Феномен "no-reflow" - ложка дегтя в бочке меда реваскуляризации.

Своевременная и успешная реваскуляризация венечных сосудов при остром коронарном синдроме (ОКС) - залог восстановления нормального кровотока в сердце и предупреждения некроза миокарда (или, по крайней мере, значительного уменьшения поражения сердечной мышцы). Ранняя реперфузия в настоящее время стала краеугольным камнем лечения больных ОКС. Именно поэтому практический врач должен хорошо знать возможные ограничения этой стратегии, причины потенциальных неудач реваскуляризации и основные способы борьбы с ними. Наиболее яркие примеры клинических неудач реперфузии - ятрогенные осложнения, приводящие к усугублению имеющейся ишемии миокарда, развитию нового (перипроцедурного) инфаркта миокарда (ИМ) или опасного для жизни кровоизлияния в мозг; реперфузионное повреждение миокарда (усугубление имеющегося некроза; развитие обратимой постишемической дисфункции миокарда, или его "оглушение"; появление реперфузионных аритмий); феномен "no-reflow". О последнем нам бы и хотелось поговорить подробнее в рамках этого обзора.

Феномен "no-reflow", или "феномен невосстановленного кровотока", состоит в отсутствии адекватного кровотока на уровне тканей после успешной реканализации инфарктобусловившей артерии. В результате лечение ИМ может оказаться полностью неуспешным либо осложниться замедленным восстановлением, развитием систолической дисфункции, формированием аневризмы сердца и другими проблемами. Поэтому возникновение "noreflow" прогностически крайне неблагоприятно.

Этой проблеме посвящено множество публикаций, тем не менее она остается в значительной мере недооцененной. Кроме того, феномен активно изучается и доказательная информация по этому вопросу стремительно устаревает, особенно та, что касается лечения и профилактики "no-reflow", поэтому очень важно регулярно обновлять свои знания относительно этой сложной клинической проблемы. В нашем обзоре подобраны наиболее современные на данный момент представления о феномене "no-reflow" и рекомендуемые авторитетными экспертами подходы к диагностике, лечению и профилактике этой патологии.

Патофизиология

Феномен "no-reflow" не специфичен для коронарныхсосудов, он может наблюдаться на уровне любых других органов и тканей, в том числе в системе кровоснабжения головного мозга. Сам термин "no-reflow" был предложен учеными, исследовавшими особенности восстановления кровоснабжения мозга после церебральной ишемии (G. Majno et al., 1967). Изучение феномена началось в конце 60-х - начале 70-х гг., когда он был описан в различных экспериментальных исследованиях для головного мозга, почек, кожи, а позже и миокарда (R.A. Kloner, C.E. Ganote, R.B. Jennings, 1974).

Но несмотря на более чем 40-летнюю историю исследовательских работ в этой области, и на сегодняшний день патофизиология феномена "no-reflow" остается недостаточно изученной. Очевидно только, что она имеет мультифакторную природу и не может быть описана с помощью какого-либо одного механизма.

Основной причиной "no-reflow" является повреждение сосудов микроциркуляторного русла - как структурное, так и функционального характера. Нарушения микроциркуляции могут быть обусловлены целым рядом патологических процессов, сопряженных с ишемией при ОКС, - эндотелиальной дисфункцией в артериолах и капиллярах, отеком перикапиллярных тканей, микроэмболизацией атероматозными и тромботическими массами, воспалительной реакцией в ответ на ишемию (свободнорадикальное повреждение, активация каскада провоспалительных медиаторов, локальная гиперкоагуляция), функциональными нарушениями автономной вегетативной нервной системы сердца (сосудистый спазм, дилатация, шунтирование крови).

Особое значение имеет микроэмболизация микроциркуляторного русла - это механизм, который нередко развивается при ОКС самостоятельно (естественная микроэмболизация), но может быть также обусловлен или усугублен врачебным вмешательством с целью реваскуляризации (фармакологической или механической). Как правило, естественная микроэмболизация невелика, но активное разрушение атеросклеротической бляшки (в большинстве случаев при ОКС - рыхлой, нестабильной, с нарушениями целостности покрышки) и фрагментация пристеночного тромба на ее поверхности имеет большое клиническое значение. Во время процедуры реваскуляризации частички атероматозных и тромботических масс устремляютсяв более дистальные сосуды, порой полностью перекрывая доступ крови в капилляры.

Поэтому любые манипуляции, направленные на реканализацию коронарных артерий (тромболитическая терапия, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), аортокоронарное шунтирование), сами по себе увеличивают вероятность микроэмболизации за счет травматизации сосудов, повреждения бляшки, фрагментирования тромба (механического или фармакологического).

Например, при баллонной ангиопластике происходит механическое раздавливание атеросклеротической бляшки. Баллонная дилатация оттесняет фрагменты атеросклеротической бляшки в мышечный слой сосудистой стенки, что приводит к расширению внутреннего диаметра сосуда. Однако некоторая часть атероматозных масс может не перемещаться в глубокие слои стенки, а фрагментироваться в просвете сосуда. Эти фрагменты бляшки, как и тромботические наслоения, служат источником микроэмболизации дистальных сосудов, что в настоящее время признано одной из ведущих причин "no-reflow".

Феномен "no-reflow" сложно отделить от реперфузионного повреждения миокарда, поскольку перфузия тканей обычно частично все же восстанавливается, но в связи с воспалительными, отечными, гиперкоагуляционными и другими изменениями она имеет неадекватный характер и в ряде случаев развивается классическое реперфузионное повреждение ("оглушение" миокарда, реперфузионные аритмии и др.). Поэтому многие авторы относят "no-reflow" к формам реперфузионного повреждения миокарда, хотя патофизиологически он представляет собой просто отсутствие адекватной реперфузии на уровне тканей.

Клиническое значение

Распространенность феномена "no-reflow" в точности не известна, прежде всего потому, что разные авторы в своих исследованиях используют различные методики диагностики этого феномена, а также разнородные исходные клинические условия (метод реваскуляризации, сроки оценки успешности реваскуляризации и реперфузии, сопутствующая терапия, разные когорты больных и т.д.).

По данным разных авторов у больных с ОКС, которым проводится тромболизис, ЧКВ или аортокоронарное шунтирование, риск развития "no-reflow" составляет около 30% и более (K.M. Abbo et al., 1995; H. Ito et al., 1996; T. Porter et al., 1998; T.A. Fischell, A. Maheshwari, 2004). Это обозначает, что не менее чем у трети всех больных с успешной реваскуляризацией отмечается недостаточная реперфузия на уровне тканей. Согласно результатам некоторых исследований "no-reflow" может встречаться вдвое чаще и достигать 66% от общего числа успешных реваскуляризаций инфарктобусловившей артерии (L. Galiutano et al., 2003). В руководстве Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST (2008) указано, что "no-reflow" встречается в 10-40% случаев реваскуляризации по поводу ИМ с подъемом ST [1]. Это очень впечатляющие показатели, которые подчеркивают необходимость активизации усилий ученых и клиницистов в изучении феномена "noreflow" и борьбе с ним.

В случае плановых эндоваскулярных вмешательств частота "no-reflow" по разным данным составляет от 0,3 до 2%, что объясняется меньшим риском микроэмболизации (при плановых операциях бляшка обычно целостна, более плотная и стабильная, тромботические наслоения чаще отсутствуют или минимальны), отек и воспаление ишемизированной ткани также не характерны в отличие от ургентных вмешательств при ОКС.

Больные ОКС с продолжающейся ишемией миокарда после реваскуляризационного вмешательства представляют собой одну из наиболее сложных категорий пациентов. Феномен "no-reflow" ассоциируется с возобновлением или усилением болевого синдрома, появлением неблагоприятных изменений на электрокардиограмме и при визуализационных методах обследования. Эти изменения свидетельствуют о распространении некроза и апоптоза, невзирая на проходимый инфарктобусловивший сосуд.

Феномен "no-reflow" носит частично обратимый характер. Хотя микроциркуляция в коронарных сосудах постепенно восстанавливается, для миокарда несколько часов или суток неадекватной перфузии могут нанести непоправимый вред - у пациентов, переживших "no-reflow", часто регистрируется снижение систолической функции, происходит ремоделирование сердечной мышцы, может развиться дилатация камер сердца, их гипертрофия/гиперплазия, фиброз, аневризма стенки левого желудочка. В результате "no-reflow" имеет существенное влияние на ближайший и отдаленный прогноз пациента, являясь независимым предиктором неблагоприятных исходов, среди которых немалую роль играет рецидив ОКС. Рефрактерный "no-reflow" ассоциирован со значительным повышением риска смерти, осложнений ИМ (особенно желудочковых аритмий), ухудшения систолической функции левого желудочка, развития сердечной недостаточности (H. Ito et al., 1996; K.C. Wu et al., 1998; I. Morishima et al., 2000, и др.) [2].

Предрасположенность к развитию "no-reflow" может формироваться целым рядом локальных и системных факторов. Играют роль характер бляшки (ее уязвимость, рыхлость, насыщенность холестерином, наличие разрыва покрышки, расслаивающего поражения подлежащей артериальной стенки), локализация окклюзии, морфология пораженных фрагментов коронарных артерий, их диаметр (феномен "no-reflow" более характерен для лиц с большим диаметром инфарктобусловившего сосуда) (A. Tanaka et al., 2002, и др.). Так, в исследовании J. Henriques et al. (2002) дистальная эмболизация при хорошей проходимости основного ствола инфарктобусловившей артерии чаще регистрировалась у больных с передней локализацией ИМ, на фоне повторного ИМ, а также в случае многососудистого поражения.

Чем сложнее морфология пораженных коронарных артерий, на которых проводится вмешательство, а также чем больше атероматозных и тромботических масс у стенки окклюзированного фрагмента, тем больше вероятность возникновения "no-reflow" после восстановления нормальной проходимости сосуда (по данным ангиографии).

Ряд системных факторов также имеет большое значение. A. Tanaka et al. (2002) показали также, что, кроме особенностей морфологии и состава бляшки, риск "no-reflow" возрастает при общей гиперхолестеринемии. В небольшом исследовании D. Karila-Cohen et al. (1999) было продемонстрировано, что к "no-reflow" предрасполагает отсутствие в анамнезе предынфарктной стенокардии (что может объясняться меньшей "тренированностью" миокарда к ишемии с помощью феномена ишемического прекондиционирования). Другими авторами изучались роль пожилого возраста пациентов, особенности клиники ИМ (например, низкое артериальное давление на момент госпитализации), наличие сопутствующей патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия). Так, доказанным фактором риска ухудшения результативности реваскуляризации, в том числе проявления "no-reflow", является наличие сахарного диабета. Причем отмечено, что чем выше гипергликемия, тем больше риск возникновения феномена "no-reflow" (K. Malmberg et al., 1999; K. Iwakura et al., 2003).

К сожалению, этот весьма интересный вопрос остается малоизученным. Несомненно, он требует большего внимания, поскольку знание основных факторов риска позволит выявить пациентов, для которых профилактика "no-reflow" будет иметь наибольшие преимущества.

Практические рекомендации: диагностика

Руководство ESC по ведению больных ИМ с подъемом ST (2008) [1] рекомендует ориентироваться на ангиографические градации степени восстановления коронарного кровотока (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) и перфузии миокарда (myocardial blush grade, MBG).

TIMI 0 (отсутствие кровотока) - отсутствие антероградного поступления контрастного вещества дистальнее места окклюзии.

TIMI 1 (минимальный кровоток) - контраст поступает дистальнее места окклюзии, но в небольших количествах и не может полностью заполнить дистальный сегмент инфарктобусловившей артерии.

TIMI 2 (неполное восстановление кровотока) - контраст поступает дистальнее места окклюзии и заполняет дистальный сегмент инфарктобусловившей артерии, но и его заполнение, и освобождение от контраста происходит медленнее, чем в проксимальном сегменте от места окклюзии.

TIMI 3 (полное восстановление кровотока) - нормальный антероградный кровоток дистальнее места окклюзии.

MBG 0 - отсутствие перфузии миокарда.

MBG 1 - перфузия регистрируется во время введения контраста, но немедленно исчезает после вымывания контраста из ствола коронарной артерии.

MBG 2 - перфузия регистрируется во время введения контраста и на протяжении <3 сердечных сокращений после вымывания контраста из ствола коронарной артерии.

MBG 3 - перфузия регистрируется во время введения контраста и на протяжении >3 сердечных сокращений после вымывания контраста из ствола коронарной артерии, но успевает исчезнуть до нового введения контрастного вещества.

MBG 4 - перфузия отмечается на протяжении достаточно длительного периода времени и не успевает полностью исчезнуть до нового введения контрастного вещества.

Феномен "no-reflow" можно диагностировать при недостаточной миокардиальной перфузии (MBG 0-3) на фоне полностью восстановленного кровотока (TIMI 3) [1]. О неэффективной реперфузии также свидетельствует снижение сегмента ST на протяжении 4 ч после процедуры реваскуляризации менее чем на 70%, хотя, опираясь только на клинические и электрокардиографические данные, нельзя сделать точных выводов о том, стала ли причиной тому неуспешная реваскуляризация (TIMI 0-2) или же феномен "no-reflow" (P. Sorajja et al., 2005) [1].

Для более точной диагностики "no-reflow" в научных исследованиях могут использоваться различные методы визуализации миокарда (сцинтиграфия, контрастная эхокардиография, магнитно-резонансная томография с контрастированием, позитронно-эмиссионная томография, допплер-ультрасонографическое исследование коронарных сосудов, интраваскулярная ультрасонография и т.д.), однако для рутинной практики эти методы пока не доступны. Особое значение имеет контрастная эхокардиография, внедрение которой позволило совершить значительный прогресс в нашем понимании феномена "no-reflow". В настоящее время этот метод исследования считается "золотым стандартом" оценки перфузии миокарда. Контрастная эхокардиография отличается высокой негативной прогностической ценностью, то есть позволяет с большой достоверностью (>90%) исключить "no-reflow", если по данным исследования нет признаков нарушения перфузии миокарда.

В случае прогрессирующего расширения зоны некроза может быть усугубление болевого синдрома, падение артериального давления, повторный (дополнительный) подъем сегмента ST, появление (увеличение) зубца Q после процедуры реваскуляризации. Это также может косвенно указывать на "no-reflow". Если "no-reflow" сохраняется на протяжении нескольких суток, практически неизбежно ухудшение систолической функции левого желудочка и развитие различных осложнений.

Практические рекомендации: лечение и профилактика

Подходы к борьбе с "no-reflow" в настоящее время опираются на весьма ограниченную доказательную базу, хотя определенные достижения уже имеются.

Наиболее изученными способами лечения уже развившегося "no-reflow" пока являются такие методы, как интракоронарное введение вазодилататоров венечных артерий (верапамила, аденозина, нитропруссида натрия) во время процедуры ЧКВ или операции аортокоронарного шунтирования. В ряде исследований было показано, что эти препараты могут улучшить не только эпикардиальный ток крови в более крупных артериях, но и микрососудистую перфузию. К сожалению, не была подтверждена способность вазодилататоров предупреждать "no-reflow".

Так, аденозин в ряде экспериментальных и небольших клинических исследований продемонстрировал свою способность не только непосредственно индуцировать механизм ишемического прекондиционирования, но и уменьшать риск развития "no-reflow". Например, в исследовании AMISTAD-II (2005) введение высоких доз аденозина внутривенно было ассоциировано с уменьшением размеров инфаркта, хотя при этом и не было обнаружено достоверного влияния на клинические исходы. В исследованиях T.A. Fischell et al. (1998) и S. Sdringola et al. (2000) была продемонстрирована способность аденозина устранять "no-reflow" у более чем 90% пациентов при интракоронарном введении.

Похожие данные были получены для интракоронарного введения верапамила. В исследованиях R.N. Piana et al. (1994), B.M. Kaplan et al. (1996), G.S. Werner et al. (2002) верапамил, введенный интракоронарно, улучшал перфузию миокарда у большинства пациентов с "no-reflow".

В небольшом, но проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании K. Vijayalakshmi et al. (2006) у больных ОКС сравнивалась эффективность интракоронарного введения верапамила и аденозина по время ЧКВ. Полученные результаты подтвердили, что и верапамил, и аденозин достоверно улучшают результативность реперфузии по сравнению с плацебо, хотя статистически значимые различия между группами аденозина и верапамила отсутствовали.

Соответствующие крупные проспективные исследования ни с аденозином, ни с верапамилом до настоящего времени не проводились. В связис этим в руководстве ESC по ведению больных ИМ с подъемом ST (2008) отмечено, что для лечения "no-reflow" может рассматриваться целесообразность использования аденозина внутривенно (70 мкг/кг инфузионно на протяжении 3 ч - во время и после ЧКВ), аденозина интракоронарно (30-60 мкг болюсно во время ЧКВ) и верапамила интракоронарно (0,5-1 мг болюсно во время ЧКВ), хотя эти рекомендации относятся к классу IIb (имеются противоречивые данные и/или мнения экспертов о полезности/эффективности данной процедуры или вида лечения, при этом целесообразность вмешательства менее очевидна) [1]. Уровень доказательности для внутривенного введения аденозина в этом руководстве определен как B, для интракоронарного введения как аденозина, так и верапамила - как С, что свидетельствует о необходимости проведения достаточно масштабных и хорошо спланированных проспективных исследований, посвященных изучению эффективности этих препаратов для лечения и профилактики "no-reflow".

Существуют также некоторые доказательные данные, указывающие на возможность использования с этой целью дилтиазема (F.J. Weyrens et al., 1995), нитропруссида натрия (W.B. Hillegass et al., 2001; H.J. Wang et al., 2004), никардипина (M.D. Fugit et al., 2000; R.I. Huang et al., 2006), никорандила (A. Tsubokawa et al., 2002; T. Miura, T. Miki, 2003; H. Ono et al., 2004; S.Y. Lim et al., 2004) и некоторых других вазодилататоров. Однако все эти препараты требуют проведения адекватных клинических исследований, а до тех пор не могут быть рекомендованы для практической кардиологии.

Для уменьшения риска микроэмболизации тромботическими массами рациональной представляется активная антиагрегантная терапия. С этой целью исследуются ацетилсалициловая кислота (АСК), тиклопидин, ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых (ГП) рецепторов тромбоцитов, гепарин.

В частности, многообещающие результаты были получены в исследованиях, в которых изучались результаты интракоронарного введения ингибиторов IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов. В исследованиях J.A. de Lemos et al. (2000) и A.S. Petronio et al. (2003) было подтверждено, что абсиксимаб улучшает как кровоток в основном стволе инфарктобусловившей коронарной артерии, так и перфузию на уровне ткани, снижая риск развития "no-reflow". В субисследовании EPIC (K.H. Mak et al., 1997) введение абсиксимаба перед ЧКВ было ассоциировано со снижением частоты "no-reflow" на 87% по сравнению с плацебо (2 vs 18%, p=0,017), при этом была отмечена недостоверная,но заметная тенденция к снижению риска крупного не-Q-ИМ (2 vs 12%, p=0,165). Другие препараты группы ингибиторов IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов пока изучены хуже, хотя есть основания полагать, что они будут оказывать схожие эффекты.

Учитывая эти данные, в руководство ESC по ведению больных ИМ с подъемом ST (2008) введена рекомендация о целесообразности использования абсиксимаба (0,25 мг/кг болюсно + 0,125 мкг/кг/мин инфузионно на протяжении 12-24 ч) для профилактики феномена "no-reflow" у больных, которым проводится реваскуляризация коронарных сосудов (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В) [1].

Кроме того, перспективным направлением является изучение возможностей механической защиты от дистальной эмболизации - использование специальных "ловушек" мелких фрагментов, активная аспирация тромба, применение ангиоскопии для визуального контроля манипуляции в случае сложной морфологии сосудов. Уже сегодня эксперты ESC в руководстве по ведению больных ИМ с подъемом ST (2008) сочли возможным рекомендовать проведение аспирации тромба при ЧКВ для профилактики "noreflow" (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В) [1].

Учитывая мультифакториальность природы "no-reflow", по всей видимости, наиболее рационально продолжать поиски в различных направлениях, изучая комбинации разных средств и методов, действие которых направлено на борьбу с разными механизмами.

Кроме того, вероятно, есть целесообразность стратификации риска - выделения групп больных высокого риска развития феномена "no-reflow" (например, лица с сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и др.) и применения у них специальных методов профилактики (введения антиагрегантов и/или использования механических устройств для предупреждения дистальной эмболизации).

Заключение

В последние годы обсуждение вопросов лечения ОКС фокусируется главным образом на стратегиях ранней реваскуляризации. При этом в центре внимания оказываются проблемы восстановления проходимости целевых коронарных сосудов. В то же время существуют патофизиологические механизмы, которые способны нивелировать эффект реваскуляризации даже при ее полной успешности, то есть при достигнутой реканализации инфарктобусловившей артерии. К таким механизмам относится феномен "noreflow". Этой проблеме в настоящее время уделяется немного внимания, хотя доказательные данные указывают на то, что "no-reflow" может быть причиной значительного количества случаев неуспеха реперфузии - до 30-40% от всего количества ургентных реваскуляризаций и более, до 2% от общего числа плановых ЧКВ и аортокоронарных шунтирований. В связи с этим очень важно понимать основные причины развития этого феномена, его клиническое значение, а также ориентироваться в том, какие методы профилактики и лечения "no-reflow" современная медицина может предложить, основываясь на достоверных научных данных.

Для отечественного здравоохранения этот вопрос не менее актуален, чем для развитых стран мира. Украинские врачи пока могут проводить весьма ограниченное количество реперфузий, но именно поэтому особенно велико желание хотя бы у этого небольшого количества больных, которым можно выполнить тромболизис, ЧКВ или аортокоронарное шунтирование в наших условиях, добиться наилучшего эффекта, предупредить возможные осложнения с наибольшим эффектом.

Литература:

1. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

2. Ito H. No-reflow phenomenon and prognosis in patients with acute myocardial infarction. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 2006; 3: 499-506.

3. Eeckhout E., Kern M.J. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies. European Heart Journal 2001; 22: 729-739.

4. Fischell T.A. Pharmaceutical Interventions for the Management of No-Reflow. J Invasive Cardiol 2008; 20 (7): 374-379.

5. Lee K.W., Norell M.S. Management of ‘no-reflow’ complicating reperfusion therapy. Acute Card Care 2008; 10 (1): 5-14.

6. Valero S.J., Moreno R., Reyes R.M. et al. Pharmacological approach of no-reflow phenomenon related with percutaneous coronary interventions. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2008; 6 (2): 125-9.

7. van Gaal W.J., Banning A.P. Percutaneous coronary intervention and the no-reflow phenomenon. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (4): 715-31.

8. Bolognese L., Falsini G., Liistro F. et al. Epicardial and microvascular reperfusion with primary percutaneous coronary intervention. Ital Heart J 2005; 6 (6): 447-52.

9. Roe M.T. Treatment strategies for microvascular dysfunction following acute myocardial infarction. Curr Cardiol Rep 2000; 2 (5): 405-10.

10. Porto I., Ashar V., Mitchell A.R. Pharmacological management of no reflow during percutaneous coronary intervention. Curr Vasc Pharmacol 2006; 4 (2): 95-100.

11. Rezkalla S.H., Kloner R.A. Coronary no-reflow phenomenon: from the experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 72 (7): 950-7.