Использование оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств – путь к повышению их эффективности и переносимости.

Стереоизомерия. Стереоизомерия или хиральность (от греческого "ceir" – рука) – характерная особенность большинства природных органических соединений. Это явление предполагает существование двух структурно идентичных форм молекулы с противоположной пространственной ориентацией. Такие молекулы называются стереоизомерами или энантиомерами и представляют собой зеркальное отражение друг друга. Изомерия характерна для веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способных вращать плоскополяризованный луч света. Вещества, отклоняющие плоскость луча вправо, называются правовращающими (D от лат. dextro – правый), влево – левовращающими (L от лат. laevo – левый) изомерами. В настоящее время существует и другая, так называемая, R,S-номенклатура оптических изомеров, позволяющая более точно описать конфигурацию вещества. Впервые существование стереоизомеров продемонстрировал Луи Пастер в середине XIX века. Ему удалось разделить D- и L-изомеры винной кислоты. В 1874 г. голландский химик и первый лауреат Нобелевской премии по химии Я.Х. Вант-Гофф и его французский коллега Ж.А. Ле Бель предложили модель оптической изомерии, в соответствии с которой пространственная структура молекулы органического вещества формируется вокруг асимметрического центра. Роль такого центра наиболее часто выполняет атом углерода, реже – азота или серы. Эта модель до сих пор остается основой стереохимии.

Стереоизомерия присуща молекулам живых организмов. Причем биополимеры являются, как правило, хирально чистыми веществами, то есть содержат энантиомеры одного вида. Так, в состав природных белков входят преимущественно левовращающие аминокислоты (L-форма), а сложные углеводы и нуклеотиды (мономеры ДНК и РНК) включают правовращающие сахара (D-изомеры). Именно хиральность лежит в основе клеточного синтеза, высокоспецифичных ферментативных и иммунных реакций, то есть всех важнейших процессов в живом организме. Примером может служить реакция взаимодействия между клеточным рецептором и лигандом, веществом, способным связываться с соответствующим рецептором. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой, включая участок, взаимодействующий с лигандом. Эти структуры должны полностью соответствовать друг другу – по принципу "ключ-замок". Если рассматривать такой механизм взаимодействия применительно к лекарственным препаратам, то фармакологическая активность лекарства будет напрямую зависеть от степени соответствия рецептору его пространственной структуры. То есть, фармакологические характеристики препарата во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Отсюда следует другой важный вывод: поскольку природе свойственна стереоспецифичность, то для обеспечения оптимального фармакологического действия "идеальные" лекарственные препараты должны быть хирально чистыми [16].

Фармакологические различия оптических изомеров. Традиционно современные технологии производства лекарств обеспечивают получение рацемических смесей. Рацемической называют смесь из равных количеств двух энантиомеров, право- и левовращающих. Вместе с тем, в настоящее время накоплено достаточно информации о различном воздействии на организм R- и S-энантиомеров лекарственных веществ. Как правило, основная фармакологическая активность рацемических препаратов связана с действием одного из энантиомеров. Второй – либо менее активен, либо проявляет другие фармакологические свойства. Яркий пример влияния пространственной конфигурации препарата на физиологическую активность – морфин. Вещество, содержащееся в естественном растительном сырье, является левовращающим изомером. Введение этого препарата животным и человеку вызывает выраженную и продолжительную аналгезию. Правовращающий изомер морфина обезболивающим эффектом не обладает. Аналогичная ситуация связана с действием инсулина – физиологическую активность проявляет только левовращающий изомер. Известны примеры использования рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров оказывал выраженное токсическое действие, что приводило к трагическим последствиям. Наиболее драматический случай в истории фармакологии ХХ века касается транквилизатора талидомида. Левовращающий изомер препарата оказывал мощное седативное действие, а присутствующий в рацемической смеси в равных количествах правовращающий – вызывал тератогенный эффект, что привело к рождению тысяч детей с уродствами конечностей.

Различия фармакологического действия [12] право- и левовращающих изомеров обусловлены особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма. Например, абсорбция в виде пассивного транспорта, которая определяется липофильностью и степенью ионизации молекулы, для стереоизомеров не имеет существенных различий. Тогда как активный транспорт D- и L-энантиомеров различается, что может привести к значительным колебаниям биодоступности активного ингредиента препарата. Известны стереоспецифические транспортные системы, которые обеспечивают перенос через клеточную мембрану энантиомеров только одного вида. Пример – аминокислота фенилаланин. Внутриклеточная концентрация ее L-изомера в 500 раз превышает таковую во внеклеточной среде. D-изомер этой системой не транспортируется вовсе. Это же касается и противоопухолевого препарата сарколизин, который является производным фенилаланина. Благодаря аминокислотной природе терапевтическую активность проявляет только левовращающая форма препарата.

Стереоспецифичными являются процессы поглощения лекарственных веществ. Классический пример – L-адреналин: его внутрисердечная концентрация в 11 раз выше, чем правовращающего изомера. Высокой стереоспецифичностью характеризуются рецепторные взаимодействия, в том числе процессы печеночного метаболизма, которые также определяются характером взаимосвязи лекарство-рецептор.

Отдельная проблема возникает при межлекарственных взаимодействиях каждого из энантиомеров при использовании рацемических препаратов. В основе такого взаимодействия, как правило, оказывается избирательное влияние на метаболизм одного из энантиомеров препарата. При различной биологической активности энантиомеров это может изменять силу действия лекарства и приводить к появлению нежелательных побочных явлений. Типичным примером подобного взаимодействия является непрямой антикоагулянт варфарин, используемый в виде рацемической смеси. Известно, что некоторые нестероидные противовоспалительные средства усиливают антикоагулянтное действие варфарина. Это объясняют их способностью вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови. Однако существует и другое объяснение, а именно – различное влияние нестероидных противовоспалительных средств на биотрансформацию L- и D-стереоизомеров варфарина. Следует отметить, что антикоагулянтное действие L-изомера варфарина в 5 раз превосходит эффект D-изомера. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм L-варфарина и, следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в плазме крови, а значит, и антикоагулянтное действие препарата в целом.

В настоящее время только 15 % лекарственных средств – это хирально чистые вещества, то есть состоящие из энантиомеров одного типа. Синтез таких лекарств стал возможен благодаря работам трех ученых-химиков – W.S. Knowles, R. Noyori и K.B. Sharpless, которые изобрели новый метод органического синтеза и предложили катализаторы для получения оптических изомеров. За открытия и достижения в области изучения "асимметричного биохимического синтеза и зеркального катализа" в 2001 г. ученые получили Нобелевскую премию в области химии. Это открытие имеет важнейшее значение для медицины, поскольку позволяет получить хирально чистые лекарственные препараты, эффективные при использовании более низких доз и с меньшим риском побочных реакций.

Амлодипин и его стереоизомеры.

Амлодипин – блокатор кальциевых каналов третьей генерации и один из наиболее назначаемых сердечно-сосудистых препаратов. Лекарство характеризуется удачным сочетанием высокой терапевтической эффективности и безопасности с уникальными фармакологическими свойствами [14]. Амлодипин используется для лечения артериальной гипертензии (АГ) и стенокардии с 1995 года. Механизм действия препарата состоит в способности блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциал-зависимые медленные L-кальциевые каналы.

До последнего времени амлодипин использовали в виде рацемической смеси право- и левовращающих изомеров. Вместе с тем было установлено, что способность блокировать кальциевые каналы L-типа принадлежит преимущественно левовращающему, S-энантиомеру. Его активность по отношению к кальциевым каналам в 1000 раз выше, чем у R-энантиомера. В то же время R-энантиомер амлодипина не является фармакологически инертным. Он действует через кинин-зависимые механизмы, вызывая избыточный синтез оксида азота (NO) клетками эндотелия [24]. Возникающая при этом чрезмерная дилатация прекапиллярных сфинктеров нарушает прекапиллярный постуральный вазоконстрикторный рефлекс – физиологический механизм, предупреждающий развитие отеков тканей нижних конечностей в вертикальном положении. Считается, что именно присутствие R-энантиомера в рацемате амлодипина обусловливает развитие наиболее характерной для препарата побочной реакции – периферических отеков, которые носят дозозависимый характер и встречаются, по данным литературы, у 9–32 % больных.

Следует отметить, что энантиомеры амлодипина имеют и другие фармакологические различия. Например, показатель Сmax в рацемическом препарате обеспечивается на 53 % за счет S-энантиомера и на 47 % – за счет его R-двойника. Специальный показатель, отражающий временные изменения концентрации препарата в плазме крови, на 59 % формируется S-энантиомером. Длительность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера. Показатель клиренса S-амлодипина более стабильный, в то время как клиренс R-изомера подвержен значительным индивидуальным вариациям. Рацемический амлодипин в большей степени связан с белками плазмы крови, что несколько замедляет начало его действия по сравнению с S-препаратом. Существенные различия фармакокинетических показателей рацемата и S-энантиомера выявляются у пожилых пациентов, для них характерна более высокая концентрация препарата в плазме крови, что также связано с действием R-изомера. У этой категории больных наблюдается и более высокий риск развития побочных реакций, в частности отеков нижних конечностей. Хирально чистый препарат амлодипина, его S-энантиомер, был выпущен в 2002 г. компанией "Emcure Pharma Ltd" (Индия). Полученный препарат является биоэквивалентным S-компоненту рацемического амлодипина, что подтверждено соответствующим исследованием.

Клинические исследования S-амлодипина. Антигипертензивный и антиангинальный эффекты S-амлодипина подтверждаются результатами клинических исследований. Показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются вдвое меньшие дозы препарата. Такие данные были получены в серии небольших рандомизированных исследований. Например, в рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании антигипертензивного действия S-амлодипина (2,5 мг) и рацемата (5 мг) приняли участие 200 больных с умеренной АГ. Срок наблюдения – 6 нед. Оба препарата в указанных дозах эффективно и в равной степени снижали систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) в различных положениях тела – сидя, стоя, лежа. Аналогичные результаты были получены M.S. Hiremath и G.D. Dighe у 50 больных с мягкой или умеренной АГ: S-амлодипин в дозе 2,5 мг оказывал такой же антигипертензивный эффект, как рацемический препарат в дозе 5 мг. Систолическое АД снижалось в среднем на 27,1 и 22,0 мм рт. ст., диастолическое – на 14,2 и 13,7 мм рт. ст., соответственно. В наиболее масштабном пострегистрационном клиническом исследовании с использованием S-амлодипина (SESA) приняли участие 1859 больных с АГ [19]. Следует отметить, что 552 участника исследования в прошлом принимали рацемический амлодипин, и у 314 из них на фоне терапии наблюдали периферические отеки. Замена рацемического препарата S-амлодипином избавила от этой побочной реакции 98,7 % больных. Такие результаты SESA подтверждают гипотезу о том, что развитие отеков нижних конечностей обусловлено действием R-энантиомера амлодипина, и для преодоления этой реакции целесообразно заменить рацемический амлодипин на S-препарат. В субисследовании, Micro-SESA-I, S-амлодипин подтвердил высокую терапевтическую эффективность у пациентов с изолированной систолической АГ. Нормализацию АД наблюдали у 73,33 % из них. У пожилых больных с АГ (в возрасте среднем (70,4±5,4) года) S-амлодипин имел такую же эффективность и хорошую переносимость. В течение 4 нед систолическое АД у них достоверно снижалось в среднем на 37,8 мм рт. ст., диастолическое – на 17,8 мм рт. ст. Терапия препаратом в дозе 2,5–5 мг была эффективной у 96,5 % больных.

В настоящее время проводятся клинические исследования антиангинальной активности S-амлодипина, в том числе и в нашей клинике. Предварительные результаты этих исследований свидетельствуют о положительном влиянии препарата на толерантность к физическим нагрузкам у больных со стенокардией напряжения, причем в более низких дозах по сравнению с рацемическими аналогами.

Блокаторы бета-адренорецепторов и их стереоизомеры. В течение более полувека блокаторы бета-адренорецепторов (ББ) сохраняют лидирующие позиции в фармакотерапии многих кардиологических заболеваний. ББ входят в число основных групп препаратов для лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности [2–4]. Химическая структура ББ содержит асимметричный атом углерода, что создает предпосылки для существования оптических изомеров препаратов с различными фармакологическими свойствами [20]. Следует отметить, что первая попытка использования стереоизомеров в кардиологии связана именно с фармакологической группой ББ. Она оказалась неудачной. Правовращающий изомер соталола, имеющий антиаритмические свойства и не оказывающий влияния на b-адренорецепторы, при длительном приеме увеличивал смертность больных с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда (исследование SWORD, 1995). Поэтому в настоящее время соталол используется в виде рацемата. Возможны варианты, когда оба энантиомера характеризуются полезными терапевтическими качествами. Например, ББ небиволол: его правовращающий изомер обеспечивает b-адреноблокирующее действие, левовращающий – стимулирует синтез оксида азота эндотелиальными клетками. В настоящее время наиболее подробно изучены фармакологические свойства S- и R-энантиомеров метопролола и атенолола. Установлено, что блокада b1-адренорецепторов обеспечивается их левовращающими изомерами [10, 22]. R-энантиомеры атенолола и метопролола отвечают за взаимодействие с b2-адренорецепторами [13]. Поэтому появление побочных реакций, обусловленных блокадой b2-адренорецепторов (бронхообструкции, периферической вазоконстрикции, инсулинорезистентности), связывают с активностью правовращающих изомеров, особенно при использовании высоких доз рацемических препаратов. Эти данные предполагают существенные преимущества хирально чистых ББ, состоящих из левовращающих изомеров препаратов, перед рацемическими аналогами.

Атенолол – гидрофильный ББ, в связи с чем он не подвергается печеночному метаболизму, накапливается и выделяется симпатическими окончаниями в неизмененном виде. Это касается, в основном, левовращающего изомера. При активации симпатоадреналовой системы, вызванной физической нагрузкой, окончания адренергических нервов секретируют преимущественно S-энантиомер атенолола. Важным является тот факт, что скорость элиминации неизмененного S-изомера значительно выше, в то время как R-изомер может накапливаться в организме. Небольшие клинические исследования, которые были проведены с использованием S-атенолола, показали, что у больных со стенокардией и АГ доза препарата 25 мг была эквивалентной 50 мг рацемического атенолола. Отмечена высокая антиангинальная активность S-атенолола, включая влияние на частоту приступов стенокардии и толерантность к физической нагрузке. В сравнительном двойном слепом рандомизированном исследовании изучали антигипертензивную эффективность рацемического препарата (50 мг/сут) и S-атенолола (25 мг/сут). Выраженность терапевтического действия оказалась аналогичной для обоих лекарственных средств, при этом используемая доза S-препарата была в 2 раза ниже [15]. Положительные клинические результаты получены в исследовании НАSТЕ, в котором принял участие 1341 пациент с АГ. У 201 пациента до включения в исследование регистрировали побочные реакции при использовании рацемического атенолола. У 185 (92,5 %) из них после замены препарата на S-атенолол побочных эффектов не отмечали. То есть, использование S-атенолола в половинной, по сравнению с рацемическим препаратом, дозе позволило не только получить адекватный терапевтический эффект, но и значительно снизить риск побочных реакций, обусловленных b2-адреноблокадой. Побочные реакции на фоне приема S-атенолола регистрировали только в 1,9 % случаев [5].

Метопролол – селективный блокатор b1-адренорецепторов – используется в кардиологии с 1975 г. В клинических исследованиях метопролол доказал высокую эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности у больных c АГ и ИБС. Крупные клинические исследования метопролола при ИБС, АГ (MAPHY) и хронической сердечной недостаточности (MERIT-HP) считаются классическими [6, 11, 17, 18, 23]. Традиционные препараты метопролола являются рацемическими смесями его S- и R-энантиомеров. Вместе с тем, по аналогии с атенололом, b1-адреноблокирующие свойства препарата обеспечивает преимущественно его S-энантиомер [10, 15, 22]. Считается, что R-изомер препарата взаимодействует в большей степени с b2-адренорецепторами. Сродство S-метопролола к b1-адренорецепторам в 500 раз выше, чем у правовращающего изомера. В результате клинический эффект, в частности его влияние на частоту сокращений сердца (ЧСС), – в 250 раз больше.

Метопролол характеризуется высокой липофильностью, что обуславливает некоторые дополнительные проблемы, которые могут возникать при использовании традиционной рацемической формы препарата. В случае генетического полиморфизма печеночной ферментной системы СУР2D6, ответственной за метаболизм метопролола, примерно у 5 % больных наблюдается существенное замедление его элиминации. Причем, в значительно большей степени замедляется выведение R-энантиомера [8]. Поэтому у таких пациентов существенно возрастает риск побочных реакций, связанных с блокадой b2-адренорецепторов, даже при назначении небольших доз рацемического препарата. Известно, что некоторые лекарственные средства (циметидин, ранитидин, ципрофлоксацин, верапамил) угнетают активность печеночных цитохромов, тем самым увеличивая биодоступность метопролола, причем преимущественно за счет R-энантиомера [21]. Все это увеличивает риск побочных эффектов особенно у лиц с генетически детерминированным замедленным метаболизмом препарата. Считается, что фармакологические особенности левовращающего изомера метопролола позволяют обеспечить достаточную терапевтическую эффективность лекарственного средства при снижении риска побочного действия. Это подтверждают клинические исследования с использованием S-метопролола [1, 7].

Так, в рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании SMART участвовали 260 больных с АГ [7]. Длительность наблюдения – 6 нед. S-метопролол в лекарственной форме с замедленным высвобождением в дозе 50 мг/сут был так же эффективен, как и ретардный рацемический метопролола сукцинат в дозе 100 мг/сут. Причем, антигипертензивный эффект на фоне применения S-метопролола развивался в более ранние сроки, максимальные различия наблюдали в течение первых 3 нед. Показательные результаты были получены в небольшом клиническом исследовании V.P. Mandora [9], в котором участвовали 49 больных с АГ и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Пациенты в течение 60 дней получали S-метопролол в суточной дозе 50 мг. Препарат оказывал выраженный антигипертензивный эффект, не провоцируя при этом бронхообструкцию.

Наш собственный опыт использования S-метопролола (азопрол-ретард, "Актавис" (Исландия) – таблетки с замедленным высвобождением) в дозе 50 и 100 мг/сут свидетельствует о его достаточной антиангинальной и антигипертензивной эффективности у больных со стабильной стенокардией и сопутствующей АГ. Цель этого открытого, сравнительного, перекрестного исследования состояла в изучении антиангинального и антигипертензивного действия препарата S-метопролол по сравнению с рацемическим препаратом метопролола (беталок-зок, "AstraZeneca", Великобритания) у пациентов со стабильной стенокардией и АГ.

В исследовании приняли участие 30 пациентов в возрасте (57,6±1,7) года с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия напряжения II–III функционального класса без клинических признаков сердечной недостаточности. Сопутствующая АГ зарегистрирована у 20 больных. Базовая терапия: ацетилсалициловая кислота, статины, нитраты короткого действия, а также ингибиторы АПФ – для коррекции АД.

В первой фазе исследования мы сравнивали фармакодинамическое действие S-метопролола и рацемического препарата метопролола в эквивалентных дозах (50 мг 1 раз в сутки). Применение S-метопролола в суточной дозе 50 мг в течение 14 дней вызывало снижение ЧСС в покое в среднем на 22 в 1 мин, с (80,3±3,4) до (57,9±3,7) в 1 мин (Р<0,05). Причем, влияние S-метопролола на ЧСС было более выраженным, чем рацемического препарата, который уменьшал ЧСС только до (63,4±2,5) в 1 мин. Различия в степени снижения ЧСС составляли около 9 %, хотя и не были достоверными. Отмечена тенденция к более выраженному снижению систолического АД на фоне приема 50 мг S-метопролола. Показатель снижался с (146,1±3,1) до (119,3±3,5) мм рт. ст., тогда как при приеме рацемического метопролола – до (123,9±2,8) мм рт. ст. Полученные показатели различались на " 6 %.

После 2-недельной терапии при проведении стандартной нагрузки на велоэргометре S-метопролол оказывал более выраженное гемодинамическое действие. Причем различия в ЧСС на фоне приема S-метопролола и рацемического метопролола были достоверными, несмотря на небольшое количество больных, которые принимали участие в исследовании. Следует отметить, что влияние на ЧСС считается важнейшим критерием гемодинамической, а вместе с ней и терапевтической, эффективности ББ. Результаты стандартной нагрузочной пробы представлены в таблице.

Соответствующий стандартной нагрузке показатель двойного произведения (ДП) – САДґЧСС/100 – также более значимо снижался на фоне приема S-метопролола: в среднем со 160 до 127 усл. ед., то есть примерно на 20 %. Тогда как при использовании рацемического препарата изменения этого показателя составили всего около 13 % (DДП на фоне терапии – 39 усл. ед.). Если учесть, что ДП является простым и достаточно надежным показателем потребности миокарда в кислороде и экономичности работы сердца, то полученные результаты можно трактовать как очевидные преимущества S-метопролола, поскольку в результате его применения были достигнуты более выгодные, с точки зрения оптимизации работы сердца, гемодинамические показатели.

Оба препарата метопролола в суточной дозе 50 мг оказывали выраженное влияние на толерантность к физической нагрузке по данным велоэргометрии (ВЭМ). Однако эффективность S-метопролола была достоверно выше. В частности, мощность пороговой нагрузки возросла на фоне приема S-метопролола с (68,2±4,8) до (97,4±5,9) Вт, то есть в среднем на 30 Вт (Р<0,01). В то время как назначение в течение 14 дней рацемического метопролола сопровождалось повышением пороговой мощности только на 18 Вт, до (86,2±5,7) Вт. Различия показателей ВЭМ-пробы на фоне приема S- и рацемического метопролола касались также общей продолжительности нагрузочной пробы и пороговой ЧСС. Продолжительность нагрузки на фоне S-метопролола была в среднем на 55 с больше, а пороговая ЧСС – достоверно (Р<0,05) на ~ 10 в 1 мин меньше (рисунок). Положительный антиишемический эффект был отмечен при назначении S-метопролола и по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ. В течение 24-часового периода регистрации ЭКГ общее количество эпизодов ишемии под влиянием препарата сократилось более чем на 50 %, включая как болевые, так и безболевые эпизоды. Важной составляющей положительного действия S-метопролола по сравнению с рацемическим препаратом можно считать и большее снижение средней ЧСС в дневное и ночное время по данным мониторирования ЭКГ.

Очень важным показателем эффективности S-метопролола по сравнению с рацемическим препаратом представляется оценка дозового режима изучаемых лекарств. Во второй фазе исследования мы попытались выяснить, какие средние дозы сравниваемых препаратов необходимы для достижения целевых уровней АД у пациентов с сопутствующей АГ. 20 больным с АГ дозу левовращающего и рацемического препаратов метопролола подбирали с учетом достижения целевых значений АД (<130/85 мм рт. ст.). Для S-метопролола такая доза составила в среднем (62,5±3,0) мг в сутки. Доза 50 мг в сутки была достаточной для 75 % больных. Повышение дозы до 100 мг в сутки потребовалось только 5 (25 %) пациентам. При назначении рацемического метопролола суточная доза 50 мг обеспечивала достаточный антигипертензивный эффект только у 35 % обследованных пациентов. Большинству больных (65 %) потребовалось увеличение дозы препарата до 100 мг в сутки. У 3 из них монотерапия оказалась неэффективной. В результате для достижения целевого уровня АД требовалась достоверно (Р<0,001) более высокая суточная доза рацемического метопролола, которая в настоящем исследовании составила (85,0±3,0) мг.

В заключение следует отметить, что создание хирально чистых лекарственных препаратов представляется перспективным научным направлением. Его внедрение в клиническую практику позволит, во-первых, использовать более низкие дозы препаратов без потери эффективности, а во-вторых, повысить безопасность и снизить риск побочных реакций при проведении терапии.

Зарегистрированные в Украине S-препараты амлодипина и метопролола по сравнению с рацемическими препаратами характеризуются достаточно высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Литература

1.Aneja P., Srinivas A., Das Biswas A. Comparative clinical study of efficacy and safety of S-metoprolol ER tablet versus a racemate metoprolol ER tablet in patients with chronic stable angina // Intern. J. Clin. Pharm. Therap. – 2007. – Vol. 45. – P. 253-258.

2.Dargie H.J., Ford I., Fox K.M. TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 104-112.

3.ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

4.Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-1187.

5.HASTE Study Group. Hypertension & Angina with S-Atenolol Evaluation Study // JAMA. – 2004. – Vol. 3. – Р. 85-88.

6.Freemanlle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 1730-1737.

7.Jayaram S., Kaul U., Pai V. et al. The SMART Trial: S-metoprolol Assessment in Hypertension Trial // Cardiology Today. – 2005. – Vol. 9. – P. 222-229.

8.Lennard M.S., Tucker G.T., Silas J.H. et al. Differential stereo-selective metabolism of metoprolol in extensive and poor debrisoquin metobolizers // Clin. Pharmacol. Ther. – 1986. – Vol. 34. – P. 732-737.

9.Mandora V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release tablet in treatment of hypertension coexisting with COPL // Ind. Med. Cazzette. – 2006. – Vol. 28. – P. 32.

10.Mehvar R., Brocks D. Stereo specific pharmacokinetics and pharmacodynamics of b-adrenergic blockers in humans // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. – 2001. – Vol. 4. – P. 185-200.

11.MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 1295-1302.

12.Mesecar A.D. Koshland D.E. A new model for protein stereospecificity // Nature – 2000. – Vol. 403. – P. 614-615.

13.Nathanson J.A. Stereospecificsty of b-adrenergic antagonists: R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptor in ciliary process // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 245. – P. 94-101.

14.Nayler W. Amlodipine. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg, 1993.

15.Pathiak L. Randomized, double-blind parallel-group multicentric clinical trial of S-atenolol 25 mg versus racemic atenolol 50 mg in stage 1 and 2 hypertension // JAMA. – 2004. – Vol. 3. – P. 1-71.

16.Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Ind. J. Med. Sci. – 2006. – Vol. 60. – P. 427-437.

17.Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 76-81.

18.Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Brit. Heart J. – 1986. – Vol. 56. – P. 400-413.

19.SESA Study Group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA Ind. – 2003. – Vol. 289. – P. 87-92.

20.Stoschitzky K., Linder T.V., Zernig G. Racemic beta-blockers – fixed combinations of different drugs // J. Clin. Bas. Cardiol. – 1998. – Vol. 1. – P. 15-19.

21.Toon S., Davidson E.M., Garstang F.M. et al. The racemic-metoprolol H2-antagonist interaction // Clin. Pharm. Ther. – 1988. – Vol. 43. – P. 283-289.

22.Wahlund G., Nerme V., Abrahamsson T. et al. The b1- and b2-adrenoreceptors affinity and b-blocking potency of S- and R-metoprolol // Brit. J. Pharmacol. – 1990. – Vol. 99. – P. 592-596.

23.Wikslrand J., Warnold I., Tuomilehlo J. et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension: morbidity results from the MAPHY Study // Hypertension. – 1991. – Vol. 17. – P. 579-588.

24.Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2002. – Vol. 39 (2). – P. 208-214.

М.И. Лутай, А.Ф. Лысенко, О.И. Моисеенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.