Сучасні уявлення про системний характер порушень обміну ліпопротеїнів крові як основи патогенезу атеросклерозу.

До теперішнього часу численні дослідники розглядають патогенез атеросклерозу як наслідок дії гіперхолестеринемії (ГХЕ). Вона може бути пов'язана або з пригніченням захоплення холестерину (ХС) клітинами внаслідок генетичного дефіциту рецепторів ліпопротеїнів (ЛП) низької густини (ЛПНГ), або з надлишковим його надходженням в організм при різних дієтологічних порушеннях. Вважали, що в умовах ГХЕ посилюється проникнення ЛП через ендотеліальний бар'єр з накопиченням ХС у стінці артерій, що і є причиною їх атеросклеротичного ураження (інфільтраційна теорія Анічкова). Подальшим розвитком цих поглядів стала гіпотеза про первинну ушкоджувальну дію ГХЕ на судинний ендотелій як пускового фактора атерогенезу (теорія пошкодження), а пізніше – і про більш різноманітний характер порушень обміну ЛП, у результаті чого теза Анічкова "...без ХС немає атеросклерозу" тільки трансформувалася у "...без дисліпідемії немає атеросклерозу".

Уявлення про провідну роль ГХЕ в атерогенезі і зараз зберегли свої позиції, особливо серед клініцистів. Згідно з цим в усіх сучасних посібниках, в яких йдеться про зниження ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), приділяють основну увагу корекції вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНГ за допомогою відповідних дієтологічних втручань, а при відсутності їх ефекту рекомендують застосовувати агресивну ліпідокоригуючу терапію.

Проте ці уявлення очевидно суперечать даним про те, що у багатьох осіб з вираженою ІХС і навіть наявністю інфаркту міокарда (ІМ) рівень загального ХС та ХС ЛПНГ залишається в межах норми. Згідно з недавно проведеним метааналізом результатів дослідження більше як 27 000 здорових жінок Америки, 77 % подальших коронарних явищ виникало у випадках, коли вихідний рівень ХС ЛПНГ не перевищував 4,14 ммоль/л (160 мг/дл), а 45 % наслідків відзначали навіть, якщо показник становив менше 3,36 ммоль/л або 130 мг/дл [28]. Більше того, наявність ГХЕ зумовлювала розвиток атеросклерозу та ІХС не більш як у 50 % усіх випадків [20].

Ці суперечності були розв'язані в низці фундаментальних робіт, які дозволили значно поглибити розуміння природи процесів, що лежать в основі атерогенезу. Згідно з результатами генетичних, гістопатологічних та епідеміологічних досліджень порушення обміну ліпідів та ЛП плазми і тепер розглядають як провідний фактор патогенезу атеросклерозу та ІХС, проте трактування характеру цих порушень суттєво змінилося.

Дані сучасних епідеміологічних обстежень свідчать про те, що навіть виражений атеросклероз далеко не у всіх випадках поєднується з наявністю ГХЕ, і порушення обміну ЛП у цих умовах можуть мати різний характер: змінюється вміст у крові як ХС, так і тригліцеридів (ТГ). Відповідно до сучасної класифікації Фредріксона виділяють 5 типів гіперліпідемії, які можуть зумовлювати розвиток атеросклерозу. Вже це означає відсутність єдиної специфічної патогенетичної основи атеросклерозу, можливість його розвитку при різних формах порушень обміну ліпідів та ЛП крові.

Крім того, до останнього часу основну увагу приділяли тільки кількісній складовій порушень, тобто збільшенню вмісту в крові ХС або ТГ і, відповідно, окремих класів ЛП, які є їх переносниками. Проте згідно з результатами сучасних досліджень вираженість порушень є тільки відображенням інтенсивності процесу, тоді як у його основі лежать, перш за все, зміни в структурі та функціональних властивостях окремих класів ЛП, у результаті чого повністю спотворюється характер їх метаболізму. В цих умовах виникають так звані "модифіковані ЛП", які мають цитотоксичну дію і властивості чужорідних тілець, тобто здатність пошкоджувати судинний ендотелій, активувати клітини макрофагальної системи і захоплюватися ними, викликати розвиток запальної реакції.

Холестериновій природі патогенезу атеросклерозу суперечать результати багатьох багатоцентрових клінічних досліджень, в яких встановлено, що ГХЕ часто поєднується зі зростанням вмісту в плазмі ТГ, і розвиток ІХС більш тісно корелює з їх рівнем, ніж з рівнем ХС [50].

На існування інших, крім ГХЕ, ліпідних факторів ризику вказує також той факт, що навіть після проведення інтенсивної ліпідокоригуючої терапії і зниження вмісту ХС ЛПНГ на 40 % приблизно у 60 % усіх пацієнтів зберігаються виражені клінічні прояви ІХС, і більшість з них помирає від кардіальних причин. До цих факторів відносять, перш за все, гіпертригліцеридемію (ГТЕ).

Так, у дослідженні, в яке було включено майже 5000 пацієнтів, протягом 8 років спостереження найбільш важливим фактором ризику розвитку атеросклерозу був вміст у крові ТГ, незалежно від рівня ХС ЛПНГ. При цьому рівень загального ХС зовсім не був предиктором ІХС [2]. Крім того, встановлено пряму залежність між кількістю уражених вінцевих судин та концентрацією ТГ у крові [6]. В дослідженні CARE застосування правастатину приводило до достовірного зменшення частоти розвитку кардіальних явищ тільки у пацієнтів з нормальним вмістом ТГ у крові (менше 1,6 ммоль/л), проте не мало достовірного позитивного впливу при ГТЕ [2].

Результати багатьох клінічних спостережень свідчать про те, що вміст ТГ у крові більше 100 мг/дл є одним з незалежних предикторів тяжких клінічних проявів ІХС та зниження виживаності при гострих коронарних явищах. Серед хворих, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), ГТЕ (вміст ТГ в крові – більше 175 мг/дл) відзначають у 70 % випадків, тоді як ГХЕ – тільки в 13 % [3].

Неодноразово показано, що особливістю перебігу ІХС при ГТЕ є високий ризик розвитку гострих коронарних явищ. При спостереженні за 12 510 чоловіками частота розвитку ІМ становила 1,2 % у пацієнтів у першому квартилі розподілу ТГ, 3,2 % – в другому, 4,1 % – в третьому, 5,6 % – у четвертому. Ця залежність зберігалася після врахування інших факторів ризику (віку, маси тіла, паління, наявності гіпертензії, цукрового діабету, ЦД). У той же час, вміст у крові загального ХС не мав самостійного впливу на ризик розвитку ІМ, і цей вплив проявлявся тільки при наявності збільшення рівнів ТГ. Отже, ризик розвитку ІМ стає найбільш наявним при рівнях ТГ та ХС, які перевищують відповідно 1,0 та 6,8 ммоль/л. Проте навіть при високій концентрації загального ХС ризик у пацієнтів у нижньому квартилі вмісту ТГ не був підвищений [41]. При проведенні багатофакторного аналізу, який включав також показники ХС ЛПНГ та ХС ЛП високої густини (ЛПВГ), встановлено пряму залежність між рівнем ТГ у крові та ризиком виникнення кардіальної смерті, хоча ця залежність була більш вираженою на фоні зниженого рівня ХС ЛПВГ [8].

Додатковим підтвердженням проатерогенної дії ГТЕ є дані про протекторний ефект зниження концентрації ТГ у крові. Його отримано в низці клінічних досліджень, зокрема Helsinki Heart Study, Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study. Показано, що застосування фібратів у пацієнтів з ІХС і перенесеним ІМ, у яких рівень ТГ у крові становив вище 200 мг/дл, супроводжувалося значним зменшенням частоти клінічних проявів захворювання, незважаючи на недостовірне і незначне (менше ніж на 2 %) зменшення концентрації ХС ЛПНГ. При цьому спостерігали зниження рівня ХС ЛП дуже низької густини (ЛПДНГ) на 35 %, ТГ – на 31 % на фоні вмісту ХС ЛПВГ на 9 % [10]. Аналогічні дані отримані в дослідженні BIP: у пацієнтів з ІХС і концентрацією ТГ в крові вище 200 мг/дл застосування фібратів супроводжувалося її зменшенням на 21 %, зростанням вмісту ХС ЛПВГ на 18 % і зменшенням на 40 % частоти розвитку кінцевих кардіaльних точок (ІМ, раптової кардіальної смерті). При цьому вміст ХС ЛПНГ зменшився недостовірно і невиражено (на 6 %) [5].

Результати епідеміологічних досліджень останніх років також свідчать про те, що ГТЕ повинна розглядатися як самостійний незалежний фактор ризику розвитку атеросклерозу. При багатофакторному аналізі результатів спостереження нормальних осіб (Copenhagen Male Study) протягом 8 років ризик появи перших клінічних ознак ІХС зростав на 50 % у середній третині концентрації ТГ у крові натще і більш ніж удвічі – у найвищій третині їх концентрації [25]. В іншому дослідженні ризик розвитку ІХС зростав на 2–3 % на кожний 1 % підвищення рівня ТГ у крові, і вміст ТГ у сироватці вище 2,26 ммоль/л (200 мг/дл) супроводжувався зростанням ризику розвитку ІХС на 30 %, тобто більшою мірою, ніж при зростанні вмісту ХС ЛПНГ.

Підвищений рівень ТГ у крові є також домінуючим фактором атеросклеротичного ураження артерій мозку. При спостереженні за 941 пацієнтом з ІХС протягом 8 років ішемічний інсульт або транзиторні порушення мозкового кровотоку відзначено у 487 пацієнтів, у яких був більш високий вихідний рівень ТГ і низький – ХС ЛПВГ. При рівні ТГ понад 200 мг/дл ризик розвитку інсульту досяг 1,27. У той же час, вміст загального ХС та ХС ЛПНГ був аналогічним у пацієнтів як з подальшим розвитком інсульту, так і без нього [45].

Висока значущість ЛП, багатих ТГ (ЛПБТГ), тобто ХМ, ЛПДНГ та їх ремнант, у патогенезі ІХС підтверджується і тим, що в осіб, які перенесли ІМ, відзначають значно підвищений рівень ТГ як у сироватці, так і у фракціях ЛПБТГ [26]. Більше того, зростання концентрації ТГ на 10 % зумовлює підвищення на 38 % частоти летальних наслідків від ІХС у чоловіків віком 55–64 років [31].

Показано, що у мешканців східних держав, які мігрували на Захід, частота летальних наслiдків від ІХС зростає прогресивно і пропорційно збільшенню частки насичених ліпідів у дієті і подальшим зростанням вмісту ТГ у крові. Згідно з даними Hopkins Precursors Study, при спостереженні тривалістю 27–42 років концентрація ТГ у крові, встановлена в молодому віці, є сильним предиктором розвитку кардіоваскулярної патології в середині життя. Ризик розвитку ІМ зростав у 5 разів у хворих у верхньому квартилі вмісту ТГ порівняно з таким у нижньому [29].

За даними метааналізу трьох досліджень, підвищений рівень ТГ у крові у молодих чоловіків віком 18–39 років зумовлював високу летальність від ІХС та інших форм кардіальної патології, і при найбільш сприятливому рівні ТГ (нижче 200 мг/дл) тривалість життя була на 3,8–8,7 року більшою, ніж в осіб із рівнем ТГ у крові понад 240 мг/дл [40].

У дослідженні 20 000 випадково відібраних осіб з підвищеним рівнем або загального ХС (більше 9,5 ммоль/л), або ТГ (більше 3,5 ммоль/л) без ознак серцево-судинної патології протягом одного року ураження стегнових артерій спостерігали у 72–78 % осіб з різними типами гіперліпідемії. Найбільше це було виражено при комбінованій гіперліпідемії IIВ типу, тобто при одночасному зростанні вмісту в крові ЛП, багатих як ХС, так і ТГ. При застосуванні ліпідознижувальної терапії регрес ураження стегнових артерій був достовірно і незалежно пов'язаний зі зменшенням вмісту в плазмі тільки ХС ЛПДНГ [35].

Утім, незважаючи на традиційні уявлення, в останні роки стає дедалі більш помітним те, що зростання вмісту як ХС, так і ТГ у крові не можна розглядати ні як причину, ні навіть як самостійний фактор атерогенезу. Не викликає сумнівів практична відсутність ХС та ТГ у крові у вільній формі, вони є тільки складовою частиною ЛП – білково-ліпідних комплексів, і рівень загального ХС та ТГ у крові тільки відображає характер співвідношення між окремими класами ЛП. Так, до 95 % усіх циркулюючих ТГ є компонентом хіломікронів (ХМ) та ЛПДНГ, тоді як приблизно 70–75 % вмісту ХС у крові є наслідком його високої концентрації в ЛПНГ. Тому зміни вмісту ХС та ТГ у крові значною мірою відображають характер порушень метаболізму окремих класів ЛП, ніж мають самостійне патогенне значення. Так встановлено, що хоча ГТЕ безумовно відносять до показників високого ризику розвитку ІХС, значення цього ризику при вмісті в крові ТГ більш як 9,2 ммоль/л значно нижче, ніж при 2,3–4,5 ммоль/л, тобто він був пов'язаний не з концентрацією ТГ, а з атерогенністю ЛПБТГ.

Встановлено, що раптова кардіальна смерть при відсутності вираженого коронарного атеросклерозу поєднується з більш високим рівнем ТГ за рахунок зростання концентрації ремнант ЛП, результатом чого є розвиток коронароспазму, інтенсивна внутрішньосудинна агрегація тромбоцитів та підвищення тромбогенного потенціалу крові. Відомо, що ремнанти ХМ та ЛПДНГ здатні стимулювати тромбоцити, викликаючи їх агрегацію в цільній крові in vitro, а також моноцити з експpеcією тканинного фактора [39].

Крім того, ремнанти ЛПБТГ в умовах ГТЕ мають виражені структурні і функціональні особливості, і при дослідженні 197 випадків раптової смерті встановлено, що рівень ХС у ремнантах був значно вищим (13,5 проти 8,4 мг/дл) у померлих із наявністю розвиненого коронарного атеросклерозу. При цьому середні значення загального ХС, ТГ, ХС ЛПВГ, ХС ЛПДНГ та ТГ ЛПДНГ достовірно не відрізнялися у випадках з наявністю або відсутністю розвиненого атеросклерозу. Не було також розбіжностей у рівнях апоА-1, апоА-ІІ, апоС-ІІ та апоЕ за винятком апоС-ІІІ. Згідно з трактуванням авторів це означає, що атерогенез більшою мірою залежить від вмісту в плазмі ремнант ЛП, ніж від загального ХС та ХС ЛПНГ, і це відображається у значно більш сильній кореляції між вираженістю судинного ураження та рівнем ХС у ремнантах, ніж рівнем загального ХС [44].

У низці досліджень останніх років доведено, що в осіб з ангіографічно підтвердженою наявністю ІХС значно знижена можливість повноцінного метаболізму ЛПБТГ, що особливо чітко виявляють в умовах ліпемії після споживання їжі. Внаслідок цього виникають порушення в подальшому метаболізмі ЛПВГ та ЛПНГ, що проявляються у кількісних та якісних змінах, у порушеннях їх функціональних властивостей. Це означає, що проатерогенна дія характерна не тільки для перманентно підвищеного вмісту ТГ у крові, а й для транзиторних гіперліпідемій і найбільш виражено проявляється в умовах тестування з ліпідним навантаженням.

Показано, що в осіб з помірною ГТЕ через 6 год після вживання збагаченою ліпідами їжі (680 ккал/м2 поверхні тіла, 82 % – за рахунок ліпідів) виникає достовірне зменшення вираженості ендотелійзалежного розслаблення плечової артерії (на 58 %). Ці порушення не залежали від змін вмісту загального ХС, проте достовірно залежали від вираженості ГТЕ. У нормальних контрольних осіб після вживання жирної їжі не відзначено порушень ендотелійзалежного розслаблення, проте рівень ТГ у крові у них після навантаження підвищився тільки на 47 % порівняно з 88 % у пацієнтів з ГТЕ [17]. Ці дані свідчать про те, що так звана аліментарна гіперліпідемія впливає на пошкодження ендотелію, а також про те, що толерантність до ліпідного навантаження, тобто здатність здійснювати утилізацію ліпідів, у осіб з ГТЕ значно знижена.

Таким чином, проатерогенна дія властива ЛПДНГ як при перманентній ГТЕ, так і ЛПДНГ у стані аліментарної ліпемії. Встановлено, що ці ЛПДНГ перезбагачуються ароЕ, який зазнає модифікації внаслідок протеолізу тромбіном протягом 4–6 год після прийому їжі. Крім того, в цих постпрандіальних ЛП встановлено наявність апоВ-48, що в сукупності забезпечує їх зв'язування макрофагами.

Необхідно також враховувати, що при дотриманні західної дієти стан аліментарної ліпідемії зберігається практично протягом усього періоду, коли людина не спить. Тому визначення рівня ТГ в умовах натще не дає достовірної інформації про можливість наявності ГТЕ. Крім того, треба брати до уваги, що толерантність до ліпідного навантаження, тобто швидкість і повноцінність утилізації аліментарних ліпідів, різко знижується у хворих з ІХС, і вміст ЛПБТГ у крові в осіб з ГТЕ через 2–6 год після прийому їжі, збагаченої жирами, зростає у 6–10 разів більше, ніж у нормі.

У багатьох дослідженнях встановлено прямий зв'язок між вираженістю аліментарної ліпемії та ризиком розвитку ІХС, проте ця залежність, як і залежність між вмістом ТГ у крові натще та кардіальним ризиком, втрачалася після проведення багатофакторного аналізу та врахування змін ХС ЛПВГ [3]. Це є результатом того, що у пацієнтів з наявністю тяжкої ІХС рівень ТГ у крові натще порівняно з нормальними особами був достовірно вищий, рівень ХС ЛПВГ2 – нижчий, а вираженість аліментарної ліпемії при ліпідному навантаженні – значно більша [36].

Проте зміни вмісту в крові ХС ЛПВГ, особливо ХС ЛПВГ2, і, особливо, в стані аліментарної ліпідемії перебувають у зворотній залежності від ефективності катаболізму ЛПБТГ. Тому ці зміни також можна розглядати як відображення зв'язку між рівнем ЛПБТГ і ризиком розвитку атеросклерозу, залишається нез'ясованим, чи є ЛПБТГ самостійним фактором атерогенезу, а супутнє зниження рівня ЛПВГ є тільки відображенням їх високої концентрації в крові, або ж проатерогенна дія ЛПБТГ реалізується через зменшення вмісту в крові ЛПВГ. Крім того, окремі автори вважають, що низький вміст ЛПВГ також не має самостійного проатерогенного значення, оскільки кореляція між його значенням та ризиком розвитку ІХС втрачається після врахування рівня ЛПНГ у крові.

Незважаючи на те, що проатерогенна значущість ГТЕ на теперішній час уже не викликає сумнівів, механізми її дії ще залишаються недостатньо визначеними. Деякі з них описані вже більш як два десятиріччя тому, інші – тільки в останні роки, але в цілому уявлення про роль ГТЕ як патогенетичного фактора атеросклерозу залишаються ще значною мірою розрізненими і недостатньо чіткими.

Проте не викликає сумнівів, що проатерогенна дія ГТЕ пов'язана, перш за все, як з підвищенням рівня в крові різних класів ЛПБТГ, так і змінами їх функціональних властивостей. Встановлено, що ЛПДНГ при ГТЕ значно більш резистентні до дії ліпопротеїнової ліпази (ЛПЛ), характеризуються затриманою деліпідацією і більш тривалим часом перебування в крові. Крім того, вони набувають здатності захоплюватися макрофагами нерегульовано, внаслідок чого макрофаги перетворюються на пінисті клітини. Характерно, що при цьому виникає значне внутрішньоклітинне накопичення не тільки ТГ, а й ефірів ХС, вміст яких може зростати в 38 разів. Для цього достатньо інкубації макрофагів з ХМ та ЛПДНГ в осіб з ГТЕ протягом 4 год, тоді як ці особливості не властиві ЛПБТГ у нормальних осіб [18].

Крім того, у пацієнтів з гіперліпідемією ІІІ типу на одну молекулу апоВ, тобто на 1 частку ЛП, припадає в 2 рази більше ТГ та ХС, ніж у нормі, вони також збагачені апоС-ІІІ та апоЕ; при цьому 50 % апоВ належить до типу апоВ-48. Це означає значно підвищену атерогенність ЛПБТГ, ізольованих від пацієнтів з комбінованою гіперліпідемією [33].

Найважливішим досягненням досліджень останніх років є те, що вони дозволили встановити системність змін метаболізму ЛП, які виникають в умовах ГТЕ. Одним із найважливіших механізмів генералізації проатерогенної дії ГТЕ є здатність ЛПДНГ, які насичені ТГ, сприяти активації білка, транспортуючого ефіри ХС (БТЕХ). Він забезпечує перенос ефірів ХС з ЛПВГ на ЛП, які містять апоВ, замість ТГ, унаслідок чого ЛПДНГ додатково збагачуються ефірами ХС. Це підвищує їх проатерогенний потенціал внаслідок того, що вони перетворюються на високоатерогенну фракцію пре-b-ЛПДНГ, які інтенсивно захоплюються макрофагами. У той же час, ЛПВГ перевантажуються ТГ, втрачають здатність акумулювати ХС і під дією печінкової ліпази (ПЛ) трансформуються в дрібні ЛПВГ3, які швидко елімінуються з крові.

Порушення функціональних властивостей окремих класів ЛП в умовах ГТЕ значною мірою пов'язані зі змінами активності ферментних систем, що беруть участь в їх метаболізмі (рисунок). Катаболізм ЛПБТГ здійснюється за участю двох найважливіших ферментів: ЛПЛ та ПЛ, і, як встановлено, ризик розвитку атеросклерозу значною мірою визначається відношенням активності ЛПЛ до активності ПЛ. При високій активності ЛПЛ, яку спостерігають у здорових добре тренованих осіб, відзначають низьку концентрацію ТГ у ЛПДНГ і високий вміст у крові ХС ЛПВГ, особливо високоантиатерогенних ЛПВГ2. При зниженій активності ЛПЛ виявляють накопичення в крові ремнант ЛПДНГ, багатих ефірами ХС, внаслідок неможливості їх трансформації у ЛПНГ, що значно підвищує ризик розвитку ІХС.

Залежність ризику розвитку атеросклерозу від активності ЛПЛ підтверджується тим, що клас стенокардії прямо залежить від активності ЛПЛ. Стенокардію ІІІ–ІV функціонального класів відзначають у 47 % пацієнтів в нижньому квартилі активності ЛПЛ і тільки у 29 % – у верхньому квартилі; тяжкість нападів стенокардії у пацієнтів 1-ї групи в 3 рази більша, ніж у пацієнтів 2-ї. Навпаки, при генетично зумовленому зростанні активності ЛПЛ зменшується вміст у крові ТГ, зростає вміст ЛПВГ, на 30 % знижується ризик розвитку ІХС [34].

У той же час, при високій активності ПЛ, яку відзначають в осіб, що приймають анаболічні стероїди, виявляють низькі значення вмісту ЛПВГ у крові. Це є наслідком підвищеної швидкості гідролізу ТГ у ЛПВГ2 і їх трансформації в дрібні частки ЛПВГ3, які інтенсивно елімінуються із крові. У зв'язку з цим зменшення відношення активності ЛПЛ до активності ПЛ розглядають як один із найбільш інформативних показників підвищеного ризику розвитку ІХС.

У той же час, ризик зростає також і при генетичній недостатності ПЛ; в цих умовах ЛП проміжної густини (ЛППГ) не трансформуються у ЛПНГ, а ЛПВГ2 – у ЛПВГ3. Внаслідок цього ЛПВГ перезбагачуються ТГ і втрачають свою здатність здійснювати зворотний транспорт ХС до печінки. Крім того, ремнанти ЛПБТГ втрачають свої нормальні лігандні властивості, набувають проатерогенних і захоплюються макрофагами.

В останні роки встановлено, що високий вміст у плазмі ЛПБТГ здатний впливати на спектр ЛПНГ. Великі частинки ЛПДНГ, характерні для ГТЕ, під дією ПЛ перетворюються на ЛПНГ типу В, тобто в дрібні щільні частинки (дщЛПНГ) із високою схильністю до пероксидації та проатерогенною активністю. Встановлено, що в осіб з наявністю ЛПНГ типу В рівень ТГ у крові на 70 мг/дл вищий, ніж в осіб з нормальним типом А, а частота розвитку ІМ більша у 2 рази [3].

У низці досліджень встановлено, що апопротеїновий склад ЛПБТГ має більше патогенетичне та прогностичне значення у хворих з ІХС, ніж вміст ТГ. Головними детермінантами метаболізму ЛПБТГ є апоС-ІІІ та апоЕ; перший має проатерогенну дію, другий – ангіопротекторну. Крім того, збільшений вміст кожного з трьох апобілків: апоС-1, апоС-ІІІ та апоА-ІІ затримує їх метаболізм та видалення із плазми, що призводить до розвитку ГТЕ і накопичення ремнант, збагачених як ХС, так і ТГ.

Встановлено, що у тварин з генетичним дефіцитом апоС-ІІІ спостерігають підвищену резистентність до розвитку атеросклерозу в результаті зменшення вмісту в плазмі ТГ і зростання швидкості катаболізму ЛПБТГ. Цей ефект виникає внаслідок того, що апоС-ІІІ пригнічує ЛПЛ, перешкоджає метаболізму ЛПБТГ, сприяє видаленню апоЕ з частинок ЛП, знижуючи їх спорідненість до клітинних рецепторів, і тому рівень апоС-ІІІ в ЛПДНГ є відображенням їх атерогенності. Білок апоС-І, наявний у ХМ, ЛПДНГ та ЛПВГ, також пригнічує катаболізм ЛП, що містять апоВ, і перешкоджає зв'язуванню ЛПДНГ з клітинними В,Е-рецепторами, яке опосередкується апоЕ.

Експресія апоС-ІІІ в ЛПДНГ та ЛПНГ значно вища в осіб з ІХС і, особливо, у пацієнтів з перенесеним ІМ та корелює з тяжкістю ураження вінцевих артерій. Так, у спостереженні пацієнтів з ІХС та нормальним середнім значенням ХС ЛПНГ (140 мг/дл) протягом 5 років рівень ТГ у крові не відносили до прогностичних ознак ризику розвитку ІМ та раптової коронарної смерті. Достовірним незалежним предиктором цих кінцевих точок були вміст ЛПДНГ (відношення ризику у верхньому квінтилі до ризику в нижньому – 3,2) та рівень апоС-ІІІ в ЛПДНГ (відношення ризику між крайніми квінтилями – 2,3) [38].

АпоА-ІІ – апопротеїн ЛПВГ, проте у пацієнтів з ГТЕ він асоціюється з ЛП, які містять апоВ, і останні в результаті мають підвищену резистентність до гідролізу під дією ЛПЛ. У результаті в крові накопичуються великі частинки ЛПДНГ, які під дією ПЛ перетворюються на ЛПНГ типу В.

Іншим фактором, який зумовлює розвиток ГТЕ та накопичення в крові ЛПБТГ, є наявність особливої генетичної ізоформи ароЕ. Білок ароЕ – найважливіша складова ХМ, ЛПДНГ та їх ремнант і функціонує як їх ліганд при захопленні цих частинок клітинами печінки. Дефіцит ароЕ призводить до накопичення в плазмі ЛПБТГ у поєднанні з вираженим підвищенням рівня загального ХС. Встановлено, що ЛПДНГ, які ізольовані від мишей з дефіцитом апоЕ, містять відносно мало ТГ, хоча ЛПДНГ, які утворюються в гепатоцитах, насичені ТГ так само, як і нормальні. Це пов'язано з тим, що частинки ЛПДНГ при дефіциті апоЕ довше циркулюють у крові, і тому ТГ в них зазнають гідролізу значно більшою мірою.

Ген апоЕ поліморфний, і три його алелі кодують відповідно ізоформи Е2, Е3 та Е4, які мають різну спорідненість до рецепторів гепатоцитів. Найбільш поширеним, таким, що має найбільшу спорідненість до рецепторів апоЕ, і тому найбільш фізіологічним є фенотип апоЕ3. Фенотип апоЕ2 виникає внаслідок заміни цистеїну в позиції 158 молекули апоЕ3 на аргінін, у результаті чого різко пригнічується зв'язування цієї молекули із специфічним апоЕ рецептором, уповільнюється видалення ЛПБТГ, зростає їх концентрація в крові і захоплення макрофагами. Наявність цього фенотипу є однією з передумов розвитку гіперліпідемії ІІІ типу, для якої характерні накопичення в плазмі ремнант ЛПБТГ і високий ризик розвитку ІХС.

Встановлено, що при наявності апоЕ2/Е2 фенотипу рівень ТГ у крові в 2 рази вищий, ніж при фенотипі Е2/Е3, і в 2,8 разу вищий, ніж при найбільш поширеному фенотипі апоЕ3/Е3, в результаті чого різко зростає ризик розвитку ІМ. Про це свідчать результати обстеження 310 пацієнтів з ІХС, в якому встановлений чіткий зв'язок між частотою розвитку ІМ та наявністю алеля апоЕ2. При цьому зв'язок між ІМ і поліморфізмом гена апоВ або ЛПЛ був відсутній [1].

Наявність ізоформи Е4 гена ароЕ також супроводжується порушеннями метаболізму ЛПБТГ, і серед 966 хворих, які перенесли гострий ІМ, смертність протягом 6 років у осіб з наявністю ізоформи апоЕ4 становила 16 %, при наявності ізоформи апоЕ3 – 9 %, що означало зростання ризику кардіальної смерті на 80 % [16].

При аналізі проатерогенної дії ЛПБТГ часто не береться до уваги, що вона значною мірою пов'язана також з високою концентрацією в них ефірів ХС. Так, хоча їх вміст у перерахунку на 1 частинку ЛПДНГ становить тільки 10 % порівняно з 50 % в ЛПНГ, маса однієї частинки ХМ в 200, а ЛПДНГ – в 15 разів більша, ніж частинки ЛПНГ. Завдяки цьому одна частинка ХМ містить приблизно 60 000, ЛПДНГ – 10 000, тоді як ЛПНГ – тільки 2000 молекул ефірів ХС. Крім того, кількість ТГ, яка потрапляє в клітини з ЛПБТГ, настільки велика, що при їх гідролізі внутрішньоклітинно виникає токсичний рівень вільних жирних кислот (ВЖК). Це зумовлює пошкоджувальну дію ЛПБТГ на ендотеліоцити, появу зон денудації, адгезії моноцитів та тромбоцитів [18].

В умовах ГТЕ суттєво змінюється також спектр частинок ЛПДНГ, і кожна фракція має чіткі функціональні особливості. В нормі в стані натще приблизно до 75 % загальної кількості ЛПДНГ становить фракція дрібних частинок, які подібні до ЛППП за складом та характером взаємодії з клітинними рецепторами. Вони мають відносно невелику кількість ТГ та здатні зв'язуватися з рецепторами ЛПНГ через апоВ. Навпаки, в осіб з ГТЕ домінуючу кількість ЛПДНГ становлять великі частинки зі зміненим апоЕ, які розглядаються як модифіковані. Особливостями цього апоЕ є здатність зв'язуватися з клітинними В,Е-рецепторами і велика спорідненість до специфічного скавенджер-рецептора, який експресується виключно макрофагами та іншими клітинами ретикулоендотеліальної системи. Крім того, на відміну від нормальних ЛПДНГ, для яких характерна наявність тільки апоВ-100, в ЛПДНГ в умовах ГТЕ присутні апоВ-48, що також зумовлює їх зв'язування з рецепторами макрофагів [18].

Багато авторів висловлюють припущення, що ГТЕ не має самостійної проатерогенної дії, оскільки ГТЕ поєднується, як правило, із супутніми порушеннями метаболізму різних класів ЛП. Це особливо характерно для чоловіків, у яких досить чітка залежність між вмістом ТГ у плазмі та ризиком подальшого розвитку ІХС значно послаблювалася після врахування інших факторів ризику [49].

Перш за все, розвиток ГТЕ нерозривно пов'язаний зі зменшенням вмісту в крові ХС ЛПВГ, що є незалежним фактором у патогенезі атеросклерозу. Хоча в дослідженні 340 хворих на ІХС виникнення ІМ в осіб у верхньому квартилі вмісту ТГ відзначали в 6,8 разу частіше, ніж в осіб у нижньому, ця залежність суттєво зменшилася (до 2,7) після врахування вмісту ХС ЛПВГ. У результаті найбільш чіткою прогностичною ознакою розвитку ІМ було відношення рівня ТГ до рівня ХС ЛПВГ, яке у верхньому квартилі розподілу було у 16 разів більшим, ніж у нижньому [15]. Встановлено, що навіть при врахуванні інших факторів, зниження концентрації ХС ЛПВГ в крові на 1 мг/дл супроводжується зростанням ризику розвитку ІХС на 2–3 % [37].

Залежність патогенетичної значущості ГТЕ від супутніх змін вмісту ХС ЛПВГ підтверджено в дослідженні за участю 4362 здорових осіб. При спостереженні тривалістю 10 років частота розвитку ІМ при відношенні цих показників у верхньому тертилі розподілу досягала 22,6 % і була в 5 разів вищою, ніж при їх значенні в нижньому тертилі [15]. В інших дослідженнях також було показано, що прогностична значущість рівня ТГ у крові натще зменшувалася або зовсім зникала після врахування рівня ХС ЛПВГ, факторів зсідання крові або порушень метаболізму глюкози. Залежність між рівнем ТГ у крові у чоловіків та вираженістю ураження вінцевих артерій зберігалася після врахування рівня загального ХС, проте зникала після врахування рівня ХС ЛПВГ [4, 21].

Аналіз результатів спостереження протягом 8 років у дослідженні PROCAM свідчив про наявність достовірної кореляції між рівнем ТГ у крові натще та частотою розвитку найбільш тяжких наслідків ІХС навіть після врахування рівня ХС ЛПНГ та ХС ЛПВГ. Тим не менш, значущість рівня ТГ як фактора атерогенезу найбільш чітко проявлялася при супутньому зниженні рівня ХС ЛПВГ, і частота розвитку клінічних проявів ІХС зростала з 18 до 64 на 1000 хворих при збільшенні відношення ТГ/ХС ЛПВГ у діапазоні від 3,0 до 4,0–4,9. Особливо виражений приріст було відзначено при значенні цього показника більше 5,0: він досяг 171 на 1000 пацієнтів при його значенні в діапазоні 5,0–5,9 та 278 на 1000 хворих при значенні вище 7,0 [2].

Аналогічні висновки були зроблені за результатами метааналізу 17 проспективних популяційних досліджень, згідно з якими зростання вмісту ТГ у крові натще вище 88,5 мг/дл супроводжувалося збільшенням ризику розвитку ІХС у чоловіків на 32 %, у жінок – на 76 %. Врахування рівня в крові ХС ЛДВГ та інших факторів ризику зменшувало ці величини відповідно до 14 та 37 %, хоча і не впливало на ступінь їх достовірності [22].

При визначенні проатерогенної значущості підвищеного вмісту ТГ у крові необхідно враховувати те, що цей показник відображає, перш за все, кількість ХМ та фракції великих ЛПДНГ, які не мають вираженої проатерогенної дії внаслідок великого розміру частинок, і тому неможливості їх проникнення через ендотелій. У той же час, вміст ТГ у найбільш атерогенних ЛП – ремнантах ХМ та ЛПДНГ – значно менший, проте вони мають більшу атерогенність [14]. Тому при різкому зростанні вмісту ТГ у плазмі, а це відзначають, перш за все, при хіломікронемії, пов'язаній з генетичним дефіцитом ЛПЛ або апобілка апоС-ІІ, не спостерігають зростанням ризику розвитку ІХС. Навпаки, при більш помірній ГТЕ, яку відзначають при комбінованій сімейній гіперліпідемії, дисбеталіпопротеїнемії, ЦД, центральному ожирінні і яка пов'язана зі зростанням концентрації ремнант ХМ та ЛПДНГ, відзначено достовірне зростання ризику розвитку ІХС і тяжкості її клінічного перебігу [19].

У той же час, можливість розвитку ІХС була наявною при генетичній мутації ПЛ з неповним метаболізмом ЛПБТГ навіть у відсутності вираженої ГТЕ. Ці дані підтвердили, що проатерогенна дія пов'язана не тільки і не стільки з кількісними змінами вмісту ЛП у крові, скільки зі змінами їх функціональних властивостей [47].

Таким чином, ГТЕ може відображати зростання концентрації в крові різних класів ЛП, які відіграють різну роль в атерогенезі, тобто ХМ, окремих підфракцій ЛПДНГ, ЛППГ. Це, можливо, і є причиною того, що визначення ролі ЛПБТГ в атерогенезі залишається суперечливим. Так, у рекомендаціях Європейського товариства з атеросклерозу підвищений рівень ТГ у крові не розглядається ні як фактор ризику атеросклерозу, ні як мішень для терапевтичних втручань (Study Group). У дослідженні СARE концентрація ТГ при тривалому спостереженні тільки помірно поєднувалася з клінічними проявами коронарної патології (Sacks). В дослідженні PROCAM, яке включало 19 698 осіб віком 16–65 років, протягом 4 років спостереження відзначали 2754 випадки ІМ або кардіальної смерті, і концентрація ТГ у них становила 178,6 мг/дл, тоді як у осіб, в яких не виникали кардіальні явища, вона була меншою на 12 % (160 мг/дл). При цьому частота виникнення кардіальних явищ в осіб в нижньому тертилі концентрації ТГ була на 47 % меншою, ніж у верхньому. Проте після врахування інших факторів ризику: віку, рівня ХС ЛПВГ, системного артеріального тиску, ЦД залежність між концентрацією ТГ і частотою розвитку кардіальних явищ втрачалася. Крім того, залежність між рівнем ТГ у крові та ризиком розвитку ІХС характерна тільки для осіб з низьким рівнем ХС ЛПВГ [2].

Це може пояснити, чому в багатьох дослідженнях не було встановлено залежності між зменшенням вмісту концентрації ТГ у крові та зниженням рівня ризику розвитку тяжких клінічних проявів ІХС [48]. Тому для більш точної оцінки ризику розвитку ІХС треба визначати не загальний вміст ТГ у крові, а концентрацію в ній окремих фракцій ЛП, перш за все ремнант ХМ, дрібних частинок ЛПДНГ, ЛППГ.

Одним із варіантів подібного аналізу є визначення вмісту в крові ХС не-ЛПВГ, тобто сумарної концентрації ХС ЛПНГ та ХС ЛПДНГ. Цей показник враховує значення всіх проатерогенних частинок ЛП і є значно більш надійним показником ризику розвитку кардіальної патології та летальності від неї, ніж рівень ХС ЛПНГ [9]. Згідно з даними дослідження NCEP рівень у крові ХС не-ЛПВГ понад 200 мг/дл, або 2,3 ммоль/л, у пацієнтів з ГТЕ повинен розглядатися як найважливіший фактор, що потребує корекції [12].

Приблизно таку ж інформацію надає визначення рівня в крові апоВ, який є відображенням сумарного вмісту ЛПНГ та ЛПДНГ. Відомо, що значно посилена продукція апоВ, яку відзначають при інсулінорезистентності гепатоцитів унаслідок усунення пригнічувального впливу інсуліну, може бути причиною розвитку ГТЕ. Більше того, посилення синтезу апоВ і, як наслідок, підвищений проатерогенний потенціал крові можна відзначати навіть за відсутності ГТЕ, а підвищення рівня апоВ при низькому значенні апоА-1 поєднується зі значно збільшеним ризиком розвитку коронарного атеросклерозу навіть в умовах нормального або зменшеного вмісту в крові ХС ЛПНГ [46].

Наведені дані свідчать про те, що ГТЕ – це, перш за все, відображення порушень обміну ЛП на початковому рівні – на рівні ХМ та ЛПДНГ, тоді як ГХЕ є наслідком змін метаболізму ЛП на більш пізніх етапах і пов'язана з іншими механізмами. Ці міркування означають, що для розуміння патогенезу атеросклерозу необхідно мати уявлення як про механізми порушення метаболізму ЛП на різних його рівнях, так і про характер впливу і проатерогенну значущість кількісних та якісних змін ЛП окремих класів.

Крім того, необхідно враховувати, що метаболізм ЛП крові має системний характер, і тому первинні порушення в якомусь його окремому компоненті незворотно призводять до змін функціонування системи в цілому. Отже, вивчаючи проблему патогенезу атеросклерозу, визначаючи ступінь ризику його розвитку, прогнозуючи характер перебігу та можливу ефективність коригуючих впливів, недостатньо фіксувати увагу лише на порушеннях складу окремих ЛП крові, навіть на тих, які на перший погляд здаються провідними і домінуючими. В основі атерогенезу лежать, безперечно, порушення функціонування системи метаболізму ЛП у цілому, тоді як визначення кількісних змін ізольовано одного або кількох показників змін складу ЛП крові не дають повної уяви про особливості стану всієї системи.

Точка зору про те, що порушення обміну ліпідів, які зумовлюють патогенез атеросклерозу, не обмежуються змінами одного класу ЛП, а мають системний характер, останнім часом завойовує дедалі більше прихильників. Цьому значною мірою сприяло встановлення того факту, що ГТЕ закономірно поєднується не тільки зі зменшенням вмісту в крові ХС ЛПВГ, а й із появою в крові дщЛПНГ діаметром менше 26,5 нм [32]. Встановлено, що рівень ТГ у крові, що перевищує натще 1,7 ммоль/л, достовірно поєднується з атерогенним профілем ЛП, наявністю інсулінорезистентності та порушенням толерантності до глюкози. Згідно з даними епідеміологічних досліджень рівень ЛПДНГ, ЛППГ та дщЛПНГ у плазмі підвищений пропорційно вираженості ГТЕ, навіть при помірному її значенні (вміст ТГ у крові 2,26–3,39 ммоль/л) [23]. Таке поєднання метаболічних порушень, яке отримало назву "атерогенна дисліпідемія", може призводити до розвитку атеросклерозу та ІХС навіть при відсутності ГХЕ.

Так, у дослідженні, проведеному в Японії, за участю 223 молодих здорових осіб, дщЛПНГ з діаметром менш як 25,8 нм були встановлені тільки у 5,4 % випадків, тоді як у 88,3 % домінували більш великі частинки з діаметром понад 26,3 нм. Показано, що розмір частинок ЛПНГ позитивно залежав від вмісту ХС ЛПВГ і зворотно – від вмісту апоВ, ТГ, маси жирової тканини і тільки незначною мірою був пов'язаний з рівнем загального ХС. Це означає, що навіть у молодих осіб без надлишкової маси тіла та з нормальним вмістом ліпідів у крові розмір частинок ЛПНГ визначається особливостями метаболізму ЛПБТГ. В інших дослідженнях атерогенну дисліпідемію виявляли у 5 % осіб молодого віку без факторів ризику ІХС (гіпертензії, ожиріння, порушень обміну ліпідів), у 35 % пацієнтів з ІХС без наявності ІМ і у 47 % післяінфарктних хворих [27].

Це положення підтверджено результатами багатьох клінічних спостережень. Так, у дослідженні 2072 чоловіків без клінічних ознак ІХС протягом 13 років спостерігали 262 випадки кінцевих точок (коронарна смерть, нефатальний ІМ, нестабільна стенокардія). Був встановлений сильний та незалежний зв'язок між ризиком розвитку кінцевих точок, особливо в перші 7 років, та наявністю в крові ЛПНГ типу В з різким підвищенням вмісту дрібних щільних частинок, яке супроводжувалося зростанням ризику розвитку гострих форм перебігу ІХС у приблизно 6 разів. Навпаки, зростання вмісту ХС великих частинок ЛПНГ не поєднувалося з підвищенням ризику розвитку кінцевих точок протягом 13 років.

Проте і в цих дослідженнях збільшення вмісту в крові дщЛПНГ не мало ізольованого характеру і також було відображенням системного характеру змін, поєднуючись із зростанням вмісту ТГ, зниженням – ХС ЛПВГ, збільшенням вмісту інсуліну в крові. Це робило практично неможливим визначення самостійної значущості кожного із факторів в атерогенезі [42].

Усе це підтверджує, що порушення обміну ТГ і розвиток ГТЕ не є ізольованим явищем, вони виникають як компонент системних змін метаболізму ЛП, які починаються з ЛПДНГ. Аномальний профіль ліпідів плазми при атерогенній дисліпідемії проявляється, перш за все, зростанням вмісту ЛПДНГ усіх фракцій у поєднанні зі збільшенням вмісту дщЛПНГ та зменшенням вмісту нормальних ЛПНГ.

Зниження вмісту та активності ЛПВГ в умовах ГТЕ як прояв системності змін метаболізму ЛП зумовлено значною мірою вираженим зростанням інтенсивності катаболізму апоА-1, яка перебуває у зворотній залежності від відношення ХС ЛПВГ/ТГ. Значення цього відношення зменшується з 6:1 в нормальних умовах до 2:1 у пацієнтів з ГТЕ. У свою чергу, зниження рівня ХС ЛПВГ супроводжується підвищенням на 50 % швидкості вивільнення апоВ у плазму і зростанням продукції ЛП, які містять цей апо-білок, що сприяє розвитку або посиленню ГТЕ. Цей ефект особливо виражений у поєднанні гіперпродукції апоВ з надлишковою вагою, ожирінням, зниженою фізичною активністю. В цих умовах зменшення вмісту ВЖК у крові буде сприяти зменшенню вираженості ГТЕ, нормалізації концентрації ЛПВГ у плазмі, метаболізму апоА-1.

Утім, атерогенна дисліпідемія також не може розглядатися як самостійний феномен. Вона є одним із головних компонентів метаболічного синдрому (МС), який дуже поширений практично у всьому світі і розглядається в наш час як патогенетична основа атеросклерозу та ІХС. Поширеність МС досягає 24 % у США і значно зростає з віком – до 7 % серед досліджених віком 20–29 років, до 44 % – віком 60–69 років [13]. В дослідженні, проведеному у Фінляндії та Швеції, МС виявляли у 10 % пацієнтів з нормальною толерантністю до глюкози, у 50 % – пацієнтів з порушеною толерантністю або підвищеним вмістом глюкози в крові натще, у 80 % – пацієнтів з ЦД 2-го типу [24].

Показано також, що наявність МС підвищує не тільки поширеність ІХС, а й тяжкість її клінічного перебігу. Так, у Фінському проспективному дослідженні в осіб з МС, але без клінічних ознак ІХС або ЦД, кардіальна летальність протягом 11 років спостереження була підвищена у 2,4–3,4 разу [30], а згідно з даними дослідження Botnia протягом 7 років спостереження летальність від ускладнень ІХС в осіб з МС становила 12 %, у контрольних осіб – 2,2 %, загальна летальність – відповідно 18 і 4,6 % [24].

Ці міркування поділяють й інші автори, які вважають, що ГТЕ – це один з проявів порушень, які виникають при інсулінорезистентності, МС та ЦД 2-го типу і є результатом посиленої продукції ЛПДНГ гепатоцитами внаслідок зростання концентрації ВЖК у крові. Крім того, інсулін безпосередньо негативно впливає на синтез та секрецію апоВ гепатоцитами, і тому їх інсулінорезистентність у поєднанні з гіперліпемією зумовлює значне зростання синтезу ЛПДНГ та розвиток ГТЕ [7].

Завдяки такому розвитку уявлень у цій проблемі вже в 2001 р. утвердилося положення про нерозривну патогенетичну залежність між порушеннями обміну глюкози та ліпідів. Це дало підставу розглядати атерогенну дисліпідемію як найважливіший наслідок МС, який визначає його роль як одного з провідних факторів розвитку атеросклерозу та ІХС [11].

Таким чином, наведені дані свідчать про те, що ГТЕ і зростання вмісту в крові ЛПДНГ є найважливішим фактором розвитку атеросклерозу. Проатерогенна дія ГТЕ значною мірою відображає супутні порушення метаболізму, складу та функціональних властивостей ЛППГ, ЛПНГ та ЛПВГ. Все це вказує на те, що порушення метаболізму ЛП у вигляді атерогенної дисліпідемії, які лежать в основі розвитку атеросклерозу, мають системний характер. Більше того, їх потрібно розглядати як один з провідних компонентів МС, і тому оцінка цих порушень, втручання, спрямовані на їх попередження або корекцію, повинні враховувати складний характер процесу, який зумовлює розвиток атеросклерозу.

Література

1.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Чумакова А.С. и др. Ассоциация аллеля Е2 гена аполипопротеина Е и инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. – СПб, 2002. – С. 267.

2.Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM): results of followup at 8 years // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. A). – P. 2-11.

3.Austin M.A. Triglycerides and coronary heart disease. Epidemiologic, statistical, and genetic issues // Atherosclerosis Reviews / Ed. A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 65-69.

4.Benfante R.J., Reed D.M., MacLean C.J., Yano K. Risk factors in middle age that predict early and late onset of coronary heart disease // J. Clin. Epidemiol. – 1989. – Vol. 42. – P. 95-104.

5.The BIP Study Group / Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 21-27.

6.Bolibar I., Thompson S.G., von Eckardstein A. et al. Doseresponse relationship of serum lipid measurements with the extent of coronary stenosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – Vol. 15. – P. 1035-1042.

7.Chirieac D.V., Collins H.L., Cianci J. et al. Altered triglyceriderich lipoprotein production in Zucker diabetic fatty rats // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 287. – P. 42-49.

8.Criqui M.H. Triglycerides and coronary heart disease // Atherosclerosis Reviews / Ed. by A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 75-79.

9.Cui Y., Blumenthal R.S., Flaws J.A. et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol level as a predictor of cardiovascular disease mortality // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161. – P. 1413-1419.

10.Ericsson C.G., Hamsten A., Nilsson J. et al. Angiograpohic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients // Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 849-853.

11.Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of Gigh Bloоd Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Gigh Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.

12.The Expert Panel. The Third Report of the National Education Program (NCEP) expert panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 3143-3421.

13.Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 356-359.

14.Fruchart J.C., Duries P. HDL and triglyceride as therapeutic targets // Cur. Opin. Lipidol. – 2002. – Vol. 13. – P. 605-616.

15.Gaziano G.M., Hennekens S.H., O'Donnell C.J. et al. Faxting triglycerides, high density lipoprotein and risk of myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 2520-2525.

16.Gerdes L.U., Gerdes C., Kerviven K. et al. The apolipoprotein e4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1366-1371.

17.Giannattasio C., Zoppo A., Gentile G. et al. Acute effect of highfat meal on endothelial function in moderately dyslipidemic subjects // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 406-412.

18.Gianturco S.H., Bradley W.A. A cellular basis for the atherogenicity of triglyceriderich lipoproteins // Atherosclerosis Reviews / Ed. A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.-Y.: Raven Press. – 1991. – Vol. 22. – P. 9-14.

19.otto A.M., Amarenco P., Assmann G.et al. Dislilidemia and Coronary Heart Disease // International Lipid Information. – N.-Y.: Bureau. – 2003. – 242 p.

20.Greenland P., Knoll M.D., Stamler J. et al. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events // JAMA. – 2003. – Vol. 290. – P. 891-897.

21.Hamsten A., Tornvall P., Johansson J. et al. Hypertrygliceridemia, triglyceriderich lipoproteins, and coronary atherosclerosis // Atherosclerosis Reviews / Ed. by A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 81-86.

22.Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of highdensity lipoprotein cholesterol level: a metaanalysis of populationbased prospective studies // J. Cardiovasc. Risk. – 1996. – Vol. 3. – P. 213-219.

23.Halle M., Berg A., Baumstark M.W. et al. Influence of mild to moderately elevated trigkycerides on low density lipoprotein sunftaction concentration and composition in health men with low density lipoprotein cholesterol levels // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 143. – P. 185-192.

24.Isomaa B. Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 683-689.

25.Jeppersen J., Hein H.O., Suadicani P., Gyntelberg F. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: and eightyear follow-up in the Copenhagen Male Study // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1029-1036.

26.Karpe F., Boquist S., Tang R. et al. Remnant lipoproteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides // J. Lipid. Res. – 2001. – Vol. 42. – P. 17-21.

27.Kazumi T., Kawaguchi A., Hozumi T. et al. Low density lipoprotein particle diameter in young, nonobese, normolipidemic Japanese men // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 142. – P. 113-119.

28.Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease // JAMA. – 2003. – Vol. 290. – P. 898-904.

29.Klag M.J., Ford D.E., Mead L.A. et al. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 313-318.

30.Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle age men // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2709-2716.

31.Law M.R., Wald N.J., Thompson S.G. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischemic heart disease? // Brit. Med. J. – 1994. – Vol. 308. – P. 367-372.

32.Maki K.C., Davidson M.H., Marx P. et al. Association between elevated plasma fibrinogen level and the small, dence low-density lipoprotein phonotype among postmenopausal women // Amer. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 451-456.

33.Marcoux C., Tremblay C., Nakajima K. et al. Characteization of remnantlike particles isolated by immunoaffinity gel from plasma of type III and type IV hyperlipo-proteinemic patients // J. Lipid. Res. – 1999. – Vol. 40. – P. 636-647.

34.Merkel M., Eckel R.H., Goldberg I.J. Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regulation // J. Lipid Res. – 2002. – Vol. 43. – P. 1997-2006.

35.Olsson A.G., Erikson U., Molgaard J., Ruhn G. Plasma trglyceriderich lipoproteins and peripheral atherosclerosis // Atherosclerosis Reviews / Ed. by A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 87-92.

36.Patsch J.R. Postprandial dyslipidemia and coronary artery disease // Atherosclerosis Reviews / Ed. by A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 47-49.

37.Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary orevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 410-418.

38.Sacks F.M., Tonkin A.M., Craven T. et al. Coronary heart disease in patients with low LDLcholesterol. Benefit pravastatin in diabetics and enhanced role for HDLcholesterol and triglycerides as risk factors // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1424-1428.

39.Saniabadi A.R., Umemura K., Shimoyama M. et al. Aggregation of guman blood platelets by remnant like lipoprotein particles of plasma chilomicrons and very low density lipoproteins // Thromb. Heamost. – 1997. – Vol. 77. – P. 996-1001.

40.Stamler J., Daviglus M.L., Gaeside D.B. t al. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to longterm coronary, cardiovascular, and allcause mortality and to longelivity // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 311-318.

41.Stavenow L., Kjellstrom T. Influence of serum triglyceride levels on the risk for myocarial infarction in 12510 middle aged males: interaction with serum cholesterol // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 147. – P. 243-247.

42.StPierre A.C., Cantin B., Dagenais G.R. et al. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 553-559.

43.Study Group, European Atherosclerosis Society. Strategies for the prevention of coronary heart disease: a policy statement of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. – 1987. – Vol. 8. – P. 77-88.

44.Takeichi S., Yukawa N., Nakajima Y. et al. Association of plasma triglyceriderich lipoprotein remnants with coronary atherosclerosis in cases of sudden carduioac death // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 142. – P. 309-315.

45.anne D., Koren-Morag N., Graff E. et al. Blood lipids and first-ever ischemic stroke / transient ischemic attack in the bazafibrate infarction prevention (BIP) registry. High triglycerides constitute an independent risk factor // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2892-2897.

46.Wallidus G., Junger I., Holme I. et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-1, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 2026-2033.

47.Wang X.L., McCredie R.M., Wilcken D.E.L. Common DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene: association with severity of coronary artery disease and diabetes // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – Р. 1339-1345.

48.West of Scotland Coronary Prevention Study group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS).

49.Wilson P.W.F., Anderson K.M., Castelli W.P. The impact of triglycerides on coronary heart disease. The Framingham Study // Atherosclerosis Reviews / Ed. by A.M. Gotto, R. Paoletti. – N.Y.: Raven Press, 1991. – Vol. 22. – P. 59-63.

50.Yernell J.W.C., Patterson C.C., Sweetnam P.M. et al. Do total and high density lipoprotein cholesterol and triglycerides act independently in the prediction of ischemic heart disease? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 1340-1345.

Т.В. Талаєва, В.В. Братусь.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.