Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления.

В настоящее время предложенная Н.Н. Аничковым холестериновая гипотеза атеросклероза, открывшая эпоху углубленных исследований в области его патогенеза, в своем первоначальном виде представляет главным образом исторический интерес. Общепризнано, что атеросклероз является полиэтиологичным процессом, и до сегодняшнего дня описано уже более 250 эндогенных и экзогенных факторов риска его развития. Однако характерно, что ни один из них, даже из наиболее распространенных и значимых, не является обязательным, и атеросклероз возникает как у лиц с гиперхолестеринемией (ГХЕ), так и с нормальным содержанием холестерина (ХС) в крови, у лиц с артериальной гипертензией и с нормальным давлением крови, у лиц с ожирением и кахексией, на фоне сахарного диабета (СД) и без него. Вопрос о том, можно ли это считать следствием не только этиологической многофакторности атеросклероза, но и множества его патогенетических форм, или же различные этиологические факторы проецируются на общие патогенетические механизмы, остается наиболее дискуссионным и наиболее широко исследуемым как в условиях эксперимента, так и клиники. Хотя большинство исследователей признает, что ГХЕ не является ведущим фактором атеросклероза, она продолжает рассматриваться как основной показатель наличия и тяжести течения процесса, как ведущий критерий прогнозирования его исходов и эффективности лечения. До настоящего времени сохраняются также существенные различия в определении нормального содержания ХС в крови, и представления о нем претерпели существенные изменения в течение последних десятилетий. Это обусловливает целесообразность краткого освещения основных этапов эволюции взглядов на патогенез атеросклероза и роли ХС в его развитии.

А. Холестерин и гиперхолестеринемия в патогенезе атеросклероза: за и против

Понятие ГХЕ как основы патогенеза атеросклероза изначально основывалось на результатах экспериментальных исследований известного патофизиолога Н.Н. Аничкова. Он отметил развитие структурных изменений в стенке артериальных сосудов у кроликов, находящихся на диете с высоким содержанием ХС, аналогичных тем, которые наблюдались у больных с атеросклерозом. Однако длительное время после этого значимость ГХЕ как ведущего фактора патогенеза атеросклероза оспаривалась многими исследователями, и в большом количестве как экспериментальных работ, так и клинических наблюдений были получены данные, и подтверждающие, и опровергающие этот тезис.

Одним из первых наиболее убедительных и научно обоснованных доказательств связи между ГХЕ и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) явились результаты Фремингемского исследования, которые свидетельствовали о наличии четкой зависимости между содержанием ХС в плазме и распространенностью атеросклероза и ИБС. Затем в ряде исследований было показано, что диета с большим содержанием насыщенных жирных кислот и потреблением алиментарного ХС свыше 500 мг в день способствовала развитию ГХЕ и увеличению частоты клинических проявлений атеросклероза, а замещение насыщенных жирных кислот ненасыщенными или уменьшение дозы ХС до менее 200 мг в день сочеталось со снижением уровня ХС и уменьшением риска развития ИБС.

Факты, свидетельствующие в пользу холестериновой гипотезы атеросклероза, были получены в крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 7 странах. В соответствии с его результатами, в Финляндии, у жителей которой отмечается наиболее высокий уровень ХС в крови (в среднем 260 мг/дл), количество сердечных приступов на 1000 мужчин за 10-летний период составило 70, а в Японии, население которой характеризуется наиболее низким уровнем ХС (до 160 мг/дл), – менее 5. Кроме того, между содержанием ХС в крови и риском развития кардиальных событий отмечалась прямая зависимость. При этом низкая распространенность ИБС у жителей Японии имела не генетический характер, а была связана с действием внешних факторов, в частности – с особенностями питания, так как у японцев, эмигрировавших в США, отмечались ГХЕ и высокая распространенность ИБС в такой же степени, как и у местных жителей.

Значительное количество данных, полученных уже к 1960 г., свидетельствовало о том, что диета, направленная на уменьшение выраженности ГХЕ, снижает риск развития ИБС, на основании чего утвердилось мнение о целесообразности устранения ГХЕ как ведущего принципа профилактики атеросклероза и ИБС. Однако наиболее осторожные исследователи делали поправку на то, что этот эффект доказан только для лиц с высоким уровнем ХС, и не приняли идею о ГХЕ как причине развития атеросклероза и ИБС, о возможности их предупреждения посредством диетологических или фармакологических вмешательств. Как указывается в работах D. Steinberg [139–143], "…результаты подобных исследований с диетологическими вмешательствами большинством кардиологов были восприняты как слишком хорошие, чтобы быть истинными". В 1976 г. в редакторской статье в British Heart Journal было сделано заключение, что "точка зрения о значимости повышения уровня ХС в плазме как причине коронарной болезни является недоказанной". Еще в 1983 г. более 50 % кардиологов не рекомендовали применение какой-либо терапии по снижению уровня ХС в крови, если он не превышал 300 мг/дл, и даже в этих случаях почти 30 % вообще не рекомендовали никакого лечения.

Много спорных положений в холестериновой гипотезе атеросклероза сохраняется и в настоящее время [109, 110]. Несмотря на то, что повышенный уровень ХС продолжает рассматриваться как фактор риска ИБС, в ряде исследований связь между повышением уровня ХС и смертностью отсутствовала [98] или даже имела обратный характер [132], и возрастание содержания общего ХС в крови сочеталось со снижением кардиальной и общей смертности [12]. Хотя возраст относится к числу важнейших немодифицируемых факторов риска атеросклероза, ИБС и увеличенной летальности, в большинстве исследований, проведенных с участием пожилых пациентов, высокий уровень общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не являлся предиктором коронарной патологии [36, 127, 170], а в ряде из них ГХЕ была признаком долгожительства [65].

Даже в наблюдении лиц с наследственной ГХЕ, связанной с дефицитом рецепторов ЛПНП, за 4 года только 6 из 214 пациентов умерли от ИБС в возрасте 20–39 лет, 8 из 237 – в возрасте между 40–59 лет и 1 из 75 – в возрасте свыше 60 лет [130]. В датском эпидемиологическом исследовании было выявлено три пациента с наследственной семейной ГХЕ. При генеалогическом ретроспективном прослеживании 250 их предков установлено, что до 1900 г. стандартизованная частота летальных исходов среди них была вдвое ниже нормальной и возрастала до пика, который вдвое превышал нормальное значение, в 1930–1960 гг. На основании этих данных авторами предположено, что у лиц с наследственной ГХЕ летальный исход в большей степени связан с воздействием внешних факторов, чем с самой ГХЕ, тогда как ГХЕ может оказывать у них выраженное защитное действие, особенно в условиях инфицирования [133].

Неоднократно показано, что генетическое отсутствие у мышей апобелка апоЕ или рецепторов ЛПНП сопровождается выраженными нарушениями метаболизма липидов, ГХЕ и спонтанным развитием атеросклероза. Однако если эти изменения сочетались с отсутствием рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1-R) или с применением их блокаторов, то развитие атеросклероза резко замедлялось, несмотря на наличие ГХЕ и выраженных системных липидных нарушений. Это означает, что в данных условиях не так сам ХС, как активация ренин-ангиотензиновой системы, преимущественно тканевой, а не циркулирующей, определяет развитие атеросклеротического поражения [86, 160].

Значительный этап развития представлений о патогенезе атеросклероза был связан преимущественно с его сосудистым компонентом, который объясняли соответственно гипотезе "ответ на повреждение". В этот период липидные факторы атерогенеза отошли на задний план и вновь привлекли к себе внимание только описания системы липопротеинов, обеспечивающих транспорт липидов. Однако уже после этого холестериновая теория атерогенеза была в значительной мере поколеблена результатами ряда проведенных in vitro экспериментальных исследований. В них было установлено, что атерогенностью обладают не все ЛПНП, а только их модифицированная фракция, тогда как нативные ЛПНП не захватываются макрофагами, независимо от их концентрации в среде.

Помимо этого, высокий риск ИБС был отмечен даже в отсутствие выраженной ГХЕ, однако при наличии мелких плотных частиц ЛПНП. Показано, что это состояние характерно для гипертриглицеридемии (ГТЕ) с уровнем триглицеридов (ТГ) в крови, превышающим 1,5 ммоль/л, и отмечается при инсулинорезистентности, воспалении, метаболическом синдроме, СД 2-го типа [57].

Параллельно с этим накапливались данные, которые свидетельствовали и о значимости ГХЕ как ведущего фактора атерогенеза. В 1984 г. опубликованы результаты крупного рандомизированного двойного слепого исследования Coronary Primary Prevention Trial, в котором показано, что снижение уровня ХС с помощью холестирамина – соединения, связывающего желчные кислоты и устраняющего ГХЕ или уменьшающего его выраженность, сопровождается достоверным уменьшением риска развития тяжелых клинических проявлений ИБС. На протяжении 7 лет наблюдения почти у 4 тыс. мужчин без ИБС, но с ГХЕ (уровень ХС выше 265 мг/дл) отмечено уменьшение частоты основных коронарных явлений на 19 %. При этом уровень ХС снизился только на 13,4 %, уровень ХС ЛПНП – на 20 %. Однако при выделении подгруппы больных, полностью соблюдавших режим лечения, эффект достиг 35 % по общему ХС и 49 % – по ХС ЛПНП, и уменьшение риска было пропорциональным снижению уровня ХС [139–142].

Однако и после этого гипохолестеринемические воздействия не стали общепризнанными. Только после 1980 г., в "эпоху статинов" лечение ГХЕ приобрело распространенный характер, и уже первые его результаты оказались более чем убедительными. Было показано, что уменьшения содержания ХС ЛПНП на 25 % достаточно для того, чтобы снизить летальность от ИБС на 30–40 % в течение 5–6 лет лечения. Делалось заключение, что "война с ИБС уже выиграна". Одновременно с этим развивались представления и о нелипидных патогенетических факторах атеросклероза, прежде всего – его сосудистом компоненте. Было установлено, что структурные изменения в стенке артериальных сосудов в зонах, которые характерны для развития атеросклероза, возникают в значительной степени независимо от нарушений липидного обмена, и в их основе лежат гидродинамические факторы, прежде всего – уменьшение пристеночного напряжения сдвига. Это приводит к снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшению продукции оксида азота, возрастанию экспрессии эндотелина-1, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), усиленной миграции в стенку сосуда форменных элементов крови и развитию локального воспаления. Как впервые было показано в работах R. Ross [124], развитие атеросклероза с самых начальных этапов осуществляется при взаимодействии клеток ряда типов, прежде всего моноцитов и Т-лимфоцитов, с вовлечением иммунной системы.

Воспалительные аспекты атерогенеза на время отвлекли внимание от роли нарушений обмена липопротеинов и об агрессивном воздействии на них как центрального звена в лечении атеросклероза. Однако вопрос о том, обладает ли само воспаление проатерогенным действием или оно осуществляется через изменения липидов крови, длительно оставался нерешенным. В настоящее время большинство исследователей разделяет точку зрения, что воспаление и ГХЕ не являются альтернативными факторами в патогенезе атеросклероза, и их скорее следует рассматривать как два взаимосвязанных механизма атерогенеза. Так, воспаление инициирует модификацию липопротеинов крови, тогда как модифицированные липопротеины способствуют развитию воспаления. Поэтому признание воспаления как одного из ведущих факторов атерогенеза не уменьшило значимости нарушений обмена липопротеинов в его развитии.

Сейчас, в эпоху статинов, в клинической практике вновь доминирует точка зрения о бесспорной целесообразности воздействий, приводящих к снижению уровня ХС в крови, и позиция многих клиницистов сводится к тому, что "…чем ниже, тем лучше". В первой линии клинических исследований (исследование 4S) применение статинов сопровождалось снижением уровня общего ХС на 25 %, ХС ЛПНП на 35 % и смертности от коронарной патологии на 42 % наряду со снижением общей смертности. По результатам недавно проведенного метаанализа 14 исследований, отмеченное уменьшение частоты коронарных явлений определялось уменьшением содержания ХС ЛПНП, и каждые 1 ммоль/л (40 мг/дл) уменьшения сочетались со снижением риска на 20 %. Это означало, что снижение уровня ХС ЛПНП с 280 до 200 мг/дл приводило к уменьшению риска развития конечных точек на протяжении 5 лет на 30–40 % [70].

Тем не менее, остается неясным, почему у остальных 60–70 % лиц коронарные явления возникают и прогрессируют даже на фоне применения статинов и даже при снижении уровня ХС в крови ниже нормального значения. Многие авторы склонны объяснять это тем, что лечение необходимо начинать раньше, на фоне еще доклинических проявлений атеросклероза, и продолжать более длительное время, а также тем, что пока еще не достигнут уровень ХС ЛПНП (в пределах 57 мг/дл), при котором прекращение прогрессирования атеросклероза приобретет закономерный характер.

Показано, что уровень сердечно-сосудистого риска начинает возрастать уже при низких значениях ХС в крови, но при наличии других факторов риска [59, 70], а при их отсутствии риск, связанный с повышенным уровнем ХС, значительно меньше, чем у лиц с наличием дополнительных факторов риска при том же уровне ХС в крови. В результате интегральный сердечно-сосудистый риск может возрастать практически в 20 раз при том же уровне ХС в крови, но при наличии других факторов риска [161].

Помимо этого, в последние годы показано, что морфологические изменения в сосудистой стенке, отмечаемые при наследственной ГХЕ, существенно отличаются от тех, которые наблюдаются при атеросклеротическом поражении, и соответствуют изменениям, отмеченным в экспериментальных моделях ГХЕ. В большинстве ангиографических исследований и при проведении аутопсии не установлено наличия прямой корреляции между выраженностью атеросклеротического сосудистого поражения и содержанием ХС в плазме даже у лиц с наследственной ГХЕ [110]. Помимо этого, применение очищенного ХС, а не продуктов его окисления, не позволяет воспроизводить в полном объеме экспериментальную модель ГХЕ и атеросклероза [138].

Прямая связь между гипохолестеринемическим и антиатерогенным действием статинов длительное время рассматривалась как важнейшее доказательство ведущей роли ХС в патогенезе атеросклероза и ИБС. Однако данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что действие статинов не ограничивается их способностью снижать уровень ХС ЛПНП. Как в Heart Protection Study, проведенном с участием стабильных пациентов с высоким риском [59], так и в исследовании лиц с острым коронарным синдромом (исследование MIRACL – Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [129] снижение риска при применении статинов не было связано с их способностью нормализовать содержание ХС в крови и было практически идентичным у лиц как с наличием, так и отсутствием ГХЕ. Не исключают также, что снижение содержания ХС в крови, возникающее при применении статинов, лишь ограничивает их кардиопротекторное действие. Так, уменьшение кардиальной летальности при применении симвастатина в исследовании 4S было почти в 3 раза большим, чем в исследовании HPS [59], хотя в последнем было достигнуто более выраженное уменьшение содержания общего ХС и ХС ЛПНП в крови. Известно, что статины оказывают так называемый плейотропный эффект, одним из важнейших компонентов которого является противовоспалительное действие. Неоднократно показано, что эффект статинов более четко и независимо коррелирует с угнетением воспаления, чем со снижением уровня ХС в крови, и значительно выражен даже у лиц с нормальным содержанием ХС в крови, но повышенным уровнем С-реактивного протеина (СРП).

Все это обусловило сохранение в настоящее время противоречивости мнений и продолжение напряженных дебатов относительно патогенетической основы атеросклероза, и ряд ведущих исследователей с высокой долей скепсиса относится к гипотезе о повышенном уровне ХС как причине атеросклероза и ИБС. Хотя не оставляет сомнений, что характерной чертой атеросклеротического поражения сосудистой стенки является отложение в ней липидов и, особенно, ХС, нет прямых доказательств, что ГХЕ участвует в его возникновении больше, чем в роли маркера. Помимо этого, молекула ХС является естественным компонентом клеточных мембран, особенно мембран эритроцитов, а также предшественником синтеза гормонов надпочечника и половых гормонов, желчных кислот, и потому резкое снижение уровня ХС в крови может приводить к развитию серьезных функциональных расстройств. Тем не менее, ряд крупных клиницистов-исследователей полагает, что снижение уровня ХС до <100 мг/дл не только является безопасным, но достоверно уменьшает общую летальность.

Согласно руководствам ATP I и, особенно, ATP II и ATP III, уровень ХС ЛПНП является основной мишенью терапии лиц с ИБС [54]. Только в ATP III дополнительной, но второстепенной задачей у пациентов с содержанием ТГ более 200 мг/дл, считается снижение уровня ХС липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП) [79]. Однако ряд обстоятельств оставляет сомнения в отношении к ХС ЛПНП как ведущей мишени терапии лиц с ИБС. Во-первых, население экономически развитых стран все больше страдает от ожирения с преобладанием смешанной дислипидемии, сочетающейся с резким возрастанием распространенности метаболического синдрома. В этой популяции существенно преобладает значимость не ХС ЛПНП, а количество частиц ЛПНП, содержания ТГ и ЛПОНП, в результате чего уровень ХС в крови теряет свою прогностическую значимость [135–137]. В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) Hormone Trial показано, что содержание в крови частиц ЛПНП, определяемое по уровню апоВ, является более достоверным показателем риска развития атеросклероза, чем концентрация ХС ЛПНП. Так, применение терапии эстрогенами сочеталось со снижением уровня ХС ЛПНП, но на фоне развития ГТЕ и без сопутствующего уменьшения количества частиц ЛПНП [60]. В результате уровень риска развития острых коронарных событий повысился в 2,3 раза в течение 4 мес лечения, в 1,81 раза – в течение 1 года на фоне возрастания коагуляционного потенциала крови и интенсивности воспаления [61]. Предполагают, что механизм гипохолестеринемического действия эстрогенов заключается в стимуляции секреции ЛПОНП с образованием мелких плотных частиц ЛПНП. Применение торсетрапиба – ингибитора белка, транспортирующего эфиры ХС (БТЭХ), также уменьшало содержание ХС ЛПНП, но с возрастанием частоты летальных исходов и также посредством стимуляции образования мелких плотных частиц ЛПНП [18, 19].

В ряде крупных клинических исследований с применением статинов показано, что содержание ХС ЛПНВП, апоВ белка и количество частиц ЛПНП являются более достоверными индикаторами риска развития атеросклероза и более точным предиктором его исхода, чем содержание ХС ЛПНП [66]. Эта точка зрения доминировала и в недавнем консенсусе Американской диабетической ассоциации и Американского кардиологического колледжа [29]. Высказано даже положение, что эпоха ХС ЛПНП как ведущей мишени терапевтических вмешательств у лиц с ИБС уже закончилась [40]. Тем не менее, многие исследователи продолжают рассматривать ХС ЛПНП как стержневой фактор в развитии коронарного атеросклероза, а интенсивную гипохолестеринемическую терапию – как основной путь предупреждения его прогрессирования и возникновения клинических проявлений ИБС [32, 72, 93].

Вопрос об оптимальном уровне ХС в крови остается спорным даже среди сторонников холестериновой гипотезы атеросклероза. В клинической медицине содержание любого соединения в крови считается повышенным, если оно превышает 95 % значения, установленного в популяции (95-го персентиля). Когда это принцип был применен в США, то уровень 95-го персентиля составил 280 мг/дл, и потому значения ниже рассматривались как нормальные. В настоящее время в большинстве современных руководств верхней границей нормы считается уровень 200 мг/дл, но предполагается, что даже его дальнейшее снижение сопровождается прогрессирующим уменьшением риска ИБС. Так, в руководстве Adult Treatment Panel III 2001 г. подчеркивается необходимость снижения уровня ХС ЛПНП у лиц с высоким риском (с наличием ИБС или СД 2-го типа) до 100 мг/дл (2,5 ммоль/л). Основанием для этого явились результаты ряда крупных многоцентровых исследований, в частности British Heart Protection Study, в котором применение симвастатина у лиц с начальным уровнем ХС ЛПНП ниже 100 мг/дл сопровождалось дальнейшим его снижением и параллельным уменьшением риска развития тяжелых коронарных событий. В Heart Protection Study впервые прямо показано, что снижение уровня ХС ЛПНП от 100 мг/дл оказывает такой же эффект на величину риска, как и при изначально высоком его уровне. В исследовании PROVE IT-TIMI (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) установлено, что уменьшение содержания ХС ЛПНП в крови после острого коронарного синдрома ниже 70 мг/дл сопровождалось большим снижением риска повторных явлений, чем до уровня 100 мг/л. В работе, выполненной на 3437 лицах с ИБС, при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования с интервалом в 18–24 мес отмечено, что у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (менее 70 мг/л) прогрессирование коронарного атеросклероза имело значительно более замедленный характер [32]. Тем не менее, оно отмечалось даже при уровне ХС ЛПНП, который составлял в среднем 55 мг/дл. Однако у пациентов с уровнем ХС ЛПНП выше 70 мг/дл на 20 % чаще закономерно наблюдалось наличие других факторов риска, прежде всего – дислипидемии и СД 2-го типа [35].

В аналогичном исследовании, проведенном с участием 502 пациентов с ИБС, через 18 мес применения аторвастатина в дозе 40 мг/сут уровень ХС ЛПНП снизился с 150,2 мг/дл (3,88 ммоль/л) до 94,5 мг/дл (2,44 ммоль/л), СРП – от 2,9 до 2,3 мг/л. Однако остаточное содержание в крови СРП независимо и достоверно коррелировало с прогрессированием процесса, определенного с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, даже после учета изменений параметров обмена липидов и липопротеинов. Повышение интенсивности лечения при увеличении дозы аторвастатина до 80 мг/сут сочеталось с более выраженным уменьшением содержания в крови СРП и ХС ЛПНП и уменьшением скорости прогрессирования поражения. При этом отмечено отсутствие зависимости между содержанием в крови СРП и ХС ЛПНП, и это означало, что уменьшение выраженности воспаления при применении статинов не определялось полностью их липидокорригирующим действием и имело самостоятельный характер. Наибольшая выраженность регресса атеросклеротического поражения отмечена у лиц с более выраженным снижением уровня СРП, но не ХС ЛПНП [95].

Отсутствие общепризнанных взглядов по вопросу об оптимальном содержании ХС ЛПНП в крови в значительной мере определяется тем, что наличие инсулинорезистентности или СД 2-го типа значительно повышает риск развития макро- и микрососудистых поражений, независимо от наличия ГХЕ. При многофакторном анализе данных, полученных в исследовании 2237 пациентов, у лиц с СД установлены достоверно больший размер атеромы, протяженность поражения, меньший просвет сосуда при сопоставимом содержании в крови ХС ЛПНП. Отмечена также сильная связь между объемом поражения и содержанием гликозилированного гемоглобина, независимо от выраженности ГХЕ и даже при ее отсутствии. Интенсивная липидоснижающая терапия уменьшала скорость прогрессирования атеросклероза, но только до уровня, который отмечался у недиабетических пациентов с субоптимальным липидным контролем [94].

Согласно ранним рекомендациям NCEP, у пациентов с высоким риском (с наличием ИБС, СД 2-го типа или поражения периферических сосудов) содержание ХС ЛПНП необходимо уменьшать до уровня 100 мг/дл. Об эффективности этого принципа гиполипидемической терапии свидетельствовали данные HPS (Heart Protection Study) [59], PROVE-IT [106] и REVERSAL [111]. Более того, в руководстве NCEP 2004 г. у лиц с недавно перенесенным острым коронарным синдромом или с очень высоким риском развития коронарных событий оптимальным считается содержание ХС ЛПНП на уровне 70 мг/дл и ниже. Однако даже достижение этого уровня в результате агрессивного применения статинов в большом числе случаев не позволило предотвратить развитие сердечно-сосудистых явлений [72, 122]. Показано, что у лиц с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2-го типа, то есть у тех категорий больных, для которых характерна атерогенная дислипидемия с сочетанием ГТЕ, низкого уровня ХС ЛПВП, возрастания апоВ и ХС ЛПНВП [76], даже при выраженном уменьшении содержания ХС ЛПНП в результате гиполипидемической терапии примерно в 50 % случаев не удается предотвратить возникновение и прогрессирование ИБС [23, 52].

Результаты метаанализа 14 рандомизированных исследований с включением 90 056 лиц (18 686 – с СД) свидетельствуют о том, что в течение 5 лет примерно у одного из 7 исследованных отмечено развитие конечных кардиальных точек, и даже значительное снижение уровня ХС ЛПНП при применении статинов в максимальной концентрации не уменьшало риска развития макро- и микроваскулярных поражений. При этом риск, сочетающийся с атерогенной дислипидемией, не коррелировал с содержанием ХС ЛПНП и был аддитивен к нему [103].

В соответствии с данными значительного числа наблюдений, повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП являются самостоятельными предикторами ИБС, независимыми от содержания общего ХС и ХС ЛПНП [15, 16, 125]. Помимо этого, у лиц с СД 2-го типа и метаболическим синдромом содержание апоВ было резко увеличено в четкой корреляции с количеством компонентов синдрома, притом что уровень ХС ЛПНП оставался нормальным, сниженным или слегка повышенным [102, 144]. Даже если содержание ХС ЛПНП не превышает 70 мг/дл, сердечно-сосудистый риск оставался увеличенным на 40 % при сочетании содержания ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл (0,9 ммоль/л) и ТГ – выше 200 мг/дл (2,6 ммоль/л) [56]. В исследовании СARE применение правастатина сопровождалось достоверным уменьшением частоты развития кардиальных явлений только у пациентов с нормальным содержанием ТГ в крови (менее 1,6 ммоль/л), но не оказывало положительного действия в условиях сохраняющейся ГТЕ [15–17].

В значительном количестве крупных клинических исследований последних лет подтверждено, что устранение ГХЕ и снижение уровня ХС ЛПНП у лиц с ИБС даже ниже нормальных значений не приводит к полному предотвращению прогрессирования атеросклероза и развития кардиальных явлений. Это означает, что содержание ХС ЛПНП в плазме не отражает полностью ее проатерогенного потенциала, хотя и остается основной мишенью для агрессивных вмешательств и критерием их эффективности. Определение содержания ХС ЛПНВП рекомендуется только в случаях, когда уровень ТГ превышает 200 мг/дл, хотя неоднократно показано, что содержание апобелка апоВ является значительно более достоверным предиктором сердечно-сосудистых событий. Содержание апоВ отражает количество частиц ЛПНП, и поэтому для прогноза и оценки эффективности лечения рекомендуют определять содержание апоВ и отношение апоВ/апоА-1 дополнительно к определению уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПНВП, отношения общего ХС к ХС ЛПВП [85].

Установлено, что ЛПНП являются достаточно гетерогенными в отношении структуры, проатерогенной значимости и существенно отличаются по содержанию ХС. При большем содержании ХС (подкласс А) частицы ЛПНП имеют больший размер и флотируемость, при меньшем (подкласс В) они характеризуются меньшим размером и большей плотностью. Каждая частица ЛПНП, независимо от размера, имеет в своем составе 1 молекулу апоВ [136]. Поэтому при одинаковом содержании ХС ЛПНП у лиц с наличием мелких плотных частиц ЛПНП их количество значительно увеличено, соответственно повышен риск возникновения ИБС и потребность в агрессивной терапии [99, 137].

Нарушения метаболизма на уровне ЛПОНП и их ремнант приводят к значительным изменениям состава, размера и количества частиц липопротеинов. Возрастание секреции ЛПОНП, их переобогащение ТГ в результате увеличенного содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови сопровождаются появлением значительного количества крупных частиц ЛПОНП1, развитием ГТЕ и выраженным возрастанием сердечно-сосудистого риска [23, 67]. Параллельно увеличивается обмен эфирами ХС и ТГ между ЛПОНП с одной стороны, ЛПНП и ЛПВП – с другой, в результате чего ЛПНП переобогащаются ТГ и под действием печеночной липазы превращаются в мелкие плотные частицы, а ЛПОНП обогащаются эфирами ХС и трансформируются в высокоатерогенные пре-b-ЛПОНП. ЛПВП, обогащенные ТГ, под действием печеночной липазы превращаются в мелкие частицы, которые быстро удаляются через почки с уменьшением содержания апоА-1 в крови [67]. Этот комплекс нарушений обозначается как "дислипидемическая триада", и проявляется ГТЕ, возрастанием количества мелких плотных частиц ЛПНП и уменьшением содержания ХС ЛПВП.

Так как расчетный метод определения содержания ХС ЛПНП не учитывает концентрацию их мелких плотных частиц, то при содержании ТГ выше 200 мг/дл, когда количество этих частиц резко увеличено, рекомендовано определять содержание не ХС ЛПНП, а ХС ЛПНВП [10]. В проспективном исследовании EPIC-Norfolk как количество частиц ЛПНП, так и содержание ХС ЛПНВП значительно более тесно сочетались с ИБС, чем содержание ХС ЛПНП [57]. Этот показатель более достоверно отражает степень сердечно-сосудистого риска и эффективность лечения [57, 76], однако и он не дает достаточно полного представления о содержании в крови мелких плотных частиц ЛПНП.

Примерно 90 % всего апоВ содержится в ЛПНП, а каждая их частица имеет в своем составе только 1 молекулу апоВ. Поэтому уровень апоВ прямо отражает количество частиц ЛПНП. Прогностическая и диагностическая значимость этого показателя существенно превосходит значимость содержания в крови как общего ХС и ХС ЛПНП, так и ХС ЛПНВП [18, 102, 144], и высокий уровень апоВ при относительно нормальном содержании ХС ЛПНП отражает наличие значительного количества мелких плотных частиц ЛПНП. При прямом измерении размера и количества частиц ЛПНП у лиц с ИБС уровень липидов в крови не отражал риска прогрессирования поражения венечных артерий, который четко коррелировал только с количеством частиц ЛПНП [123].

Однако, в соответствии с данными ряда последних публикаций, наиболее достоверным предиктором развития ИБС является отношение апоВ/апоА-1 [17]. В исследовании с применением статинов только этот показатель был достоверным прогностическим признаком инфаркта миокарда и смерти от всех причин, тогда как показатели ХС ЛПНП и ТГ не обладали этим свойством [154]. Оказалось, что эффект статинов не ограничивается угнетением эндогенного синтеза ХС, и их применение в высоких дозах сопровождается угнетением продукции ЛПОНП, уменьшением количества частиц ЛПНП, включая мелкие плотные частицы. Совокупность этих свойств может определять антиатерогенное и кардиопротекторное действие статинов в большей степени, чем их способность снижать уровень общего ХС в крови.

К числу липидных факторов атеросклероза, не зависимых от уровня общего ХС и ХС ЛПНП, относится также изменение как содержания, так и функциональных свойств ЛПВП. Полноценность их функции определяется, прежде всего, доминирующей ролью ЛПВП в обратном транспорте ХС, в частности – от макрофагов. Показано, что способность ЛПВП поддерживать обратный транспорт ХС у лиц с ИБС коррелировала с кардиоваскулярными исходами в течение 4,5 года наблюдения.

Однако не всегда высокий уровень ХС ЛПВП в плазме оказывает кардиопротекторное действие, и их уровень не дает прямой информации ни об обратном транспорте ХС от периферических тканей к печени, ни о противовоспалительной, антиоксидантной, эндотелийпротекторной функциях ЛПВП. Так, блокада БТЭХ применением торсетрапиба сочетается с возрастанием тяжести течения атеросклероза и возрастанием летальности, несмотря на существенное увеличение содержания ХС ЛПВП в плазме. С другой стороны, гиперэкспрессия печеночных SR-BI рецепторов, которые медиируют селективный захват эфиров ХС от ЛПВП, усиливает отток ХС от макрофагов и угнетает атерогенез, несмотря на уменьшение содержания в крови ХС ЛПВП, тогда как дефицит SR-BI в гепатоцитах сочетается с возрастанием содержания ХС ЛПВП, но ослаблением оттока ХС от макрофагов и потенцирует прогрессирование атеросклероза.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что кардиопротекторный эффект ЛПВП определяется главным образом белком апоА-1. Через него осуществляется активация печеночных рецепторов Х (LRX), усиливающая экспрессию АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABCA1 и ABCG1) и способствующая в результате оттоку ХС от клеток, прежде всего – от макрофагов [73]. Помимо этого, антиатерогенное действие ЛПВП в значительной степени определяется их противовоспалительной активностью [92]. Показано, что ЛПВП, изолированные от нормальных контрольных лиц, характеризуются способностью угнетать хемотаксис моноцитов, и коэффициент их противовоспалительного действия равен 0,38. Напротив, ЛПВП лиц с ИБС обладают провоспалительным эффектом с индексом, равным 1,38, а применение симвастатина уменьшает его до 1,08. В норме ЛПВП предупреждают окисление ЛПНП, образование биологически активных окисленных фосфолипидов и продуктов метаболизма жирных кислот, тогда как у больных с ИБС эта способность ЛПВП резко угнетена. Под действием симвастатина прооксидантная активность ЛПВП уменьшается, но антиоксидантная активность не восстанавливается [89].

При проведении гипохолестеринемической терапии статинами у лиц с ИБС, как правило, не принимается во внимание влияние лечения на содержание в крови липопротеинов, богатых ТГ, и маркеров воспаления, что в значительной степени определяет эффективность терапии. Об этом свидетельствуют результаты исследования 4162 пациентов с острым коронарным синдромом, находившихся на лечении правастатином (40 или 80 мг/день), в котором определялась зависимость между изменениями уровня ТГ, ХС ЛПНП и комбинированной конечной точкой (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и коронарная смерть) в течение 1–24 мес. Установлено, что снижение уровня ТГ в крови ниже 150 мг/дл сочеталось с уменьшением риска коронарных явлений с коэффициентом, равным 0,73. На каждые 10 мг/дл уменьшения содержания ТГ риск развития конечной точки уменьшался на 1,6 %, независимо от изменений уровня ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и других липидных параметров. В популяционном исследовании, проведенном в Китае, также показано, что увеличенное содержание в крови ТГ является предиктором летального исхода ИБС даже в сочетании с низким уровнем ХС ЛПНП [58], а в Prospective Cardiovascular Munster Study установлено возрастание риска развития ИБС при высоком содержании ТГ (более 150 мг/дл) и при всех уровнях ХС ЛПНП [15]. Однако, в соответствии с рекомендациями National Cholesterol Education Program, при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл содержание ТГ не является мишенью для фармакологических воздействий, даже если их уровень превышает 200 мг/дл.

В то же время, неоднократно показано, что комбинированная гиперлипидемия с сочетанием увеличенного содержания ХС ЛПНП и ТГ в большей степени способствует прогрессированию ИБС, чем каждый из факторов изолировано, а устранение ГТЕ способствует значительному возрастанию эффективности гипохолестеринемической терапии [80]. Показано, что даже при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл уменьшение содержания в крови ТГ ниже 150 мг/дл сопровождалось дальнейшим снижением риска развития тяжелых коронарных событий до 0,72, а при сочетании этих факторов с содержанием СРП менее 2 мг/л риск уменьшился в еще большей степени. В итоге риск летального исхода, инфаркта миокарда и повторного развития острого коронарного синдрома на протяжении 2 лет наблюдения был уменьшен на 28 % при достижении целевого уровня одного параметра, на 32 % – сочетания двух любых и на 41 % – всех трех параметров. Однако подобного эффекта удалось добиться только у 35 % пациентов, снижения уровня ХС ЛПНП и ТГ – у 56 %. Основным результатом данного исследования явилось то, что достижение уровня ТГ ниже 150 мг/дл в процессе лечения значительно уменьшало риск развития повторных коронарных явлений, независимо от изменений уровня ХС ЛПНП, и на каждые 10 мг/дл снижения уровня ТГ отмечено уменьшение риска комбинированной конечной точки на 1,6 % [84]. В другом исследовании также отмечена прямая достоверная зависимость между содержанием ТГ и повторными острыми коронарными событиями даже на фоне содержания ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл и СРП ниже 2 мг/л [112–120].

Проатерогенный эффект ГТЕ отражает участие в атерогенезе ремнантных частиц липопротеинов, богатых ТГ и эфирами ХС. Они обладают цитотоксическим действием, оказывают провоспалительный и прооксидантный эффекты, способствуют образованию и накоплению пенистых клеток. Известно, что ремнанты липопротеинов способны проникать в интиму, задерживаться внеклеточным матриксом и обусловливать накопление ХС в сосудистой стенке примерно в такой же степени, как и ЛПНП. Кроме того, повышение уровня ремнант в крови сочетается с накоплением крупных частиц ЛПВП, обогащенных ТГ и неэффективных для обратного транспорта ХС, а также с образованием мелких плотных частиц ЛПНП [8, 9].

Существенную роль в активации атерогенеза, образовании пенистых клеток, независимо от уровня общего ХС и ХС ЛПНП в крови, играет активность белков, обеспечивающих отток ХС от макрофагов к ЛПВП. К ним относятся АТФ-связывающие кассетные транспортеры ABCА1 и ABCG1, скевенджер-рецепторы типа BI [167]. Показано, что генетический дефицит скевенджер-рецепторов типа BI, которые обеспечивают селективный захват эфиров ХС гепатоцитами и макрофагами от ЛПВП и апоВ-содержащих липопротеинов без интернализации самих частиц, является одним из вариантов спонтанного развития атеросклероза без выраженных изменений содержания общего ХС в крови. В этих условиях резко нарушается элиминация ЛПОНП из крови, развивается выраженная ГТЕ и атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, несмотря на возрастание содержания в крови ХС ЛПВП [153].

Спонтанное развитие тяжелого атеросклероза с повреждением дуги аорты, накоплением в ней пенистых клеток в отсутствие ГХЕ, но на фоне выраженной ГТЕ отмечено также у мышей с генетическим дефицитом липопротеиновой липазы (ЛПЛ). Эти изменения сочетались с уменьшением содержания в крови ЛПНП и ЛПВП, развитием интенсивного оксидантного стресса, накоплением в крови малонового диальдегида (МДА), ремнантных частиц ЛПОНП и хиломикронов (ХМ), их пероксидацией, продукцией провоспалительных цитокинов VCAM-1 и MCP-1 клетками эндотелия [169].

Возрастание содержания в крови ремнантных частиц и развитие ГТЕ в значительной мере определяется особенностями продукции и секреции липопротеинов гепатоцитами в условиях гиперлипидемии. Усиленная доставка СЖК к печени стимулирует секрецию ЛПОНП и апоВ-100 в печени и потому приводит к возрастанию как количества частиц ЛПОНП, так и их размера. Печень может секретировать как ЛПОНП2, относительно бедные ТГ, так и обогащенные ТГ частицы ЛПОНП1, которые подвергаются делипидации до того, как становятся зрелыми ЛПОНП. Характер секретируемых частиц определяется интенсивностью притока СЖК к печени и степенью накопления ТГ в цитозоле гепатоцитов. Показано, что ведущим фактором проатерогенной дислипидемии является гиперпродукция крупных частиц ЛПОНП1, которая инициирует нарушения профиля липопротеинов с повышением уровня ремнантных частиц, уменьшением размера частиц ЛПНП и содержания ХС ЛПВП [8, 52, 150]. При дислипидемии в печени возрастает секреция только фракции ЛПОНП1, тогда как секреция фракции ЛПОНП2 остается неизменной. Это сочетается с ослаблением захвата печенью ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, что приводит к их накоплению в крови, развитию ГТЕ и ГХЕ.

Образование мелких плотных частиц ЛПНП и ЛПВП определяется повышенной активностью двух ферментов – БТЭХ и печеночной липазы. БТЭХ обусловливает усиленную передачу ТГ от ЛПОНП1 к ЛПВП, в результате чего ЛПВП, перегруженные ТГ, под действием печеной липазы превращаются в мелкие плотные частицы, которые быстро удаляются почками.

При постпрандиальной липидемии примерно 80 % возрастания ТГ в крови определяется ремнантами ХМ, содержащими апоВ-48. Частицы липопротеинов, содержащие как апоВ-100 (ЛПНП и ремнанты ЛПОНП), так и апоВ-48 (ремнанты ХМ), имеют общие пути клиренса, который осуществляется главным образом через В,Е-рецепторы гепатоцитов. Однако эти рецепторы имеют большее сродство с апоЕ, через который они связывают ремнанты ЛПОНП и ХМ, чем с апоВ-100, который обусловливает связывание ЛПНП. В результате этой конкурентности накопление в крови апоВ-48 сопровождается резким замедлением клиренса частиц, содержащих апоВ-100, и потому постпрандиальная гиперлипидемия характеризуется развитием не только ГТЕ, но и ГХЕ даже в отсутствие увеличенного поступления в организм алиментарного ХС.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что выраженные проатерогенные нарушения обмена липидов и липопротеинов могут возникать как в сочетании с накоплением в крови ЛПНП и развитием ГХЕ, так и в их отсутствие. Это связано с тем, что основой атерогенеза является не столько увеличение содержания в крови частиц липопротеинов, как их качественные изменения, прежде всего – потеря сродства с рецепторами гепатоцитов, замедление элиминации из крови. В результате этого они подвергаются модификации, приобретают сродство со скевенджер-рецепторами макрофагов, захватываются ими с образованием пенистых клеток. Альтернативный путь замедления элиминации частиц липопротеинов из крови – генетически обусловленное уменьшение экспрессии или полное отсутствие рецепторов ЛПНП, что сопровождается развитием резко выраженной ГХЕ, возрастанием содержания ЛПНП и их последующей модификацией.

Роль воспаления как фактора атерогенеза; механизмы проатерогенного действия воспаления

Основной альтернативой холестериновой гипотезе патогенеза атеросклероза явились представления о нем, как о воспалительном процессе, сформулированные R. Ross в 1999 г. [124]. Эти представления возникли как следствие значительного числа клинических и эпидемиологических наблюдений, в которых выявлена зависимость между активностью системного воспаления и увеличением количества как кардиальных, так и церебральных сосудистых поражений [27, 39, 116]. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом риск развития атеросклероза и ИБС повышен в 1,5–2 раза; это определяется наличием хронического системного воспаления, которое сочетается со снижением уровня в крови ХС ЛПВП, апоА-1, возрастанием содержания апоВ, отношения общего ХС к ХС ЛПВП, концентрации липопротеинов(а) [152].

Неоднократно показано, что хроническое воспаление, которое сочетается с повышением уровня циркулирующих белков острой фазы, прежде всего СРП, относится к числу важнейших прогностических факторов сердечно-сосудистого риска [56, 120, 163]. Одним из основных проявлений воспалительной реакции является активация фагоцитирующих клеток, которые продуцируют активные формы кислорода, токсические соединения на основе хлора и азота с образованием оксидантного окружения, способного повреждать внедрившиеся патогены. Однако параллельно происходит повреждение сосудистого эндотелия и оксидация ЛПНП, связанных с протеогликанами матрикса в стенке артерии, последующий захват их макрофагами с образованием пенистых клеток [108]. Помимо этого, липополисахариды (ЛПС) и цитокины способны угнетать экспрессию ABCA1 в макрофагах [121], что приводит к уменьшению переноса внутриклеточного ХС на ЛПВП и способствует образованию пенистых клеток [68].

Роль системного воспаления в ускоренном развитии атеросклероза подтверждена и при избыточном потреблении алиментарного ХС. В течение 24 нед мыши с генетическим отсутствием рецепторов ЛПНП содержались на высокожировой диете как в сочетании с ХС (опытная группа), так и без него (группа контроля). Степень атеросклеротического поражения аорты была значительно большей у животных опытной группы, несмотря на то, что в обеих группах выраженность ГХЕ и ГТЕ была сопоставимой. Однако у животных опытной группы была значительно большей активность воспаления, и содержание в плазме сывороточного амилоида А (SAA) – белка острой фазы – возрастало в 4 раза больше, чем в группе контроля. В соответствии с результатами регрессионного анализа, только содержание в плазме SAA, но не ХС и не изменения спектра липопротеинов являлось предиктором выраженности атеросклеротического поражения. В другом исследовании также показано, что добавление небольших количеств ХС (0,15 %) к диете западного типа у мышей с отсутствием рецепторов ЛПНП приводит к возрастанию уровня SAA и активации атерогенеза, независимо от влияния на содержание липидов и липопротеинов в плазме [145].

Установлено, что примерно 50 % всех сердечно-сосудистых событий возникают у практически здоровых лиц с нормальным или даже сниженным уровнем ХС ЛПНП, и в этой ситуации наиболее отчетливо проявляется проатерогенная значимость воспаления. Неоднократно показано, что возрастание содержания ИЛ-6 в крови является достоверным прогностическим признаком повышенного риска развития инфаркта миокарда даже у практически здоровых мyжчин, а для пациентов с высоким риском в стабильной фазе после перенесенного инфаркта миокарда характерен значительно более высокий уровень ИЛ-6 и более низкий – общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией, но без предшествовавшего инфаркта [119].

Значимость воспаления, не зависимая от традиционных факторов атерогенеза, показана в проспективном исследовании 253 исходно здоровых женщин, у которых впоследствии развилась ИБС. По сравнению с 253 контрольными испытуемыми, у них был достоверно выше исходный уровень ИЛ-18 (274 по сравнению с 234 пг/мл), и риск развития ИБС у лиц в верхнем квартиле его распределения был выше, чем у лиц в нижнем, в 2,63 раза. При этом исходный уровень ИЛ-18 не коррелировал с содержанием общего ХС и ХС ЛПНП, хотя у лиц с одновременным возрастанием как общего ХС, так и ИЛ-18 риск был увеличен до 6,29. ИЛ-18 является фактором, индуцирующим продукцию интерферона-g и через него способствующим формированию бляшки и развитию ее нестабильности. Авторы пришли к выводу, что воспаление является важнейшим фактором развития атеротромбоза, но его сочетание с липидными факторами резко ускоряет процесс [48].

Результаты многих крупномасштабных проспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что увеличенное содержание СРП является маркером высокого риска развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной сердечной смерти даже у практически здоровых лиц без ГХЕ [39, 114]. При этом риск развития коронарных событий у лиц с низким уровнем ХС ЛПНП (ниже 130 мг/дл), но высоким уровнем СРП значительно выше, чем у лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, но низким уровнем СРП [115]. Установлено, что лица с повышенным уровнем СРП и нормальным содержанием ХС ЛПНП характеризуются таким же высоким риском развития конечных кардиальных точек, как и лица с выраженной ГХЕ [15], и применение у них ловастатина оказывает выраженное как кардиопротекторное, так и противовоспалительное действие [112–118].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании AFCAPS/TexCAPS риск развития конечных точек среди 5742 пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП по квартилям содержания СРП составил 1,0, 1,2, 1,3 и 1,7, независимо от традиционных факторов атерогенеза. Применение статинов сопровождалось снижением уровня СРП в крови в течение года в среднем на 15 %, безотносительно к влиянию на уровень липидов в крови. Прямая связь между терапевтическим и противовоспалительным эффектами правастатина, не зависимая от его влияния на содержание липидов в крови, отмечена и в исследовании PRINCE (Pravastatin INflammation CRP Evaluation) [11].

Ключевую роль в патогенезе атеросклероза и ИБС играет один из важнейших провоспалительных цитокинов – ФНО-a, возрастание концентрации которого при острых и хронических воспалительных процессах (травма, сепсис, инфекция, ревматоидный артрит) сочетается как с проатерогенными нарушениями профиля липидов, так и снижением чувствительности к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе [30].

Характер изменений метаболизма липопротеинов в условиях воспаления детально изучен в условиях эксперимента при инфузии провоспалительных цитокинов ФНО-a, интерферона-g, ИЛ-6 и ИЛ-18, которая сопровождалась выраженными проатерогенными нарушениями, прежде всего – развитием ГТЕ. Возникновение подобных нарушений отмечено также при инфицировании и воспалении, и в значительной мере определялось способностью ЛПС и цитокинов уменьшать синтез и включение апоЕ в ЛПОНП. Это приводило к замедлению их катаболизма и сочеталось с угнетением синтеза ХС и апоВ, уменьшением содержания в крови ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Параллельно ослаблялся синтез рецепторов ЛПНП в печени, в результате чего замедлялся захват ЛПНП, и они усиленно подвергались модификации. При острых инфекциях установлено параллельное возрастание как синтеза ХС, так и скорости его удаления из плазмы, в связи с чем содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП может изменяться разнонаправлено [50].

Тем не менее, несмотря на отсутствие при воспалении закономерного возрастания содержания в крови ЛПНП, они характеризуются в этих условиях высокой атерогенностью, так как относятся к подклассу В – мелких плотных частиц со сниженной устойчивостью к окислительной модификации. Кроме того, окисленные ЛПНП активно связываются с СРП, содержание которого в крови резко увеличивается, что облегчает их захват макрофагами.

Структура и функциональные свойства ЛПВП в острой фазе ответа и при хроническом воспалении также претерпевают резкие изменения, и эти изменения в значительной степени определяют характер прогрессирования атеросклероза [59, 88, 89]. При этом выраженность нарушений отдельных функций ЛПВП может быть неравномерной, и при полной утрате противовоспалительного действия [15–17] антиоксидантная активность и способность обеспечивать обратный транспорт ХС могут частично сохраняться [87].

Для острой фазы ответа характерно уменьшение содержания в ЛПВП апобелков апоА-1 и апоА-II, тогда как содержание апоЕ и SAA возрастает [41]. Содержание SAA в плазме в острую фазу увеличивается более чем в 1000 раз, он может полностью замещать апоА-1 в ЛПВП, особенно в подфракции мелких плотных частиц, и функционирует как их апобелок [47, 68]. Так как SAA вытесняет апоА-1 и параксоназу из ЛПВП, то уровень свободного апоА-1 в плазме в острую фазу значительно повышается [28]. В циркуляции SAA находится только в связанной форме, и в отсутствие ЛПВП ассоциируется с другими липопротеинами [31]. Примерно 5–6 % ЛПНП содержат SAA, и, как правило, это окисленные формы ЛПНП [97]. Установлено, что SAA обладает высоким сродством с протеогликанами матриксных белков сосудистой стенки, способствует связыванию ими ЛПВП, а ЛПВП, обогащенные SAA, быстро элиминируются из крови. В результате концентрация ЛПВП уменьшается и резко нарушается обратный транспорт ХС к печени [72, 96]. Помимо этого, локальная концентрация SAA в области атеросклеротического поражения значительно более высокая, чем в крови, что особенно проявляется при разрушении бляшки и развитии инфаркта миокарда [78].

Риск развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов в верхнем квартиле содержания SAA, плазме в 3 раза превышает риск у пациентов в нижнем [119], что позволяет рассматривать SAA, наряду с СРП, как достоверный прогностический признак скорости прогрессирования общего атеросклероза, поражения сонных артерий [128] и летальности у лиц с ИБС [164].

Другими важнейшими модуляторами структуры и функции ЛПВП являются БТЭХ, оксидантный стресс и гипергликемия. И оксидантный стресс, и глюкоза специфически модифицируют аминокислоты в апоА-1 через соответственно оксидацию и гликозилирование [21, 93, 131, 168]. БТЭХ осуществляет обмен ТГ и эфиров ХС между ЛПВП и липопротеинами, богатыми ТГ, прежде всего ЛПОНП. В результате ЛПВП обогащаются ТГ с последующей конформацией апоА-1, в результате которой они теряют способность элиминировать окисленные липиды из ЛПНП. ЛПВП, обогащенные ТГ, гидролизуются печеночной липазой и превращаются в функционально неполноценные мелкие плотные частицы, обогащенные ТГ, SAA и обедненные апоА-1.

Антиоксидантные ферменты, содержащиеся в ЛПВП: ацилгидролаза фактора активации тромбоцитов (ФАТ), параксоназа, ЛХАТ, теряют активность на самых ранних стадиях атерогенеза, при нарушениях системного метаболизма в условиях воспаления, МС и СД 2, [14, 55]. Это проявляется снижением антиоксидантного потенциала плазмы [24, 29, 38], тогда как активность ФАТ-ацилгидролазы, ассоциированной с ЛПВП, в этих условиях снижается, но существенно возрастает в ЛПНП, что связано с перераспределением фермента между ними [151].

Для проатерогенной дислипидемии со снижением активности ЛХАТ, липопротеиновой липазы и печеночной липазы характерно также увеличение содержания в ЛПВП ТГ и уменьшение – эфиров ХС, аналогичные изменения отмечаются при остром и хроническом воспалении, а также при острых инфекционных процессах [81]. Этот эффект усиливается при возрастании транспорта ТГ в ЛПВП от ЛПОНП с участием БТЭХ [42, 71], что проявляется характерным признаком ответа острой фазы – уменьшением содержания ХС ЛПВП и повышением уровня ТГ в плазме [68]. Наконец, ЛПВП могут подвергаться оксидации с образованием биологически активных компонентов, которые оказывают угнетающее действие на эндотелиальную синтетазу оксида азота [82]. Аналогичные изменения – возрастание содержания ТГ и уменьшение ХС в ЛПВП, появление в крови маркеров воспаления характерны также для состояния постпрандиальной гиперлипидемии [126].

Отношение эфиры ХС/ТГ в частицах ЛПВП является критическим фактором, определяющим их стабильность и время циркуляции [26, 107]. Уменьшение этого отношения характерно для ГТЕ, возникающей при МС, СД 2-го типа, воспалении, и в значительной степени определяется активностью БТЭХ. Ее повышение, характерное для МС и СД 2-го типа, приводит к появлению ЛПВП, обогащенных ТГ и обедненных эфирами ХС, в результате чего уровень ХС ЛПВП в крови снижается [71]. Напротив, угнетение БТЭХ сопровождается повышением уровня ХС ЛПВП. Показано, что в популяции здоровых лиц с ГТЕ повышение активности БТЭХ сочетается с высоким риском развития кардиальных явлений, а генетический дефицит БТЭХ проявляется накоплением крупных частиц ЛПВП2, обогащенных эфирами ХС, и уменьшением сердечно-сосудистого риска [25]. Уменьшение числа крупных частиц ЛПВП2, богатых эфирами ХС, является одним из основных проявлений атерогенной дислипидемии, сочетающейся с МС и СД 2-го типа [24], тогда как количество мелких частиц с низким содержанием апоА-1 и эфиров ХС в этих условиях практически не изменяется [55, 69], а содержание функционально мало активных пре-b-ЛПВП и ЛПВП3 даже возрастает [165, 169].

ЛПВП при дислипидемии также теряют антиоксидантную активность, и у лиц с МС способность ЛПВП предупреждать оксидацию ЛПНП снижена на 23 %, а у лиц даже с хорошо контролируемым СД 2-го типа – на 47 % [55, 69]. Это связано как с уменьшением количества частиц ЛПВП, так и с нарушением их функциональной активности, и определяется тем, что возрастание содержания ТГ и уменьшение – эфиров ХС в ЛПВП сопровождаются конформационными изменениями апоА-1, который играет ведущую роль как акцептор окисленных липидов, в сочетании с замещением апоА-1 SAA [155]. Содержание антиоксидантных ферментов – параксоназы и ацилгидролазы ФАТ – в ЛПВП у лиц с СД 2-го типа также существенно уменьшено пропорционально снижению их антиоксидантной активности, что способствует образованию окисленных фосфолипидов в ЛПНП. Показано, что ЛПВП пациентов с ИБС характеризуются даже провоспалительным действием, которое отчетливо проявляется в условиях культуры клеток. На этом основании ЛПВП были обозначены как "хамелеоноподобные", то есть способные оказывать как противовоспалительное и антиатерогенное, так и провоспалительное и проатерогенное действие [155].

Аналогичные данные получены и в исследовании, проведенном на кроликах, у которых воспроизводилась классическая модель атеросклероза содержанием на обогащенной ХС диете. Установлено, что ЛПНП и ЛПВП в этих условиях приобретали выраженную провоспалительную активность, а интенсивность атеросклеротического поражения аорты отчетливо коррелировала с содержанием в крови SAA, провоспалительной активностью липопротеинов и не коррелировала с содержанием в плазме общего ХС и ХС ЛПВП. У кроликов, находящихся на стандартной диете, при воспалении также отмечено значительное возрастание содержания SAA в ЛПВП, в результате чего они утрачивали противовоспалительные свойства и приобретали провоспалительные. Применение в этих условиях пептидов, имитирующих противовоспалительное действие апоА-1, оказывало угнетающее влияние на развитие атеросклеротического поражения без изменений содержания ХС в плазме [156].

Данные о прямой связи между интенсивностью воспаления и развитием атеросклероза подтверждены результатами исследования на мышах с отсутствием рецепторов ЛПНП, содержащихся на холестериновой диете. Показано, что выраженность атеросклеротического поражения аорты определялась уровнем в крови SAA, но не общего ХС [75].

Обратный транспорт ХС начинается с переноса его из клеток стенки артерии на бедные липидами апоА-1 или пре-b-ЛПВП с участием переносчиков ABCA1 и ABCG1. В ЛПВП ХС эстерифицируется с участием фермента ЛХАТ, и эфиры ХС из ЛПВП переносятся с участием БТЭХ на липопротеины, содержащие апоВ (ЛПНП и ЛПОНП). ФНО-a резко замедляет обратный транспорт ХС, оказывая угнетающее действие практически на каждый его этап. Аналогичным эффектом обладает СРП, и хроническое возрастание его содержания в крови до 10 мг/л сочетается со значительным ослаблением оттока ХС от макрофагов на апоА-1 в результате угнетения экспрессии ABCA1 и ABCG1 параллельно с возрастанием продукции супероксидного радикала (СОР). Удаление СОР с помощью антиоксидантов селена/метионина или миметика супероксиддисмутазы эффективно устраняло уменьшение оттока ХС и ослабление экспрессии ABCA1 и ABCG1 [159]. Помимо этого, ФНО-a способствует возрастанию содержания SAA и уменьшению – апоА-1 в ЛПВП, в результате чего они теряют сродство с гепатоцитами и приобретают – с макрофагами, перенаправляя транспорт ХС. Это сочетается с уменьшением содержания в ЛПВП антиоксидантного фермента параксоназы, в результате чего они утрачивают антиатерогенные и приобретают проатерогенные свойства.

Системное воспаление, отмечаемое при развитии атеросклероза, может иметь не только первичный характер, но и являться следствием нарушений обмена липидов, и проатерогенное действие ГТЕ осуществляется в значительной мере через способность активировать системное воспаление. Результаты большого числа клинических и экспериментальных наблюдений свидетельствуют о том, что атерогенная дислипидемия и даже выраженная постпрандиальная липемия сочетаются с провоспалительным состоянием и повышением уровня сердечно-сосудистого риска. Показано, что нарушения в постпрандиальном состоянии являются одним из важнейших факторов развития атеросклероза ИБС и предиктором утолщения интимы сонных артерий. Связано это с тем, что ГТЕ и увеличенное содержание в крови ремнант ХМ, обогащенных липидами ЛПОНП, СЖК как натощак, так и, особенно, после приема пищи, оказывают выраженное угнетающее влияние на функцию эндотелия, которое опосредуется активацией свободнорадикальных процессов. В результате возрастает активность ядерного фактора kВ, который ответственен за, как минимум, 125 генов, участвующих в регуляции воспаления. Установлено, что даже однократный прием жирной пищи сопровождается активацией эндотелиоцитов, о чем свидетельствует возрастание содержания в плазме цитокинов VCAM-1, ICAM-1, ФНО-a [46]. У лиц в верхнем квинтиле потребления насыщенных жирных кислот по сравнению с нижним содержание СРП на 73 % больше [77], а диета с низким содержанием ХС и насыщенных жирных кислот сочетается с уменьшением выраженности системного воспаления и снижением уровня СРП в крови [101].

Помимо этого, у лиц с дислипидемией отмечается выраженное повышение активности циркулирующей и субэндотелиальной фосфолипазы А2, усиливается гидролиз фосфолипидов в ЛПНП и ЛПОНП с образованием СЖК и лизофосфатидилхолина, которые являются медиаторами воспаления. С уровнем ЛПОНП, богатых ТГ, коррелирует также продукция и секреция ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), приводя к возрастанию свертывающего потенциала крови.

Изменения метаболизма липидов, которыми организм отвечает на воспаление, имеют выраженную проатерогенную направленность, хотя они возникают в отсутствие традиционных маркеров атеросклероза, прежде всего – ГХЕ. Возрастает содержание ТГ и СЖК в плазме в результате усиленной секреции ЛПОНП в ответ на липолиз в жировой ткани, усиления de novo синтеза жирных кислот в печени, угнетения их оксидации. Замедляется клиренс ЛПОНП в результате угнетения ЛПЛ и уменьшения содержания белка апоЕ в ЛПОНП, ослабляется обратный транспорт ХС, усиливается оксидация ЛПНП и ЛПОНП, ЛПВП приобретают провоспалительные свойства. Липопротеины обогащаются церамидом, глюкозилцерамидом и сфингомиелином, что усиливает их захват макрофагами. Интегрально изменения метаболизма липопротеинов имеют проатерогенную направленность, хотя они существенно отличаются от тех, которые отмечаются при спонтанном развитии атеросклероза, и, прежде всего, сочетаются с ГХЕ.

Аналогичные изменения отмечены при действии провоспалительных цитокинов, и введение рекомбинантного ФНО-a в течение 5 дней лицам с онкологическими заболеваниями сопровождалось уменьшением содержания ХС ЛПВП на 43 % при отсутствии изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП. Пациенты с острыми воспалительными явлениями и возрастанием концентрации ФНО-a в крови характеризовались наличием ГТЕ на самых ранних этапах развития процесса в отсутствие закономерных изменений или уменьшения содержания ХС в плазме, частицах ЛПНП и ЛПВП. В условиях эксперимента экзогенное введение ФНО-a или ЛПС сопровождалось почти двукратным возрастанием концентрации ТГ в крови.

К числу основных эффектов ФНО-a относится также угнетение синтеза апоА-1 в гепатоцитах, следствием чего является уменьшение содержания в крови частиц ЛПВП и снижение ее противовоспалительного и антиатерогенного потенциала. Напротив, кратковременное применение моноклональных антител ФНО-a у 33 пациентов с ревматоидным артритом сопровождалось возрастанием концентрации ЛПВП в плазме через 2 нед в среднем на 0,12 ммоль/л, достоверным уменьшением индекса атерогенности [104, 105, 157].

Высокая значимость активности аутоиммунного воспаления в нарушениях функции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса и отсутствие значимости ГХЕ подтверждается результатами исследования, проведенного на мышах с генетическим дефицитом Fc рецепторов и содержащихся в течение 10 нед на высокожировой диете. Полученные данные свидетельствовали о том, что в этих условиях решающую роль в повреждении стенки сосуда играло наличие иммунных комплексов, а не уровень ХС в крови. Как у контрольных, так и опытных мышей уровень ХС в крови повышался в равной степени, однако возрастание содержания СОР и нарушение эндотелийзависимого расслабления отмечали только у мышей с наличием Fc рецепторов, но не с их отсутствием [147].

Результаты ряда проведенных в последнее время клинических исследований свидетельствуют о том, что липидные нарушения при инфицировании и воспалении следует рассматривать как одно из важнейших проявлений реакции защитного характера и это может устранить многие противоречия в холестериновой гипотезе атерогенеза. Так, ЛПС или эндотоксин – основный патогенный фактор грамотрицательных бактерий, быстро связывается с липопротеинами [33], преимущественно ЛПНП [162], инактивируется в этом состоянии и теряет способность активировать моноциты и индуцировать высвобождение ими цитокинов. ЛПНП способны также связывать и инактивировать высокотоксичный стафилококковый a-токсин, который обладает выраженным цитотоксическим действием. У мышей с ГХЕ, вызванной генетическим дефицитом рецепторов ЛПНП, отмечено 8-кратное возрастание LD50 бактериального эндотоксина, значительно сниженная и задержанная летальность после введения грамотрицательных бактерий [91]. Напротив, мыши с гиполипидемией, вызванной применением эстрадиола, характеризуются более высоким уровнем цитокинов и достоверным возрастанием летальности при введении эндотоксина, а введение им экзогенных липопротеинов существенно снижает летальность [49].

Липопротеины крови в острую фазу способствуют также связыванию патогенов и нейтрализации токсического действия свободных радикалов кислорода [20]. Параллельно возрастание концентрации глюкозы и ТГ в крови в результате развития инсулинорезистентности обеспечивает повышенный энергетический запрос организма в условиях воспаления. Показано, что применение животным эмульсии ХМ или липопротеинов, богатых ТГ, в течение 30 мин после введения ЛПС сопровождалось значительным повышением выживаемости, а животные с гиполипидемией характеризовались увеличенной летальностью. Однако в хроническом состоянии эти изменения структуры и функции липопротеинов обусловливают развитие атеросклероза.

Защитный противовоспалительный эффект ГХЕ в значительной степени определяется способностью ХС в высокой концентрации оказывать стимулирующее действие на иммунную систему, и у пациентов с гипохолестеринемией отмечено уменьшенное содержание в крови общего количества Т лимфоцитов, СВ4+ и CD8+ клеток [87]. Мононуклеарные клетки, изолированные у лиц с ГХЕ, характеризуются большей адгезивностью, фагоцитарной активностью и спонтанной подвижностью, чем у контрольных лиц [77]. Так как липиды крови играют ключевую роль в иммунной защитной системе, то активирующее действие высокого содержания ХС на иммунную систему может в какой-то степени являться объяснением обратной его связи с общей летальностью в результате того, что возможное возрастание кардиальной летальности уравновешивается снижением смертности от инфекционных причин через активацию иммунной системы. Однако и это не объясняет отсутствие связи или даже наличие обратной зависимости между содержанием ХС, прогрессированием атеросклероза и кардиальной смертностью у пожилых людей.

В соответствии с данными метаанализа 19 популяционных исследований с включением 68,5 тыс. летальных исходов, между содержанием ХС ЛПНП и летальностью от респираторной и гастроинтестинальной патологии, в основном – инфекционной природы, существует обратная зависимость [64]. По результатам 15-летнего проспективного наблюдения более чем 120 тыс. пациентов также установлено наличие обратной зависимости между содержанием общего ХС и частотой госпитализации от инфекционных заболеваний [62]. В аналогичном исследовании более чем 100 тыс. пациентов, наблюдаемых в течение 15 лет, показано наличие сильной обратной связи между содержанием в крови общего ХС и риском госпитализации по поводу гриппа или пневмонии [63]. Риск развития иммунодефицита при ВИЧ-инфицировании составил 1,66 у лиц в нижнем квартиле содержания ХС по сравнению с лицами во втором квартиле [37], и риск летального исхода также находился в обратной связи с содержанием в крови общего ХС [90].

В кардиологической практике у пациентов с застойной сердечной недостаточностью сниженное содержание ХС в крови значительно ухудшает исход. Так как у этих больных закономерно отмечается повышенное содержание ЛПС в плазме, то было высказано предположение, что защитное действие ХС в подобных случаях определяется его способностью предупреждать развитие воспалительного ответа [108]. У пациентов с онкопатологией содержание общего ХС после хемотерапии уменьшалось в среднем почти на 30 %, и при развитии у них инфекционных процессов выживаемость была достоверно большей у лиц с более высоким уровнем ХС [51].

Установлено, что для новорожденных с низким содержанием ХС характерна повышенная летальность, а у выживших отмечаются частые и тяжелые инфекционные поражения. При содержании их на диете с большим количеством ХС выраженность этих процессов уменьшается [45].

Даже попытки использовать сочетание гипохолестеринемического действия статинов с их ангио- и кардиопротекторным эффектом для подтверждения холестериновой природы атерогенеза в настоящее время уже не представляются убедительными. Для статинов характерна многогранность действия, и среди нее едва ли не основным является способность угнетать системное воспаление. Статины, помимо гиполипидемического эффекта, оказывают противовоспалительное действие посредством стимуляции рецептора активатора пролиферации пероксисом-g (PPAR-g), который является эндогенным ингибитором ядерного фактора транскрипции kВ, ответственного за развитие воспалительного ответа [94, 95, 126]. Так, у 112 лиц с ИБС среднее содержание СРП в крови равнялось 7,8 мг/л, из них у 42 пациентов с острым коронарным синдромом оно достигло 14,1 мг/л, у 70 лиц со стабильной стенокардией – 4,5 мг/л. У лиц, находившихся на лечении статинами, содержание СРП было достоверно меньшим: по всему массиву – вдвое, у лиц с острым коронарным синдромом – более чем в 3 раза. Применение статинов способствовало уменьшению содержания СРП и тканевого фактора и непосредственно в атеросклеротической бляшке, как в стабильном, так и в нестабильном состоянии [13].

Однако роль воспаления как фактора атерогенеза не ограничивается его участием в проатерогенных нарушениях обмена липидов и липопротеинов крови. В настоящее время атеросклероз трактуется как хронический воспалительный процесс, сочетающий как неспецифический системный компонент, так и специфический – локальный, протекающий непосредственно в стенке сосуда. Отличительной чертой локального воспаления является рекрутирование Т-лимфоцитов, а затем и моноцитов в зону повреждения, где они трансформируются в макрофаги под действием хемотаксических факторов, цитокинов, факторов роста и модифицированных липопротеинов, а затем превращаются в пенистые клетки [53]. Известно, что атеросклеротические бляшки развиваются в определенных зонах, для которых характерны особые гидродинамические условия, прежде всего турбулентный характер потока крови и сниженное пристеночное напряжение сдвига. Они определяют не только начальные этапы сосудистого поражения, но и возможность дестабилизации и разрушения бляшки. В исследовании, проведенном на 24 свиньях, показано существование сильной связи между напряжением сдвига и показателями риска разрушения бляшки – накоплением в ней липидов, активностью локального воспаления, толщиной покрышки, выраженностью разрушения внутренней эластической мембраны [34]. В этих областях отмечаются адгезия моноцитов, апоптоз эндотелиоцитов, повышенная экспрессия воспалительных медиaторов и активность матриксных металлопротеиназ (ММП). Эти эффекты опосредуются повышением активности фактора транскрипции NF-kB, ответственного за развитие воспалительного ответа [22].

Эти данные позволили высказать предположение, что подобные изменения метаболизма липопротеинов в условиях воспаления, провоспалительная и прооксидантная переориентация частиц ЛПВП являются компонентом эволюционно отработанного механизма неспецифического врожденного иммунитета, направленного на защиту от инфекционного возбудителя [88, 89]. В результате этого происходит перераспределение транспорта ХС от печени к клеткам иммунной системы, особенно макрофагам, способствуя возрастанию их активности. Однако в хронических условиях эта реакция приобретает патологический характер, приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке, хроническому нарушению профиля липидов в плазме, способствует возникновению и прогрессированию атеросклеротической бляшки [74].

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе

Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего – ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм – модификацию липопротеинов. Предположение о наличии в крови модифицированных липопротеинов было высказано еще в 1979 г., когда было установлено, что химически модифицированные ЛПНП не распознаются В,Е-рецепторами, активно захватываются мышиными перитонеальными макрофагами и накапливаются в них, тогда как инкубация макрофагов с нативными ЛПНП даже в высокой концентрации не приводит к их неконтролируемому захвату. Эти данные позволили высказать предположение, что нативные ЛПНП не могут быть причиной атеросклероза. В последующих исследованиях установлено, что причиной появления атерогенных свойств у ЛПНП являлась модификация белка апоВ-100 в результате его пероксидации при воздействии активных форм кислорода [83]. Наличие в крови модифицированных ЛПНП характерно и для нормальных условий, и их концентрация, определенная с использованием специфических антител, составляет примерно 0,015 % от общего количества частиц ЛПНП, а содержание модифицированного апоВ достигает 0,13 нг/мкг. У лиц с клиническими проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП в крови увеличено в 10–100 раз и существенно влияет на характер клинического течения. В одном из исследований, проведенном с участием 45 пациентов с ИБС, содержание модифицированного апоВ было увеличено в среднем на 40 % и равнялось 0,18 нг/мкг. В значительной большей степени возрастало содержание окисленных ЛПНП в биоптатах бляшек, где оно в 6 раз превышало их содержание в интиме нормальных артерий и в 50–100 раз – содержание в крови. Содержание апоВ в бляшках достигало 11,9 нг/мкг и значительно преобладало в бляшках, богатых макрофагами (19,6 по сравнению с 5,50 нг/мкг апоВ) [43].

Характерно, что модифицированные ЛПНП обнаруживают в крови у больных с атеросклерозом даже в отсутствие ГХЕ и увеличенного содержания ХС ЛПНП, их количество не коррелирует с уровнем ХС в крови, хотя наличие ГХЕ предрасполагает к его возрастанию.

Содержание модифицированных липопротеинов в крови даже у лиц с выраженными клиническими проявления атеросклероза не превышает 1–5 % их общего количества, несмотря на высокую интенсивность образования. Модифицированные липопротеины обладают выраженным цитотоксическим действием, способностью активировать и повреждать эндотелиоциты, индуцировать воспалительный ответ. Эти последствия предотвращаются наличием специфической системы, обеспечивающей их быстрое связывание и удаление из крови с участием скевенджер-рецепторов. Эти рецепторы экспрессируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы, прежде всего макрофагами, ретикулярными клетками печени и селезенки, эндотелиоцитами и обладают высоким сродством к измененным апобелкам. Благодаря этому модифицированные липопротеины элиминируются из крови в 20 раз быстрее, чем нативные, и экзогенные болюсно введенные ацетилированные ЛПНП полностью удалялись из крови уже в течение 3 мин. Особенностью этого захвата является то, что он не регулируется по принципу отрицательной обратной связи, как захват нативных ЛПНП через В,Е-рецепторы, и содержание эфиров ХС в макрофагах возрастает пропорционально концентрации модифицированных липопротеинов в среде. Однако обратной стороной этой защитной реакции является накопление модифицированных липопротеинов в сосудистой стенке, где они связываются с матриксными белками или локализуются как в резидентных, так и мигрировавших макрофагах, способствуют их превращению в пенистые клетки, активируют локальный воспалительный процесс и приводят к развитию атероматозной бляшки.

В настоящее время описаны макрофагальные скевенджер-рецепторы класса А (SR-AI и SR-AII), класса В (В1 и CD36), класса D (CD68). Скевенджер-рецепторы эндотелиоцитов относятся к классу E (LOX-1) и классу G (CXCL16 – рецепторы, которые связывает фосфатидилсерин). Скевенджер-рецепторы могут экспрессироваться также в тромбоцитах и гладкомышечных клетках. Кроме этого, модифицированные ЛПНП, которые входят в состав иммунных комплексов, связываются и захватываются макрофагами через Fc-g рецепторы.

Процесс образования пенистых клеток имеет обратимый характер, так как система, образованная печеночным рецептором Х (LRX) и АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABCA1 и ABCG1), обеспечивает отток ХС от макрофагов на ЛПВП пропорционально содержанию в них апоА-1 [100]. Поэтому липидные пятна и полоски в стенке магистральных артерий, наблюдаемые даже в детском возрасте, могут исчезать при нормализации обмена липопротеинов и их содержания в крови. Аналогичный эффект возникает также и при наличии атеросклеротической бляшки, сопровождаясь ее частичным регрессом за счет уменьшения размера липидного ядра. Однако при интенсивной модификации липопротеинов крови и истощении системы, обеспечивающей отток ХС, макрофаги переполняются эфирами ХС и подвергаются апоптозу. В результате свободный ХС и его эфиры накапливаются внеклеточно, приводя к резкой активации локального воспаления, быстрому прогрессированию и дестабилизации бляшки.

Наиболее изученной в настоящее время является перекисная модификация липопротеинов, в результате которой они приобретают атерогенные и иммуногенные особенности. Перекисному окислению подвергаются, прежде всего, ЛПНП, что определяется особенностями их липидного состава, наличием большого количества полиненасыщенных жирных кислот и низким содержанием антиоксидантов, прежде всего – a-токоферола. Пероксидации могут подвергаться ЛПОНП и их ремнанты, особенно при их задержанной элиминации из крови в результате усиленного образования или потере лигандных свойств модифицированных апобелков, а также ЛПВП, что сопровождается нарушением их холестеринакцепторной функции.

Механизмы захвата окисленных ЛПНП макрофагами детально пока не определены. Предполагают, что это происходит главным образом через скевенджер-рецепторы класса В: SR-BI и CD36. Оба эти типа рецепторов экспрессируются на мембране макрофагов сочетанно, связывают окисленные ЛПНП с аналогичным сродством. Однако они различаются по способности интернализировать и разрушать окисленные ЛПНП, и показано, что до 60–70 % их захвата и образования пенистых клеток определяются участием CD36 [148].

Помимо этого, окисленные ЛПНП при проникновении в сосудистую стенку взаимодействуют с b2-гликопротеином белкового матрикса и СРП с образованием комплекса СРП/ oxLDL/b2GPI как одного из основных антигенов в аутоиммунном компоненте патогенеза атеросклероза. Этот комплекс обнаруживается в сыворотке пациентов с атеросклерозом на самых ранних этапах его развития. Иммуно-гистохимически показано, что эти комплексы формируются в атеросклеротической бляшке и затем высвобождаются в циркуляцию [149].

На эндотелиоцитах экспрессируются два типа скевенджер-рецепторов окисленных ЛПНП: CD36 и LOX-1. В нормальных условиях эта экспрессия выражена слабо, но значительно возрастает при гиперлипидемии, артериальной гипертензии, действии ангиотензина II. Cвязывание окисленных ЛПНП с этими рецепторами сопровождается активацией NADPH-оксидазы с усилением экспрессии ядерного фактора kB, образованием и секрецией активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии (Р-селектина, МСР-1,VCAM, ICAM-1), развитием воспаления и оксидантного стресса в стенке сосуда. В результате резко нарушается функция эндотелия, его противовоспалительные, антиатерогенные и антиагрегационные свойства. Параллельно активируются матриксные протеиназы, в результате чего нарушается целостность внутренней эластической мембраны и облегчается миграция ГМК в интиму [146]. Показано, что мыши с гиперэкспрессией LOX-1 при содержании на жировой диете характеризовались резко нарушенной функцией эндотелия, снижением активности эндотелиальной синтетазы оксида азота, уменьшением его продукции с ослаблением вазомоторных, антиатерогенных и противовоспалительных свойств эндотелия [44, 54].

Параллельно модифицированные ЛПНП прямо активируют моноциты, а также тромбоциты с образованием тромбоцитарно-моноцитарных комплексов. Это способствует миграции моноцитов в сосудистую стенку с трансформацией их в макрофаги и развитием локального воспалительного ответа. Поэтому применение антител к тромбоцитам резко угнетает адгезию моноцитов к эндотелию и замедляет развитие атеросклероза даже на фоне выраженных нарушений метаболизма липопротеинов [65].

В последнее время показано, что к числу важнейших форм модификации липопротеинов относится также их гликозилирование. Гликозилированные ЛПНП обнаруживаются в повышенной концентрации в крови даже у лиц без СД и с уровнем глюкозы, не превышающим 5,6 ммоль/л. Установлено, что у здоровых лиц концентрация гликозилированного апоВ в среднем равняется 5 мг/дл, что составляет примерно 4 % его общего количества. Гликозилированные липопротеины, включая ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, утрачивают сродство с тканевыми рецепторами и значительно медленнее катаболизируются. Они интенсивно связываются со специфическим скевенджер-рецептором (рецептор AGEs) макрофагов и эндотелиоцитов с образованием пенистых клеток и нарушением функции эндотелия, участвуя в развитии атеросклероза [134, 158]. В одном из исследований, проведенном с участием 44 пациентов с ИБС, сывороточная концентрация гликозилированного апоВ составляла 3,0 мг/дл, и 85 % из них локализовались на ЛПНП. Из этой фракции 68 % гликозилированного апоВ обнаруживались в мелких плотных частицах ЛПНП, которые оказались в большей степени подвержены гликозилированию, чем другие подфракции липопротеинов, и только 32 % – в более флотирующих подфракциях. При этом гликозилированию подверглись только 1,8 % апоВ, находящегося в нативных ЛПНП, и 17,8 % апоВ, входящего в состав мелких плотных частиц. В условиях in vitro при инкубации ЛПНП с глюкозой гликозилирование апоВ в мелкой плотной подфракции ЛПНП также было значительно более выражено, чем в более флотирующих частицах [166].

Атерогенной модификации подвергаются также ЛПОНП и их ремнанты, однако ее механизмы значительно менее изучены. В условиях культуры установлено, что макрофаги интенсивно захватывают ЛПОНП, изолированные от больных с ИБС или кроликов, находящихся на холестериновой диете, но не взаимодействуют с нативными ЛПОНП. Наиболее частой причиной модификации липопротеинов, богатых ТГ, является избыточное содержание липидов в крови и их усиленная доставка к гепатоцитам. Показано, что крупные ЛПОНП1, которые образуются в гепатоцитах в этих условиях, перенасыщаются как апоЕ, обеспечивающим взаимодействие их ремнант с соответствующими рецепторами гепатоцитов (LPR – рецептор, родственный рецептору ЛПНП), так и белком апоС1, который блокирует это взаимодействие. В результате резко замедляется элиминация из крови ЛПОНП и их ремнант, и они захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Помимо этого, крупные частицы ЛПОНП1 являются субстратом для действия печеночной липазы, и из них образуются плотные частицы ЛПНП, подверженные как пероксидации, так и гликозилированию.

Существенную роль в образовании пенистых клеток играет захват макрофагами иммунных комплексов, в состав которых в качестве аутоантигена входят модифицированные липопротеины. Установлено, что при инкубации мышиных перитонеальных макрофагов с иммунными комплексами ЛПНП – IgG или ЛПОНП – IgG внутриклеточное содержание эфиров ХС возрастает более чем в 60 раз. Эти данные позволили трактовать атеросклероз как хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительности замедленного типа, роль антигена при котором выполняют модифицированные липопротеины.

Процесс модификации липопротеинов и образования пенистых клеток представляет собой защитную реакцию, направленную на удаление из крови повреждающих факторов (ЛПС, свободные радикалы кислорода и липидные радикалы, циркулирующие иммунные комплексы, избыток глюкозы и СЖК). Показано, что блокада скевенджер-рецепторов с помощью моноклональных антител, угнетение макрофагального фермента АХАТ, определяющего эстерификацию ХС и внутриклеточное накопление его эфиров, угнетает образование пенистых клеток, но резко активирует атеросклеротический процесс. Патологическое значение модификация липопротеинов приобретает только в условиях ее резкой и длительной активации, когда истощаются возможности системы, обеспечивающей отток ХС от макрофагов к печени с последующей его элиминацией из организма в составе желчных кислот.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что проатерогенным действием обладают не нативные, а только модифицированные липопротеины. В то же время, содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП не является отражением ни интенсивности накопления модифицированных липопротеинов, ни выраженности их повреждающего действия. С другой стороны, содержание в крови ТГ более четко коррелирует с ее атерогенным потенциалом, так как оно является показателем повышенного уровня модифицированных ЛПОНП и их ремнант, наличия в крови мелких плотных частиц ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью, а также косвенным признаком уменьшенного содержания в крови ХС ЛПВП и апоА-1 белка, обладающего противовоспалительным и антиатерогенным действием.

Системный анализ маркеров и факторов атерогенеза у больных с ИБС

Для определения патогенетической значимости и информативности важнейших факторов риска атеросклероза мы провели системный анализ показателей обмена липидов и липопротеинов, активности системного воспаления и свободнорадикальных перекисных процессов, проатерогенных и иммуногенных свойств липопротеинов, которые были исследованы у 152 больных с ИБС после перенесенного инфаркта миокарда. Методические подходы к определению этих показателей и полученные результаты детально изложены в опубликованных нами ранее работах [1–7].

Результаты проведенного анализа свидетельствуют об отсутствии существенных достоверных изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП в крови у исследованных больных. Среднее значение общего ХС равнялось (4,69±0,09) ммоль/л (181,5 мг/дл), то есть оставалось в пределах нормальных границ. Содержание ХС ЛПНП в среднем составляло (2,82±0,09) ммоль/л (109,1 мг/дл) и также не превышало нормального уровня. Из всей исследованной группы пациентов у 13 (10 %) содержание ХС ЛПНП было меньше 2,58 ммоль/л (100 мг/дл) и равнялось в среднем (1,90±0,07) ммоль/л (73,5 мг/дл), у 86 (66 %) содержание ХС ЛПНП было в диапазоне между 2,58 (100 мг/дл) и 5,0 ммоль/л (194 мг/дл) и равным в среднем (3,38±0,08) ммоль/л (131 мг/дл). Только у 30 (23 %) пациентов содержание ХС ЛПНП достоверно превышало нормальное значение (4,8 ммоль/л или 186 мг/дл) и равнялось (5,78±0,5) ммоль/л (224 мг/дл). Эти пациенты составили соответственно подгруппы А, В и С.

Однако, несмотря на отсутствие ГХЕ, практически у всех исследованных пациентов закономерно отмечался выраженный проатерогенный фон. Это проявлялось, прежде всего, нарушениями обмена липидов и липопротеинов, характерных для атерогенной дислипидемии в виде выраженного повышения уровня ХС ЛПОНП (на 50 %, Р<0,001), снижения уровня ХС ЛПВП (на 32 %, Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП было увеличено на 115 % (Р<0,001), что являлось косвенным признаком повышения проатерогенного потенциала плазмы и увеличенного содержания мелких плотных частиц ЛПНП. Эти изменения не коррелировали с содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и в подгруппе А с содержанием общего ХС, равным в среднем (3,08±0,10) ммоль/л, уровень ХС ЛПОНП был повышен относительно нормы на 27 % (Р<0,05), уровень ХС ЛПВП снижен на 45 % (Р<0,001). В подгруппе В с содержанием общего ХС на уровне (4,40±0,05) ммоль/л эти цифры составили соответственно 50 % (Р<0,01) и 32 % (Р<0,001), в подгруппе С с уровнем ХС, равным (6,10±0,12) ммоль/л – 61 % (Р<0,001) и 26 % (Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП в этих подгруппах пациентов было увеличено примерно в равной степени (на 129, 118 и 115 %, Р<0,001).

О наличии выраженных проатерогенных нарушений обмена липопротеинов, несмотря на отсутствие существенного возрастания содержания в плазме крови общего ХС и ХС ЛПНП, свидетельствовали также изменения концентрации в крови важнейших апобелков. Содержание апоВ было увеличено в среднем по группе исследованных пациентов по сравнению со средним нормальным значением на 43 % (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП оставалось практически в пределах нормального уровня. Это свидетельствовало о значительном увеличении концентрации в крови мелких плотных частиц ЛПНП, бедных эфирами ХС. Содержание апоА-1 было уменьшено относительно нормы на 31 % (Р<0,01), а отношение апоВ/апоА-1 увеличено на 104 % (Р<0,001). По подгруппам содержание апоВ было увеличено на 15, 45 и 66 % (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП у лиц в подгруппе А равнялось только 53 % нормального, подгруппы В – соответствовало нормальному, а в подгруппе С превышало нормальное на 67 %. Даже у больных со сниженным на 32 % уровнем ХС содержание в крови апоВ было увеличено на 15 %, с нормальным уровнем – на 46 %, что свидетельствовало о закономерном уменьшении содержания ХС в частицах ЛПНП и о наличии значительного количества ЛПНП типа В во всех группах исследованных больных. На это указывало также достоверное уменьшение (на 30 %, Р<0,001) отношения содержания общего ХС к содержанию апоВ. Известно, что наличие мелких плотных частиц ЛПНП, которые содержат уменьшенное количество как ХС, так и ТГ, в сочетании с ГТЕ и низким уровнем ЛПВП описывается как атерогенный фенотип липопротеинов, и он клинически проявляется трехкратным возрастанием риска развития ИБС.

Содержание апоА-1 в трех подгруппах пациентов было уменьшено относительно нормы соответственно на 42, 30 и 30 % (Р<0,01), отношение ТГ/ХС ЛПВП увеличено на 94, 104 и 124 % (Р<0,001). Таким образом, несмотря на отсутствие традиционных факторов атерогенеза – увеличенного содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП – у всех исследованных пациентов отмечен четко выраженный проатерогенный профиль нарушений обмена липопротеинов. Более того, эти изменения отмечались в подгруппах больных как с повышенным, так и неизмененным и даже сниженным уровнем общего ХС в крови.

Высокий проатерогенный потенциал плазмы крови у исследованных пациентов проявлялся также значительной активностью системного воспаления. Уровень СРП в крови составил в среднем (14,4±0,90) мг/л и превысил нормальное значение в 8,2 раза (Р<0,001). У больных подгруппы А содержание СРП было увеличено относительно нормального значения в 3,7 раза (Р<0,001), подгруппы В – в 6,4 (Р<0,001), С – в 11,1 раза (Р<0,001). Отмеченный параллелизм между содержанием в крови общего ХС и СРП может объясняться не только провоспалительным действием продуктов нарушенного обмена липопротеинов, но и способностью медиаторов воспаления оказывать обратное влияние на этот обмен. В то же время, активность циркулирующих моноцитов, как и интенсивность свободнорадикальных процессов, не коррелировали с уровнем ХС, и их показатели были резко увеличены примерно в равной степени во всех трех подгруппах. Содержание МДА в моноцитах в среднем равнялось (4,93± 0,11) мкмоль/мг белка и было увеличено относительно нормы более чем в 4,2 раза (Р<0,001), по подгруппам – соответственно почти в 9, 6 и 5 раз (Р<0,001), уровень в плазме крови МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов и показателя его интенсивности был равен в среднем (4,75±0,10) мкмоль/л и повышен относительно нормы в 4,7 раза (Р<0,001), по подгруппам – в 4,5; 5,1 и 5,0 раза (Р<0,001).

Однако наибольшую патогенетическую значимость, наиболее выраженный и достоверный характер имела модификация липопротеинов с приобретением ими проатерогенных и иммуногенных свойств. Об этом свидетельствовало увеличение содержания в крови модифицированных ЛПНП в среднем в 3,3 раза (до (309,40±10,67) мкг/мг белка при нормальном значении (1010,1±7,79) мкг/мг белка, Р<0,001), и еще более резко выраженное увеличение содержания модифицированных ЛПОНП – в среднем в 10,3 раза (до (398,7±12,26) мкг/мг белка при норме (38,80±2,91) мкг/мг белка, Р<0,001). Прирост этих показателей также не соответствовал изменению содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП и был сопоставим у лиц как с наличием, так и отсутствием ГХЕ. Так, в подгруппах А, В и С содержание модифицированных ЛПНП увеличилось в 2,7; 2,9 и 3,7 раза (Р<0,001), модифицированных ЛПОНП – в 8,7; 9,4 и 11,9 раза (Р<0,001). Таким образом, атерогенные свойства липопротеинов были отчетливо увеличены даже у лиц со сниженным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и выраженность отмеченных изменений возрастала у лиц с нормальным и, особенно, повышенным уровнем ХС в крови.

Содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) было увеличено в среднем по исследованной группе больных в 4,7 раза (до (1467,6±57,3) усл. ед. при норме (310,20±2,24) усл. ед., Р<0,001), сопоставимо в подгруппах А, В и С – соответственно в 4,5; 4,6 и 5,2 раза (Р<0,001). Содержание ХС в ЦИК как показателя антигенности ЛПНП в среднем превысило нормальное значение в 2,4 раза (Р<0,001), по подгруппам А, В и С – соответственно в 1,8; 2,4 и 3,6 раза (Р<0,001). Содержание ТГ в ЦИК как показателя иммуногенности ЛПОНП было увеличено в среднем в 6,0 раз (Р<0,001), в подгруппах А, В и С – в 4,4; 5,4 и 6,2 раза.

При распределении пациентов на тертили по содержанию в крови модифицированных липопротеинов наиболее четко прослеживалась его зависимость от активности системного воспаления, но не от прироста содержания в крови общего ХС. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПНП с коэффициентом между ними, равным 2,4, коэффициент различия в содержании общего ХС равнялся только 1,2, ТГ – 1,1, а СРП – почти 3. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПОНП коэффициент между ними составил 2,1, коэффициент различия содержания общего ХС равнялся 1,3, ТГ – 1,5, а СРП – практически 3,0

Результаты проведенного парного корреляционного анализа также свидетельствовали о недостаточной информативности содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП как маркеров интенсивности атеросклеротического процесса. Не было отмечено корреляции между содержанием в крови ХС и СРП до тех пор, пока концентрация ХС не превышала 5 ммоль/л, и когда коэффициент корреляции (r) становился равным 0,44. Не было зависимости между концентрацией ХС в крови при всех ее значениях и количеством модифицированных ЛПНП, зависимость между содержанием ХС и апоВ становилась отчетливой (r=0,44) только при наиболее высоких значениях ХС. В то же время, содержание апоВ и величина отношения апоА/апоА-1 находились в сильной прямой корреляционной связи с количеством модифицированных ЛПНП (г=0,35 и 0,43) и ЛПОНП (r=0,47 и 0,54). Отмечена также сильная корреляционная зависимость между уровнем в крови апоВ и содержанием в ЦИК ХС (r=0,61) и ТГ (r=0,50) как показателями иммуногенности ЛПНП и ЛПОНП соответственно. Содержание в крови апоА-1 находилось в сильной, но обратной связи с количеством модифицированных ЛПНП и ЛПОНП (r=-0,5 и r=-0,47 соответственно), тогда как уровень ХС ЛПВП не коррелировал с показателями атерогенности липопротеинов. Эти данные свидетельствовали о том, что содержание в крови не ХС или ХС ЛПНП, а апоВ является достоверным показателем проатерогенных свойств плазмы, а содержание не ХС ЛПВП, а апоА-1 – показателем выраженности ее антиатерогенной активности.

Установленное нами почти закономерное отсутствие ГХЕ у исследованных лиц с манифестированным атеросклерозом и наличием перенесенного инфаркта миокарда едва ли может рассматриваться как следствие проведения интенсивной гиполипидемической терапии, так как, в соответствии с официальной статистикой, только незначительное количество пациентов с хроническим течением ИБС, не более 3 %, принимают статины. Значения содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП, близкие к нормальным, а практически у 50 % больных – значения, соответствующие тем, которые считаются оптимальными для лиц высокого риска (70 мг/дл), дают достаточно основания для утверждения, что выраженное атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, приводящее к развитию инфаркта миокарда, может возникать на фоне нормального содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП. Подтверждением этого является тот факт, что практически у всех больных, независимо от уровня в крови общего ХС и ХС ЛПНП, отмечено наличие выраженных нарушений, которые рассматриваются как важнейшие в атерогенезе и неизбежно приводят к прогрессированию атеросклероза: проатерогенной дислипидемии, системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов. Поэтому наличие выраженного проатерогенного фона в сочетании с малоизмененным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП делает мало обоснованным использование этих показателей для определения наличия и выраженности атеросклеротического процесса, темпов его прогрессирования, для прогнозирования риска развития конечных точек и определения эффективности проводимого лечения. Хотя наличие ГХЕ является достоверным и бесспорным маркером атеросклероза, но ее отсутствие не дает никаких оснований для исключения атеросклеротического процесса. Даже при содержании ХС на уровне 70 мг/дл у исследованных больных отмечена резкая активация важнейших факторов атерогенеза, прежде всего – показателей активности системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов, что указывает на необходимость их учета для оценки степени риска и эффективности проводимой терапии.

Выводы

Холестерин является важнейшим структурным компонентом клеточных мембран, фактором, необходимым для продукции ряда гормонов и поддержания нормальной активности иммунной системы. Система липопротеинов обеспечивает его доставку к клеткам и обратный отток к печени, предупреждая избыточное внутриклеточное накопление с развитием цитотоксического эффекта. Поэтому уровень холестерина в крови отражает адекватность функционирования системы транспорта липопротеинов, но не является самостоятельным физиологическим или патогенетическим фактором.

Основой патогенеза атеросклероза является модификация липопротеинов крови с приобретением ими цитотоксических, проатерогенных и иммуногенных свойств. Нативные липопротеины крови не обладают проатерогенными свойствами, независимо от концентрации, и приобретают их только в результате модификации белковой или липидной составляющих.

Гиперхолестеринемия способствует модификации липопротеинов низкой плотности и принимает, таким образом, участие в инициации и прогрессировании атеросклероза, но не является независимым самостоятельным фактором атерогенеза.

Липопротеины крови в значительной степени обусловливают противовоспалительную защиту организма, однако при этом они модифицируются и приобретают проатерогенные свойства.

Определение содержания холестерина в крови может использоваться в скрининговых популяционных исследованиях, но не для диагностики атеросклероза и установления эффективности его лечения.

Достоверными специфическими диагностическими и прогностическими маркерами атеросклероза являются содержание в крови апобелков апоА-1 и апоВ, а также модифицированных липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности.

В основе атеросклеротического поражения сосудистой стенки лежит локальное воспаление, которое развивается независимо от нарушений метаболизма липопротеинов крови, системного воспаления, но существенно потенцируется ими.

Литература

1. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром: патогенез, клиника, лечения. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 576 с.
2. Братусь В.В., Талаева Т.В., Шумаков В.А. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Четверта хвиля, 2009. – 416 с.
3. Талаєва Т.В., Амброскіна В.В., Крячок Т.А. та ін. Гіпертригліцеридемія як чинник атерогенезу: значимість і механізми дії // Фізіологічний журнал. – 2008. – Т. 54. – № 5. – С. 61-70.
4. Талаєва Т.В., Амброскіна В.В., Крячок Т.А. та ін. Наявність і характер взаємозв’язку порушень метаболізму ліпідів крові та системного запалення // Фізіологічний журн. – 2008. – Т. 54. – № 3. – С. 36-46.
5. Талаева Т.В., Братусь В.В. Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома // Укр. кардіол. журн. – 2009. – Додаток 1. – С. 218-224.
6. Талаєва Т.В., Братусь В.В. Атеросклероз: многофакторность и системность патогенеза // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 5. – С. 101-111.
7. Талаєва Т.В., Братусь В.В., Амброскіна В.В. та ін. Системний характер порушень метаболізму, активності запалення, оксидантного стресу та атерогенності плазми у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 2. – С. 8-19.
8. Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R., Boren J. Diabetic dyslipidaemia // Curr. Opin. Lipidol. – 2006. – Vol. 17. – P. 238-246.
9. Adiels M., Olofsson S.-O., Taskinen M.-R., Boren J. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1225-1232.
10. Adult Treatment Panel IIIExecutive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
11. Albert M.A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels. The Pravastatin Inflammation/ CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study // JAMA. – 2001. – Vol. 286. – P. 64-70.
12. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality/ 30 years of follow-up from the Framingham study // JAMA. – 1987. – Vol. 257. – P. 2176-2180.
13. Andriеa R.P., Bauriedelad G., Braunb P. et al. Increased expression of C-reactive protein and tissue factor in acute coronary syndrome lesions: Correlation with serum C-reactive protein, angioscopic findings, and modification by statins // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 202. – P. 135-143.
14. Ansell B.J., Navab M., Hama S. et al. Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2751-2756.
15. Assmann G. Pro and con: high-density lipoprotein, triglycerides, and other lipid subfractions are the future of lipid management // Amer. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 87. – P. 2-7.
16. Assmann G., Schulte H., Cullen P., Seedorf U. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study // Eur. J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 37. – P. 925-932.
17. Assmann G., Schulte H., Seedorf U. Cardiovascular risk assessment in the metabolic syndrome. Results from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study // Int. J. Obes. – 2008. – Vol. 32. – P. 11-16.
18. Barter P.J., Ballantyne C.M., Carmena R. et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the Thirty-Person/Ten-Country Panel // J. Intern. Med. – Vol. 2006. – Vol. 259. – P. 247-258.
19. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M. et al., ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events // New Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 2109-2122.
20. Berbee J.F., Havekes L.M., Rensen P.C. Apolipoproteins modulate the inflammatory response to lipopolysaccharide // J. Endotoxin Res. – 2005. – Vol. 11. – P. 97-103.
21. Bergt C. Pennathur S. Fu X. et al. The myeloperoxidase product hypochlorous acid oxidizes HDL in the human artery wall and impairs ABCA1-dependent cholesterol transport // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – Vol. 101. – P. 13032-13037.
22. Berk B.C. Atheroprotective signaling mechanisms activated by steady laminar flow in endothelial cells // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – P. 1082-1089.
23. Blake G.J., Otvos J.D., Rifai N., Ridker P.J. Low-density lipoprotein particle concentration and size as determined by NMR spectroscopy as predictors of cardiovascular disease in women // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 1930-1937.
24. Blatter Garin M.C., Kalix B., Morabia A., James R.W. Small, dense lipoprotein particles and reduced paraoxonase-1 in patients with the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P. 2264-2269.
25. Boekholdt S.M., Kuivenhoven J.A., Wareham N.J. et al. Plasma levels of cholesteryl ester transfer protein and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition)-Norfolk population study // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1418-1423.
26. Borggreve S.E., De Vries R., Dullaart R. Alterations in high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus: role of lipolytic enzymes, lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer
27. proteins // Eur. J. Clin. Investig. – 2003. – Vol. 33. – P. 1051-1069. Bos M.J., Schipper C.M., Koudstaal P.J. et al. High serum C-reactive protein level is not an independent predictor for stroke: the Rotterdam Study // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 1591-1598.
28. Brites F.D., Verona J., Schreier L.E. et al. Paraoxonase 1 and platelet-activating factor acetylhydrolase activities in patients with low HDL-cholesterol levels with or without primary hypertriglyceridemia // Arch. Med. Res. – 2004. – Vol. 35. – P. 235-240.
29. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al. American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 811-822.
30. Butler S.O., Btaiche I.F., Alaniz C. Relationship between hyperglycemia and infection in critically ill patients // Pharmacotherapy. – 2005. – Vol. 25. – P. 963–976.
31. Cabana V.G., Feng N., Reardon C.A. et al. Influence of apoA-I and apoE on the formation of serum amyloid A-containing lipoproteins in vivo and in vitro // J. Lipid Res. – 2004. – Vol. 45. – P. 317-325.
32. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1495-1504.
33. Cavailon J.M., Fitting C., Haeffner-Cavailon N. et al. Cytokine response by monocytes and macrophages to free and lipoprotein-bound lipopolysaccharide // Infect. Immun. – 1990. – Vol. 58. – P. 2375-2382.
34. Chatzizisis Y.S., Jonas M. , Coskun A.U. et al. Prediction of the localization of high-risk coronary atherosclerotic plaques on the basis of low endothelial shear stress // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – P. 993-1002.
35. Chhatriwalla A.K., Nicholls S.J., Wang T.H. et al. Low levels of low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure and progression of coronary atherosclerosis // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, № 13. – P. 1110-1115.
36. Chou P.H., Eaker E.D. Serum cholesterol concentration and all-cause mortality in older people // Age Ageing. – 2000. – Vol. 29. – P. 69-74.
37. Claxon A.J., Jacobs D.R., Iribarren C. et al. Association between serum total cholesterol and HIV infection in a high risk cohort of young men // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. – 1998. – Vol. 17. – P. 51-57.
38. Costa L.G., Vitalone A., Cole T.B., Furlong C.E. Modulation of paraoxonase (PON1) activity // Biochem. Pharmacol. – 2005. – Vol. 69. – P. 541-550.
39. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1387-1397.
40. Davidson M.H. Is LDL-C passed its prime? The emerging role of Non-HDL, LDL-P, and apoB in CHD risk assessment // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1582-1586.
41. deGoma E.M., deGoma R.L., Rader D.J. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 51, № 23. – P. 2199-2211.
42. de Grooth G.J., Klerkx A.H., Stroes E.S. et al. A review of CETP and its relation to atherosclerosis // J. Lipid Res. – 2004. – Vol. 45. – P. 1967-1974.
43. Ehara S., Ueda M., Naruko T. et al. Pathophysiological role of oxidized low-density lipoprotein in plaque instability in coronary artery disease // J. Diabetes. – 2002. – Vol. 16. – P. 60-64.
44. Eichhorn B., Muller G., Leuner A.et al. Impaired vascular function in small resistance arteries of LOX-1 overexpressing mice on high-fat diet // Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 82. – P. 493-502.
45. Elias E.R., Irons M.B., Hurley A.D. et al. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) // Amer. J. Med. Genet. – 1997. – Vol. 68. – P. 305-310.
46. Esposito K., Giugliano D. Diet and inflammation: a link to metabolic and cardiovascular diseases // Eur. Heart J. – 206. – Vol. 27. – P. 15-20.
47. Esteve E., Ricart W., Fernandez-Real J.M. Dyslipidemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism // Clin. Nutr. – 2005. – Vol. 24-31.
48. Everettabcd B.M., Bansale S., Rifaif N. et al. Interleukin-18 and the risk of future cardiovascular disease among initially healthy women // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 202. – P. 282-288.
49. Feingold K.R., Funk J.L., Moser A.H. et al. Role for circulating lipoproteins in protection from endotoxin toxicity // Infect. Immunol. – 1995. – Vol. 63. – P. 2041-2046.
50. Fiser R.H., Dennison J.C., Rindsig R.B. et al. Effects of acute infections on cholesterogenesis in the Rhesus monkey // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1971. – Vol. 138. – P. 605-609.
51. Fraunberger P., Hahn J., Holler E. et al. Serum cholesterol levels on neutropenic patients with fever // Clin. Chem. Lab. Med. – 2002. – Vol. 40. – P. 304-307.
52. Ginsberg H.N., Zhang Y.L., Hernandez-Ono A. Metabolic syndrome: focus on dyslipidemia // Obesity (Silver Spring). – 2006. – Vol. 14. – P. 41-49.
53. Gleissner C.A., Leitinger N., Ley K. Effects of native and modified low-density lipoproteins on monocyte recruitment in atherosclerosis // Hypertension. – 2007. – Vol. 50. – P. 276-275.
54. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 149-161.
55. Hansel B., Giral P., Nobecourt E. et al. Metabolic syndrome is associated with elevated oxidative stress and dysfunctional dense high-density lipoprotein particles displaying impaired antioxidative activity // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 4963-4971.
56. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1685-1695.
57. Harchaoui K.E., van der Steeg W.A., Stroes E.S.G. et al. Value of low-density lipoprotein particle number and size as predictors of coronary artery disease in apparently healthy men and women. The EPIC-Norfolk prospective population study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 49. – P. 547-553.
58. He Y., Lam T.H., Li L.S. et al. Triglyceride and coronary heart disease mortality in a 24-year follow-up study in Xi’an, China // Ann. Epidemiol. – 2004. – Vol. 14. – P. 1-7.
59. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7-22.
60. Hsia J., Otvos J.D., Rossouw J.E. et al.; for the Women’s Health Initiative Research Group. Lipoprotein particle concentrations may explain the absence of coronary protection in the Women’s Health Initiative Hormone Trials // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1666–1671.
61. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.
62. Iribarren C., Jacods D.R., Sidney S. et al. Serum total cholesterol and risk of hospitalization, аnd death from respiratory disease // Int. J. Epidemiol. – 1997. – Vol. 26. – P. 1191-1202.
63. Iribarren C., Jacobs D.R., Sidney S. et al. Cohort study of serum total cholesterol and inhospital incidence of infectious disease // Epidemiol. Infect. – 1998. – Vol. 121. – P. 335-347.
64. Jacobs D., Blackburn H., Higgins M. et al. Report of the conference on low blood cholesterol: Mortality associations // Circulation. – 1992. – Vol. 86. – P. 1046-1060.
65. Jonsson A., Sigvaldason H., Sigfusson N. Total cholesterol and mortality after age 80 years // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 1778-1779.
66. Kastelein J.J., van der Steeg W.A., Holme I.; TNT Study Group; IDEAL Study Group. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – P. 3002–3009.
67. Kathiresan S., Otvos J.D., Sullivan M.L. et al. Increased small low-density lipoprotein particle number: a prominent feature of the metabolic syndrome in the Framingham Heart Study // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 20-29.
68. Khovidhunkit W., Kim M.-S., Memon R.A. et al. The pathogenesis of atherosclerosis. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism mechanisms and consequences to the host // J. Lipid Res. – 2004. – Vol. 45. – P. 1169-1196.
69. Kontush A., Chapman M.J. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dislipidemia, inflammation, and atherosclerosis // Pharmacol. Rev. – 2006. – Vol. 58. – P. 342-374.
70. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary artery disease // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1425-1435.
71. Le Goff W., Guerin M., Chapman M.J. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia // Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 101. – P. 17-38.
72. Lewis K.E., Kirk E.A., McDonald T.O. et al. Increase in serum amyloid A evoked by dietary cholesterol is associated with increased atherosclerosis in mice // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 540–545.
73. Lewis G.F., Rader D.J. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport // Circ. Res. – 2005. – Vol. 96. – P. 1221-1232.
74. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature (Lond). – 2002. – Vol. 420. – P. 868-874.
75. Liu J., Sempos C.T., Donahue R.P.et al. Non-high-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease // Amer. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98. – P. 1363-1368.
76. Lopez-Garcia E., Schulze M.P., Meigs J.P. et al. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers on inflammation and endothelial dysfunction // J. Nutr. – 2005. – Vol. 135. – P. 562-566.
77. Losche W., Krause S., Pohl A. et al. Functional behavior of mononuclear blood cells from patients with hypercholesterolemia // Thromb. Res. – 1992. – Vol. 65. – P. 337-342.
78. Maier W., Altwegg L.A., Corti R. et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction: locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 1355-1361.
79. Maki K.C., Galant R., Davidson M.H. Non-high-density lipoprotein cholesterol: the forgotten therapeutic target // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 96 (Suppl. 9A). – P. 59–64.
80. Manninen V., Tenkanen L., Koskinen P. et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 37-45.
81. Marchesi S., Lupattelli G., Lombardini R. et al. Acute inflammatory state during influenza infection and endothelial function // Atherosclerosis. – 2005. – Vol. 178. – P. 345-350.
82. Marsche G., Heller R., Fauler G. et al. 2-Chlorohexadecanal derived from hypochlorite-modified high-density lipoprotein-associated plasmalogen is a natural inhibitor of endothelial nitric oxide biosynthesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 2302-2306.
83. Memon R.A., Staprans I., Noor M. et al. Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1536-1542.
84. Miller M., Cannon C.P., Murphy S.A. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 51, № 7. – P. 724-730.
85. Mudd J.O., Borlaug B.A., Johnston P.V. et al. Beyond low-density lipoprotein cholesterol – defining the role of low-density lipoprotein heterogeneity in coronary artery disease // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50, № 18. – P. 1735-1741.
86. Mueller C.F.H., Nickenig G. Angiotensin II. One driving force behind atherogenesis // Hypertension. – 2008. – Vol. 51. – P. 175-181.
87. Muldoon M.F., Marsland A., Flory J.D. et al. Immune system differences in men with hypo- or hypercholesterolеmia // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1997. – Vol. 84. – P. 145-149.
88. Navab M., Ananthramaiah G.M., Reddy S.T. et al. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL // J. Lipid Res. – 2004. – Vol. 45. – P. 993-1007.
89. Navab M., Hama S.Y., Hough G.P. et al. A cell-free assay for detecting HDL that is dysfunctional in preventing the formation of or inactivating oxidized phospholipids // J. Lipid Res. – 2001. – Vol. 42. – P. 1308-1317.
90. Neaton J.D., Wentworth D.N. Low serum cholesterol and risk of death from AIDS // AIDS. – 1997. – Vol. 11. – P. 929-930.
91. Netera J.D., Demacker P.N.M., Kulberg B.J. et al. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice are protected against lethal endotoxemia and severe Gram-negative infections // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 1366-1372.
92. Nicholls S.J., Cutri B., Worthley S.G. et al. Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 2416-2421.
93. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Kalidindi S. et al. Effect of diabetes on progression of coronary atherosclerosis and arterial remodeling // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2008. – Vol. 52, № 4. – P. 255-262.
94. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 1556-1565.
95. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary heart disease // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 29-38.
96. O’Brien K.D., McDonald T.O., Kunjathoor V. et al. Serum amyloid A and lipoprotein retention in murine models of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 785-790.
97. Ogasawara K., Mashiba S., Wada Y. et al. A serum amyloid A and LDL complex as a new prognostic marker in stable coronary artery disease // Atherosclerosis. – 2004. – Vol. 174. – P. 349-356.
98. Orchard T.J. The impact of gender and general risk factors on the occurence of atherosclerotic vascular disease in non-insulin dependent of diabetes mellitus // Ann. Med. – 1996. – Vol. 28. – P. 323-333.
99. Otvos J.D., Jeyarajah E.J., Cromwell W.C. Measurement issues related to lipoprotein heterogeneity // Am. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90 (Suppl.). – P. 22-29.
100. Out R., Hoekstra M., Habets K. et al. Combined deletion of macrophage ABCA1 and ABCG1 leads to massive lipid accumulation in tissue macrophages and distinct atherosclerosis at relatively low plasma cholesterol levels // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 258-264.
101. Pirro M., Schillaci G., Savarese G. et al. Attenuation of inflammation with short-term dietary intervention is associated with reduction of arterial stiffness in subjects with hypercholesterolaemia // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2004. – Vol. 11. – P. 497-502.
102. Pischon T., Girman C.J., Sacks F.M. et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 3375-3383.
103. Plutzky Z., Reiner Z., Rosenson R.S. et al. The residual risk reduction initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patients // Diab. Vasc. Dis. Res. – 2008. – Vol. 5. – P. 319-335.
104. Popa C., Netea M. G., Radstake T. et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 303-305.
105. Popa C., Netea M.G., van Riel P.L. et al. Тhe role of TNF-a in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48. – Р. 751-762.
106. PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) PROVE-IT Investigators Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1495-1504.
107. Rashid S., Watanabe T., Sakaue T., Lewis G.F. Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepatic lipase activity // Clin. Biochem. – 2003. – Vol. 36. – P. 421-429.
108. Rauchhaus M. Coats A.J., Anker S.D. The endotoxin-lipoprotein hypothesis // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 930-933.
109. Ravnskov U. Is atherosclerosiscaused by high cholesterol? // Q. J. Med. – 2002. – Vol. 95. – P. 397-403.
110. Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis // Q. J. Med. – 2003. – Vol. 96. – P. 927-934.
111. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) [REVERSAL Investigators Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized control study // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 1071-1080.
112. Ridker P.M. Should statin therapy be considered for patients with elevated C-reactive protein? The need for a definitive clinical trial // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2135-2137.
113. Ridker P.M. on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2292-2298.
114. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 363-369.
115. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 20-28.
116. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 20-28.
117. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1959-1965.
118. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 1557-1565.
119. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1767-1772.
120. Ridker P.M., Wilson P.W.F., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 2818-2825.
121. Rigamonti E., Chinetti-Gbaguidi G., Staels B. Regulation of macrophage functions by PPAR-a, PPAR-g, and LXRs in mice and men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1050-1058.
122. Robinson J.G., Smith B., Maheshwari N.et al. Pleiotrophic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 46. – P. 1855-1862.
123. Rosenson R.S., Otvos J.D., Freedman D.S. Relations of lipoprotein subclass levels and low-density lipoprotein size to progression of coronary artery disease in the Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC-1) trial // Amer. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90. – P. 89-94.
124. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // Nеw Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
125. Sarwar N., Danesh J., Eiriksdottir G. et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 450-458.
126. Schaefer E.J., McNamara J.R., Asztalos B.F. et al. Effects of atorvastatin versus other statins on fasting and postprandial C-reactive protein and lipoiprotein-associated phospholipase A2 in patients with coronary heart disease versus control subjects // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 95. – P. 1025-1032.
127. Schatz I.J., Masaki K., Yano K. et al. Cholesrterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 351-355.
128. Schillinger M., Exner M., Mlekusch W. et al. Inflammation and Carotid Artery-Risk for Atherosclerosis Study (ICARAS) // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 2203-2209.
129. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711–1718.
130. Scientific steering committee on behalf of the Simon Broom Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia // Brit. Med. J. – 1991. – Vol. 303. – P. 893-896.
131. Shao B., Fu X., McDonal T.O. et al. Acrolein impairs ABCA1-dependent cholesterol export from cells through site-specific modification of apolipoprotein A-I // J. Biol. Chem. – 2005. – Vol. 280. – P. 38386-38396
132. Shestov D.B., Deev A.D., Klimov A.N. et al. Increased risk of coronary heart disease death in men with low total and low density lipoprotein cholesterol in the Russian Lipid Research Clinics Prevalence Follow-up Study // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 846-853.
133. Sijbrands E.J.G, Westendorp R.G.J., Defesche J.D. et al. Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolemia: family tree mortality study // Br. Med. J. – 20021. – Vol. 322. – P. 1019-1023.
134. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation end-products: a review // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44. – P. 129–146.
135. Sniderman A.D. How, when, and why to use apolipoprotein B in clinical practice // Amer. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90 (Suppl.). – P. 48-54.
136. Sniderman A.D., Scantlebury T., Cianflone K. Hypertriglyceridemic hyperapoB: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes // Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 135. – P. 447-459.
137. Sniderman A.D., St-Pierre A.C., Cantin B. et al. Concordance/discordance between plasma apolipoprotein B levels and the cholesterol indexes of atherosclerotic risk // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 91. – P. 1173-1177.
138. Stehbens W.E. An appraisal of cholesterol feeding in experimental atherogenesis // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1986. – Vol. 29. – P. 117-154.
139. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I // J. Lipid Res. – 2004. – Vol. 45. – P. 1583-1593.
140. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans // J. Lipid Res. – 2005. – Vol. 46. – Р. 179-190.
141. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part III: mechanistically defining the role of hyperlipidemia // J. Lipid Res. – 2005. – Vol. 46. – P. 2037-2051.
142. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part IV: The 1984 Coronary Primary Prevention Trial ends it – almost // J. Lipid Res. – 2006. – Vol. 47. – Р. 1-14.
143. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: The discovery of the statins and the end of the controversy // J. Lipid Res. – 2006. – Vol. 47. – Р. 1339-1351.
144. St-Pierre A., Cantin B., Dagenais G.R. et al. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 553-559.
145. Subramanian S., Han C.Y., Chiba T. et al. Dietary cholesterol worsens adipose tissue macrophage accumulation and atherosclerosis in obese LDL receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 685-691.
146. Sugimoto K., Ishibashi T., Sawamura T. et al. LOX-1-MT1-MMP axis is crucial for RhoA and Rac1 activation induced by oxidized low-density lipoprotein in endothelial cells // Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 84. – P. 127-136.
147. Sumiyoshi K., Mokumo H., Lesaki T. et al. Deletion of the Fc receptors – chain preserves endothelial function affected by hypercholesterolemia in mice fed on a high-fat diet // Cardiovasc. Res. – 2008. – Vol. 80. – P. 463-470.
148. Sun B., Boyanovsky B.B., Connelly M.A. et al. Distinct mechanisms for OxLDL uptake and cellular trafficking by class B scavenger receptors CD36 and SR-BI // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48. – P. 2560-2570.
149. Tabuchi M., Inoue K., Usui-Kataoka H. et al. The association of C-reactive protein with an oxidative metabolite of LDL and its implication in atherosclerosis // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48. – P. 768-781.
150. Taskinen M.R. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46. – P. 733-749.
151. Tsimihodimos V., Karabina S.A., Tambaki A.P. et al. Altered distribution of platelet-activating factor-acetylhydrolase activity between LDL and HDL as a function of the severity of hypercholesterolemia // J. Lipid Res. – 2002. – Vol. 43. – P. 256-263.
152. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 862–873.
153. Van Eck M., Hoekstra M., Out R. et al. Scavenger receptor BI facilitates the metabolism of VLDL lipoproteins in vivo // J. Lipid Res. – 2008. – Vol. 49. – P. 136-146.
154. Van Lennep J.E., Westerveld H.T., van Roeters Lennep H.W.O. et al. Apolipoprotein concentrations during treatment and recurrent coronary artery disease events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 2408-2413.
155. Van Lenten B.J., Wagner A.C., Nayak D.P. et al. High-density lipoprotein loses its anti-inflammatory properties during acute influenza a infection // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2283-2288.
156. Van Lenten B.J., Wagner A.C., Navab M. et al. Lipoprotein inflammatory properties and serum amyloid A levels but not cholesterol levels predict lesion area in cholesterol-fed rabbits // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48. – P. 2344-2353.
157. Vis M., Nurmohamed M.T., Wolbink G. et al. Short term effects of infliximab on the lipid profile in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 2005. – Vol. 32. – P. 252-255.
158. Vlassara H., Palace M.R. Diabetes and advanced glycation endproducts // J. Intern. Med. – 2002. – Vol. 251. – P. 87-101.
159. Wang X., Liao D., Bharadwaj U. et al. C-reactive protein inhibits cholesterol efflux from human macrophage-derived foam cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 455-462.
160. Wassmann S., Czech T., van Eickels M. et al. Inhibition of diet-induced atherosclerosis and endothelial dysfunction in apolipoprotein E/angiotensin II type 1A receptor double-knockout mice // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 3062-3067.
161. Weber M. Should treatment of hypertension be driven by blood pressure or total cardiovascular risk? // Renin-Angiotensin System in Cardiovascular Medicine. – 2006. – Vol. 2, № 3. – P. 16-19.
162. Weinstock C., Ultrich H., Hone R. et al. Low density lipoproteins inhibit endotoxin activation of monocytes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1992. – Vol. 12. – P. 341-347.
163. Willerson J.T., Ridker P.M. Inflammation as a cardiovascular risk factor // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. II-2-II-10.
164. Winkler K., Winkelmann B.R., Scharnagl H. et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 980-987.
165. Xu Y., Fu M. Alterations of HDL subclasses in hyperlipidemia // Clin. Chim. Acta. – 2003. – Vol. 332. – P. 95-102.
166. Younis N., Charlton-Menys V., Sharma R. et al. Glycation of LDL in non-diabetic people: Small dense LDL is preferentially glycated both in vivo and in vitro // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 202. – P. 162-168.
167. Yvan-Charvet L., Pagler T.A., Wang N. et al. SR-BI inhibits ABCG1-stimulated net cholesterol efflux from cells to plasma HDL // J. Lipid Res. – 2008. – Vol. 49. – Р. 107-114.
168. Zhang B., Fan P., Shimoji E. et al. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein activity by JTT-705 increases apolipoprotein E-containing high-density lipoprotein and favorably affects the function and enzyme composition of high-density lipoprotein in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 1910-1915.
169. Zhang X., Qi R., Xian X. et al. Spontaneous atherosclerosis in aged lipoprotein lipase-deficient mice with severe hypertriglyceridemia on a normal chow diet // Circ. Res. – 2008. – Vol. 102. – P. 250-257.
170. Zimetbaum P., Frishman W.H., Ooi W.L. et al. Plasma lipid and lipoproteins and the incidence of cardiovascular disease in the very elderly. The Bronx aging study // Arterioscler. Thromb. – 1992. – Vol. 12. – P. 416-423.

В.Н. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.