксиддисмутазы в энтероцитах и лимфоцитах (при исходно сниженных значениях), повышение активности глутатионпероксидазы и содержания веществ с сульфгидрильными группами в сыворотке. Одновременно имело место существенно снижение концентрации веществ, проявляющих свойства окислителей (малондиальдегида и др.), в сыворотке крови.

При вирусном гепатите С, по мнению Berkson B.M., назначение «тройной антиоксидантной схемы» (тиоктовая кислота, силимарин, селен) представляет собой достаточно дешевый и безопасный метод патогенетического лечения вирусного гепатита С и торможения прогрессирования поражения печени до стадии цирроза. Антиоксидантный эффект терапии способствует подавлению воспалительно–некротической реакции в печени, торможению развития фиброза и снижает риск злокачественной трансформации гепатоцитов.

Интересны также данные об иммуномодулирующих свойствах флавоноидов расторопши при алкогольной болезни печени. Длительное их назначение (около 6 мес.) способствует снижению активности цитотоксического звена (содержания цитотоксических лимфоцитов CD8+), снижению продукции g-глобулинов и повышению скорости бласттрансформации лимфоцитов.

Ряд авторов считает целесообразным назначение силимарина пациентам, страдающим гепатитом С, при необходимости приема препаратов, способных снижать антиоксидантный потенциал гепатоцитов (например, ацетаминофена).

При внутрипеченочном холестазе беременных применение силимарина позволяет добиться уменьшения выраженности кожного зуда.

Силимарин «стабилизирует» мембраны гепатоцитов, снижая восприимчивость клеток к некоторым патогенным воздействиям.

Блокада фосфодиэстеразы под действием флавоноидов расторопши способствует замедлению распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и, как следствие, понижению содержания кальция внутри клеток, угнетению кальций–зависимого процесса активации фосфолипаз.

Силибинин обладает способностью блокировать соответствующие участки связывания на клеточной мембране и транспортные системы, способствующие переносу токсических веществ через мембрану. Это является главным механизмом лечебного действия силибинина при отравлении бледной поганкой (противодействие яду a-амантину). Для лечения пациентов с подобными отравлениями разработана легкорастворимая форма силибинина для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль).

Важной направленностью метаболического действия флавоноидов расторопши также является способность стимулировать синтез белков и поддерживать процесс регенерации гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК–полимеразу I в ядре клетки, активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК.

При этом скорость транскрипции ДНК в малигнизированных клетках, а также скорость их деления не повышается, что исключает возможность стимуляции опухолевого роста при назначении препаратов расторопши.

Имеются данные о замедлении темпов прогрессирования фиброза печени на фоне длительного приема силибинина.

К сожалению, противовоспалительное и антифибротическое действие препаратов расторопши в настоящее время не подтверждены результатами мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, а имеющиеся данные получены по результатам отдельных наблюдений. Эффективность силимарина должна быть оценена согласно принципам медицины, основанной на доказательствах.

Производные расторопши пятнистой целесообразно назначать пациентам, страдающим заболеваниями печени (преимущественно хроническими): стеатозом печени, острым или хроническим гепатитом, циррозом различной этиологии. Следует соблюдать осторожность при их назначении больным с отчетливо выраженным внутрипеченочным холестазом: имеются сведения о возможности нарастания застоя желчи под действием препаратов.

Отмечено, что как острые, так и хронические заболевания печени достаточно часто сопровождаются развитием сопутствующей дискинезии желчевыводящих путей. Дискинезия желчевыводящих путей и является ведущей причиной появления болевых ощущений в эпигастральной области и правом подреберье при стеатозе, гепатите и циррозе печени, нередко с характерной иррадиацией в правую половину грудной клетки, правую лопатку и отчетливой связью с приемом жирной, жареной пищи.

Развитие нарушений моторики желчных путей нередко диктует необходимость назначения пациенту препаратов, обладающих мягким спазмолитическим действием на гладкомышечные клетки билиарной системы.

Силимарин непосредственно обладает желчегонными свойствами благодаря наличию у него одновременно холеретического и холекинетического действия. Холерез развивается благодаря повышению секреции желчных кислот и электролитов гепатоцитами. Холекинетический эффект связан со снижением тонуса сфинктеров желчевыводящих путей.

Однако многие из препаратов, главным действующим началом которых являются флавоноиды расторопши, содержат в своем составе компоненты других лекарственных растений, обладающие комбинированным воздействием на состав и отток желчи: умеренным желчегонным, спазмолитическим, противовоспалительным и антисептическим действием.

Главное действующее вещество из семейства лекарственных флавоноидов расторопши – силибинин – входит в состав различных препаратов: Сибектан, Легалон, Сиромин и др. Различия между этими препаратами состоят в количественных соотношениях флавоноидов, а также в сочетаниях расторопши с другими средствами, как правило, обладающими желчегонным или антисептическим эффектом.

Препарат Сибектан содержит в своем составе сухой экстракт из пижмы, плодов расторопши пятнистой, зверобоя и березы.

Трава зверобоя содержит дубильные вещества группы катехинов (танины, флавоноиды, эфирные масла), которые оказывают вяжущее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта.

Цветки пижмы также содержат различные флавоноиды, эфирные масла и органические кислоты, которые оказывают желчегонное действие (повышают сократительную активность желчного пузыря).

Экстракт листьев березы также оказывает антисептическое, мягкое желчегонное и отчетливое мочегонное действие.

Сибектан успешно применяется в терапии хронического холецистита, гипотонической дискинезии желчного пузыря. Его назначают при гепатитах и циррозах печени с целью профилактики прогрессирования процесса.

Учитывая наличие в составе препарата веществ с достаточно выраженной холекинетической активностью, способных усиливать моторную функцию желчного пузыря, Сибектан следует назначать с осторожностью при желчно–каменной болезни.

Препараты флавоноидов расторопши пятнистой назначают главным образом перорально, за полчаса до приема пищи. Они быстро и полно всасываются из желудочно–кишечного тракта. Связывание с белками плазмы слабое. Выводятся преимущественно с желчью, в меньшей степени – с мочой; период полувыведения составляет около 6 ч. Активно включаются в энтерогепатическую циркуляцию, что представляется выгодным фармакокинетическим параметром.

Продолжительность курсов лечения – от 25 дней до 1,5 месяцев. Возможны повторные курсы.

В многочисленных исследованиях установлено, что препараты расторопши относятся к категории малотоксичных веществ и в терапевтических дозах не оказывают повреждающего действия на основные органы и системы организма животных и человека.

При назначении следует учитывать возможность развития аллергических реакций на растительные компоненты.

Литература:

1. ФАРМиндекс: ПРАКТИК, выпуск 3 – СПб.: ООО «ФАРМиндекс», 2002 –136 с.

2. Berkson BM. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories. Med Klin 1999 Oct 15;94 Suppl 3:84–9.

3. Deak G, Muzes G, Lang I, et al. Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil 131:1291–1292;1990.

4. Feher J, Deak G, Muzes G, et al. Liver–protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil 130:2723–2727; 1989.

5. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 9:105–113; 1989.

6. Lang I, Nekam K, Deak G, et al. Immunomodulatory and hepatoprotective effects of in vivo treatment with free radical scavengers. Ital J Gastroenterol 22:283–7; 1990.

7. Magliulo E, Gagliardi B, Fiori GP. Results of a double blind study on the effect of silymarin in the treatment of acute viral hepatitis, carried out at two medical centres. Med Klin 73:1060–1065; 1978.

8. Muzes G, Deak G, Lang I, et al. Effect of silimarin (Legalon) therapy on the antioxidant defense mechanism and lipid peroxidation in alcoholic liver disease (double blind protocol). Orv Hetil 131:863–866; 1990.

9. Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen–related disease. Semin Liver Dis 13:289–301; 1993.

10. Salmi HA, Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver. A double–blind controlled study. Scand J Gastroenterol 17:517–521; 1982.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.