Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни

И.В. Маев, А.С. Трухманов

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно–эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, приводящего к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно–язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Было предложено выделять эндоскопически негативную (НЭРБ), эндоскопически позитивную ГЭРБ и осложнения данного заболевания – пептические стриктуры, пищеводные кровотечения и пищевод Баррета [1]. Первое определение распространялось на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствовали значимые повреждения слизистой оболочки пищевода (язвы и эрозии), в то время как эндоскопически позитивная форма характеризовалась наличием эрозивного эзофагита [11]. Подразделение ГЭРБ на эндоскопически негативный и позитивный варианты было в значительной степени обусловлено тем, что наблюдались существенные различия в течении и прогнозе этих форм заболевания. Было установлено, что в большинстве случаев НЭРБ характеризуется относительно стабильным непрогрессирующим течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких–либо осложнений и требует иных подходов к выбору лечебно–диагностической тактики, чем эрозивная рефлюксная болезнь [1]. Данные эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют о реальном росте показателей распространенности ГЭРБ среди населения и смертности от ее осложнений. Имеются сообщения о том, что те или иные симптомы ГЭРБ имеются у 20–50% населения , при этом рефлюкс–эзофагит выявляется у 7–10% популяции, и за последние 25 лет отмечается 3–4–кратное увеличение смертности от его осложнений [3,11,35].

В настоящее время более 60% пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную форму. Истинная частота распространенности НЭРБ значительно выше данных статистики в связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью [1,3,10,12]. Особенностью ГЭРБ является отсутствие корреляции между спектром и выраженностью клинической симптоматики (прежде всего, изжога и регургитация) и тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода: симптомы болезни не позволяют дифференцировать пациентов с НЭРБ от больных эрозивным эзофагитом [1,3]. В равной степени у пациентов с различными формами ГЭРБ снижается и обусловленное клинической симптоматикой качество жизни: оно оказывается существенно ниже нормы по всем показателям и соизмеряется с качеством жизни пациентов с артериальной гипертонией и депрессией [24]. Особенности вышеперечисленных форм заболевания обусловливают и различные подходы к их лечению. В то время как терапия эрозивного эзофагита должна быть направлена на надежное купирование симптомов, эпителизацию язв и эрозий и профилактику его осложнений, лечение НЭРБ предполагает лишь устранение симптомов заболевания и обусловленное этим повышение качества жизни пациентов. Благоприятное течение НЭРБ освобождает нас от необходимости предупреждения осложнений, равно как и от контрольных эндоскопических исследований (эзофагогастродуоденоскопия, как правило, должна проводиться только при первичной диагностике НЭРБ, верификация которой для последующего определения тактики лечения пациентов является принципиально важной).

В терапии НЭРБ наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, питания и нормализации массы тела, необходимо применение лекарственных средств, снижающих повреждающее действие рефлюктата на пищеводную слизистую (антацидов и антисекреторных препаратов) и, в ряде случаев, препаратов, влияющих на моторику желудочно–кишечного тракта (прокинетиков) [35]. Среди прокинетиков наиболее эффективным антирефлюксным препаратом является блокатор дофаминовых рецепторов домперидон (Мотилиум) . Он способствует восстановлению моторики пищевода и желудка, усилению их пропульсивной способности, ускорению эвакуации желудочного содержимого и нормализации антродуоденальной координации – т.е. непосредственно корригирует имеющиеся при НЭРБ моторные нарушения, приводящие к рефлюксам. Препарат в терапевтических дозировках практически не проходит гематоэнцефалический барьер и, поэтому, оказывается лишенным побочных центральных эффектов, присущих другому прокинетику – метоклопрамиду. Мотилиум рекомендуется использовать по 10–20 мг 3–4 раза в сутки за 15–20 мин до еды. Вместе с тем, монотерапия больных НЭРБ прокинетиками в большинстве случаев оказывается малоэффективной: такое лечение занимает много времени и, как правило, плохо устраняет симптомы по сравнению с применением антисекреторных средств. Поэтому, назначение Мотилиума в большинстве случаев может рассматриваться лишь как компонент комплексной лекарственной терапии НЭРБ в случае недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), наблюдающейся у 10–15% больных.

Использование антацидов, в целом эффективных средств, нейтрализующих соляную кислоту в желудке, дает относительно кратковременный эффект в силу их непродолжительного действия (1,5–2,5 ч) и приводит к необходимости приема этих препаратов до 5–6 раз в сутки. Это ограничивает возможности их применения в качестве самостоятельного вида терапии НЭРБ [3,35]. Как правило, антациды используют в случаях редко возникающей и неинтенсивной изжоги, а также они оказываются востребованными в составе комплексного лечения рефлюксной болезни на фоне приема базисной терапии. В настоящее время препаратами выбора в лечении НЭРБ являются ингибиторы протонной помпы – фермента Н + , К + –АТФазы , находящегося на апикальной мембране париетальной клетки и осуществляющего последний этап синтеза соляной кислоты – на сегодняшний день наиболее мощные антисекреторные средства.

Данная группа препаратов начала с успехом использоваться для контроля обусловленных НЭРБ симптомов с 1980–х годов, демонстрируя явные клинические преимущества над Н2–блокаторами. В ряде двойных слепых, рандомизированных сравнительных исследований эффективность ИПП и Н2–блокаторов в заживлении рефлюкс–эзофагита через 8 недель терапии составила соответственно 85% и 55%, а в стабильном контроле симптомов через 4 недели лечения – 75% и 45%. Согласно проведенному метаанализу 33 рандомизированных исследований, ИПП способствовали достижению клинической ремиссии и улучшению качества жизни у 83% больных ГЭРБ, тогда как Н2–блокаторы и плацебо в 60 и 27% соответственно [7,35,36]. При нейтральных значениях рН все ИПП находятся в незаряженной и непротонированной форме, что способствует их легкому проникновению через биологические мембраны и распределению в тканях и внутриклеточных органеллах. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальных клеток, они конвертируются в сульфенамидные производные и, связываясь посредством ковалентной связи с молекулами цистеина Н + , К + –АТФазы, необратимо блокируют фермент, а соответственно, и синтез HCl, вне зависимости от природы стимулирующего этот синтез фактора [1,3]. Скорость перехода ИПП в секреторных канальцах в активную форму путем протонирования при взаимодействии с Н + –ионом зависит от рН среды и определяется рК азота пиридинового кольца (рК – это величина рН, при которой 50% соединения протонируется). Известно, что рН в секреторных канальцах составляет, в среднем, 0,1–1,0. Различия в химической структуре ИПП определяют зависимость подавления секреции от уровня рН и влияют на концентрацию активированного препарата. Скорость активации является полумаксимальной для омепразола, эзомепразола и лансопразола при рК азота равной 4,0, для пантопразола – 3,0, для рабепразола – 4,9. Это позволяет рабепразолу (Париету) иметь высокую скорость аккумуляции в секреторных канальцах и там активироваться в достаточно широком диапазоне рН (0,8–4,9) по сравнению с омепразолом/эзомепразолом (диапазон pH 0,8–4,0) [8,28,31]. Следует отметить, что активированные в секреторных канальцах ИПП способны при прочих равных условиях с различной скоростью ингибировать Н + , К + –АТФазу. Концентрации ИПП, при которых обеспечивается полумаксимальный ингибирующий эффект при рН 2,0 (К50), уменьшаются от 0,47 мкМ для омепразола/эзомепразола до 0,07 мкМ для рабепразола, определяя наибольшую степень ингибирования у последнего препарата [1,3]. Besacon M. et al. [8] проводили сравнительную оценку ингибирующего эффекта рабепразола, омепразола, лансопразола и пантопразола на Н + , К + –АТФазу in vitro .

По сравнению с другими ИПП рабепразол демонстриррвал наибольшую скорость ингибирования фермента с достижением максимума уже к 5 минуте (для омепразола и лансопразола – к 30 минуте после назначения) [26]. Таким образом, особенность химической структуры рабепразола обеспечивает более быстрое ингибирование Н + , К + –АТФазы благодаря его способности активироваться в более широком диапазоне рН и действовать в более низких концетрациях по сравнению с другими ИПП. Особенности механизма действия рабепразола обусловливают существенно более быстрое и мощное наступление его антисекреторного эффекта по сравнению с другими ИПП. По данным Williams M.P. et al. [38], сравнивших антисекреторные эффекты рабепразола и омепразола, назначаемых по 20 мг в день 24 здоровым Helicobacter pylori – негативным добровольцам, рабепразол уже с первой дозы вызывал существенно более выраженное и продолжительное снижение синтеза соляной кислоты. На 8–й день приема процент времени с интрагастральным рH>3 (69% vs 59%) и рН>4 (60% vs 51%) для рабепразола был значимо больше, чем для омепразола (p<0,03). В мультицентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании оценивалась нормализация внутрипищеводного рН при применении рабепразола и омепразола у больных ГЭРБ. Продолжительность времени с внутрипищеводным рН<4 менее 5% времени суток была достигнута у 95% пациентов, получающих рабепразол в дозе 20 мг в сутки, у 90%, получающих 10 мг 2 раза в сутки, у 78%, получающих омепразол 20 мг в сутки и в группе плацебо – у 9,5% соответственно [1]. В работе Pantoflickova D. et al. [28] сообщается, что прием 20 мг рабепразола повышает внутрижелудочный среднесуточный, дневной и ночной рН и процент времени с рН>3 в достоверно большей степени, чем использование 30 мг лансопразола, 20 мг омепразола или 40 мг пантопразола. Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества рабепразола создают возможность эффективно использовать его в дозировке 10 мг – минимальной среди всех ИПП и тем не менее обеспечивающей требуемый антисекреторный эффект уже с первого дня приема [1]. Еще одной отличительной особенностью препарата является его метаболизм. Известно, что большинство производных бензимидазола метаболизируются системой цитохрома Р450 в печени и выделяются преимущественно через почки (омепразол, эзомепразол, пантопразол) или печень (лансопразол).

Активность двух ключевых изоформ цитохрома Р450 – CYP 2C19 и CYP 3A4, а следовательно, скорость элиминации ИПП и связанная с ней сила и продолжительность антисекреторных эффектов, существенно варьируют у лиц с различными генотипами. В противоположность этому рабепразол в значительной степени метаболизируется иным, неферментным, путем, и действие препарата оказывается менее зависимым от различий в генотипахпациентов, а значит, более стабильным и предсказуемым. Кроме того, использование рабепразола снижает риск лекарственного взаимодействия этого ИПП с другими соединениями, также метаболизирующимися указанными изоформами цитохрома Р450 (диазепам, фенитоин, кортизол, эритромицин, нифедипин и др.), что существенно улучшает профиль его безопасности [1,3]. Вышеперечисленные преимущества антисекреторного эффекта рабепразола делают данный ИПП высокоэффективным средством купирования обусловленных действием соляной кислоты симптомов . По данным Robinson M. et al. [30], назначение 20 мг рабепразола больным эрозивной ГЭРБ приводило к существенному снижению частоты дневной и ночной изжоги уже с 1–го дня приема. При этом лечение препаратом вызывало повышение среднесуточного внутрижелудочного рН с 1,86 до 3,71, и именно быстрым и интенсивным антисекреторным эффектом этого ИПП объяснялась выявленная высокая клиническая эффективность рабепразола.

В исследовании Holtmann G. et al. приводится прямое сравнение клинической эффективности рабепразола 20 мг и омепразола 40 мг в отношении купирования дневной и ночной изжоги у 251 больного эрозивной ГЭРБ. Несмотря на назначение омепразола в больших дозировках, не было отмечено значимых различий между этими препаратами в отношении купирования изжоги на 4 день лечения (84% для рабепразола vs 83% омепразола). Количество пациентов с выраженной изжогой на 3 день терапии оставалось большим при использовании омепразола (при дневной изжоге 4,7% для рабепразола vs 10,3% для омепразола; при ночной изжоге 4,7% для рабепразола vs 9,8% для омепразола). Основной вывод работы состоит в том, что рабепразол демонстрировал значительно более быстрое и выраженное купирование изжоги, начиная с 1–го дня приема . При этом особенно значимой была разница в клинической эффективности 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола в отношении ночной изжоги (рис. 1) [18].

Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по обследованию и лечению больных ГЭРБ (2000 г.) ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора в лечении всех форм заболевания, в том числе и НЭРБ (рис. 2) [1]. Во многих исследованиях было показано, что, если при эрозивной ГЭРБи НЭРБ с наличием эрозивного эзофагита в анамнезе целесообразен прием рабепразола в дозе 20 мг или препаратов омепразоловой группы и лансопразола по 40 мг и 60 мг 1 раз в сутки, то при НЭРБ и отсутствии анамнестических данных об эрозивном эзофагите достаточным оказывается прием тех же препаратов в 2 раза меньших дозировках, т.е. рабепразола по 10 мг, препаратов омепразоловой группы по 20 мг и лансопразола по 30 мг 1 раз в сутки [11,22,30,36]. При сравнении антисекреторных эффектов 10 мг и 20 мг рабепразола оказывается, что время, в течение которого интрагастральный рН>3, почти одинаково. Это является теоретическим обоснованием того, чтобы назначать 10 мг рабепразола и достигать с большой долей вероятности эффективности, сопоставимой с эффективностью препарата в дозе 20 мг. Это оказывается вполне приемлемо при лечении НЭРБ, не требующем эпителизации язв и эрозий или профилактики и лечения осложнений рефлюкс–эзофагита. В то же время вариабельность антисекреторного действия рабепразола в дозе 10 мг выше, чем рабепразола в дозе 20 мг. Поэтому для лечения эрозивной ГЭРБ необходимой является последняя дозировка [3]. Следует отметить, что целый ряд ИПП оказывается менее эффективным в обеспечении надежного контроля симптомов ГЭРБ и лечении НЭРБ, чем в заживлении рефлюкс–эзофагита. В исследовании Carlsson R. et al. [10] использование 10 мг и 20 мг омепразола в лечении НЭРБ и эрозивной рефлюксной болезни после 4 недель терапии демонстрировало существенно более выраженное купирование абдоминальной боли и диспепсии у пациентов с эрозивной ГЭРБ по сравнению с больными НЭРБ. Контроль изжоги оставался, примерно, одинаковым в обеих группах, хотя больные НЭРБ в целом характеризовались меньшей частотой полного избавления от симптомов к 4 неделе лечения. Galmiche J.P. et al. [14] сообщают, что при лечении больных НЭРБ 20 мг омепразола в течение 4 недель отмечалось меньшая частота купирования изжоги, чем в группе эрозивной ГЭРБ. В работе Venables T.L. et al. [37] назначение 20 мг в день омепразола купировало изжогу у 79% больных эрозивной ГЭРБ и лишь у 61% больных различными формами заболевания, две трети из которых составляли пациенты с НЭРБ.

Причины подобного феномена до конца не известны. Возможно, это связано с большей чувствительностью к соляной кислоте пищеводной слизистой [26,21]. Эти пациенты демонстрируют несколько большие показатели времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе, чем в норме, но существенно меньшие, чем при эрозивной ГЭРБ [13,15,33]. Известно, что в патогенезе НЭРБ существенную роль играют расширение межэпителиальных контактов, повышенная проницаемость пищеводного эпителия и гиперчувствительность хеморецепторов пищевода к кислоте [12]. Все это свидетельствует о том, что, несмотря на более тяжелый прогноз пациентов с рефлюкс–эзофагитом, проблема терапии больных НЭРБ, с учетом значительно большей распространенности данной формы заболевания и более выраженной устойчивости имеющихся симптомов к лечению, остается все еще плохо разработанной и сложной в практическом аспекте задачей. В качестве медикаментозного лечения НЭРБ используют длительный прием ИПП, продолжительность которого в зависимости от выбранного варианта терапии и ее эффективности может колебаться, в среднем, от 4 до 26 недель [1,35,36]. В отличие от эрозивного эзофагита, прогрессирующее течение и высокий риск осложнений которого диктует необходимость достижения длительного и стабильного антисекреторного эффекта и поэтому использования постоянного приема ИПП как во время основного лечения, так и поддерживающей терапии, у больных НЭРБ, характеризующейся благоприятным течением и отсутствием осложнений, возможныварианты упрощения схемы и в настоящее время наряду с постоянной терапией НЭРБ существуют прерывистые курсы и терапия по требованию [1,3,18].

Результаты большинства исследований свидетельствуют, что рабепразол оказывается высокоэффективным средством лечения НЭРБ в различных режимах терапии , обеспечивающим быстрое и надежное избавление от симптомов [2,9,20,26,30,32]. В исследовании COMP [16] при постоянном назначении рабепразола 5024 больным ГЭРБ с изжогой и ретростернальными болями, около 3800 из которых были пациенты с НЭРБ или недиагностированной ГЭРБ (не проводилось эндоскопическое исследование), при лечении в течение 8 недель ежедневным приемом 20 мг рабепразола отмечалось быстрое купирование симптомов. Через 4 недели терапии у 63,5% больных отмечалось купирование дневной, а у 69,6% – ночной изжоги, у 81,4% пациентов исчезли ретростернальные боли. Через 8 недель приема препарата данные показатели составляли соответственно 85,4%, 87,4% и 92,5%. По данным Miner P.J. et al. [25,26], при проведении двойного слепого плацебо–контролируемого исследования постоянный однократный прием в течение 4 недель 10 мг или 20 мг рабепразола с целью купирования симптомов у 203 больных НЭРБ приводил к выраженному эффекту. Среднее время достижения первого 24–часового интервала без изжоги при приеме 10 мг и 20 мг препарата составило 2,5 и 4,5 дня соответственно vs 21,5 дня для плацебо; время достижения первого дневного и ночного периодов без изжоги составило 1,5–3 дня для рабепразола vs 12,5–15 дней для плацебо; процент больных с полным купированием изжоги составил 29,3% и 28,3% для 10 мг и 20 мг рабепразола vs 3,4% для плацебо (p<0,001 vs плацебо) соответственно. Рабепразол достоверно снижал частоту и выраженность других симптомов НЭРБ – регургитации, раннего насыщения, тошноты, приводил к значимому уменьшению приема антацидов – до 0,94 таб./сут. и 0,95 таб./сут. на фоне 10 мг и 20 мг препарата vs 2,28 таб./сут. на фоне плацебо (p<0,001 vs плацебо и р=0,948 между двумя группами лечения). При этом побочные эффекты лечения отмечались не более чем у 2% пациентов и были малозначимыми. Уровень сывороточного гастрина оставался нормальным более чем у 90% больных. Помимо купирования изжоги 10 мг и 20 мг рабепразола уже с первого дня приема существенно уменьшали выраженность регургитации, а также раннего насыщения, тошноты и вздутия живота. В одном из отечественных исследований изжога была устранена у 89% пациентов с НЭРБ, постоянно принимавших рабепразол в дозе 20 мг и только у 47%, принимавших эзомепразол 40 мг. После 4 и 8 недель лечения полное устранение симптомов при использовании рабепразола наблюдалось у 70,4% и 96% больных и у 67% и 87%, принимавших эзомепразол. Средний процент времени без использования антацидов составил 75,3% в первой группе и 37,3% во второй группе пациентов. Кроме того, при приеме рабепразола наблюдались более быстрые темпы восстановления качества жизни больных [5].

Медикаментозное лечение НЭРБ может осуществляться в режиме т.н. прерывистой терапии, когда антисекреторный препарат назначается при обострении заболевания короткими курсами на 2–4 недели до достижения клинической ремиссии, после чего прием прекращается до следующего обострения. Такое лечение в ряде случаев доказало свою эффективность, оно часто является более удобным и экономически оправданным. Так, в исследовании Bardhan K.D. [6] прерывистая терапия пациентов с НЭРБ, проводившаяся в течение 12 месяцев 10 мг и 20 мг омепразола, оказалась эффективной у 47% больных. Среди них у 40% пациентов в течение года не наблюдалось обострений заболевания, у 30% было зарегистрировано 1 обострение, у 15% – 2 и у 8% – 8. Данный вид лечения, если он эффективен, существенно повышает качество жизни пациентов. Тем не менее, остается открытым вопрос определения критериев подбора пациентов для данного вида терапии: имеются данные о том, что она оказывается менее эффективной у курильщиков, и в то же время ее эффективность не зависит от длительности симптомов, пола, возраста, массы тела и наличия инфекции Helicobacter pylori . Решение этих вопросов требует отдельных исследований, ряд которых в настоящее время проводится [36]. Учитывая доброкачественное течение НЭРБ и симптоматически обусловленный подход к ее лечению, не требующий в отличие от эрозивного эзофагита строгого соблюдения правила Белла, часто более целесообразной является терапия по требованию, когда ИПП принимаются только при возникновении изжоги (в среднем, 2–4 раза в неделю). Такое лечение является логической альтернативой постоянной и прерывистой терапии НЭРБ: оно менее дорого, удобней для пациента и, как правило, подходит значительной части больных, у которых симптомы возникают периодически и могут быть купированы немедленным приемом препарата.

Терапия по требованию должна проводиться средствами, обеспечивающими быстрое, уже с первой дозы, начало действия препарата, адекватную интенсивность и длительность антисекреторного эффекта и управляемый контроль симптомов. Эффективно проводимая терапия по требованию помимо фармакоэкономических преимуществ существенно повышает комплаентность или готовность пациента соблюдать врачебные рекомендации [6]. При данном виде лечения особенно важным оказывается правильно выбрать ИПП и определить его минимальную эффективную дозировку. В одном исследовании было показано, что больные ГЭРБ, находящиеся на постоянном приеме ИПП, фактически использовали препараты менее 50% дней лечения [19]. Эти данные подтверждают мнение о том, что большинство пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную, симптоматическую, форму болезни и для них особенно важно лечиться препаратами, приводящими к купированию симптомов уже после первого или второго приема [34]. Терапия по требованию демонстрирует доказанную эффективность в большом количестве плацебо–контролируемых исследований [6,7,22]. В настоящее время с этой целью широко используется рабепразол в дозе 10 мг в сутки, отличающийся максимальной скоростью купирования симптомов и показавший свою высокую эффективность при данном виде терапии [20,27].

Следует отметить, что назначение рабепразола в дозировке 10 мг оказывается вполне достаточным для надежного контроля симптомов НЭРБ и одновременно является значительно более безопасной и экономичной , чем назначение более высоких доз ИПП. В исследовании Bour B. et al. [9] полное исчезновение симптомов через 6 месяцев лечения в группе пациентов, принимающих 10 мг рабепразола по требованию, отмечалось в 75% случаев. При поддерживающей постоянной терапии 10 мг рабепразола этот показатель составил 86% (p>0,05), что свидетельствовало о равной клинической эффективности лечения рабепразолом больных НЭРБ в режиме постоянной терапии и по требованию. Среднесуточное потребление препарата для первой схемы лечения составило 0,31 таб./сут., а для второй – 0,96 таб./сут. (p<0,05), доказывая значимое преимущество терапии по требованию как с точки зрения более высокой комплаентности, так и с фармакоэкономических позиций. Результаты нашего исследования 200 пациентов, посвященного сравнительно оценке клинической эффективности лечения НЭРБ 10 мг рабепразола по требованию и в режиме постоянной терапии, показали высокую эффективность и безопасность препарата при длительном приеме. К 4 неделе лечения изжога была купирована более чем у 90% больных (рис. 3). Общий индекс выраженности симптомов НЭРБ на фоне 6 месяцев терапии по требованию был существенно ниже по сравнению с плацебо (1,22±0,08 и 2,21±0,07 соответственно, p<0,03). При этом в группах больных, принимавших рабепразол по требованию и постоянно, динамика снижения индекса выраженности симптомов на протяжении 6 месяцев лечения статистически значимо не отличалась (p>0,05). Пациенты, получающие рабепразол по требованию, принимали значительно меньше антацидов для симптоматического купирования изжоги, чем пациенты, которым назначалось плацебо (0,52±0,01 таб./сут. против 1,16±0,92 таб./сут., p<0,02) (рис. 4). Доля больных, не желавших продолжить назначенную терапию в связи с малой эффективностью купирования симптомов НЭРБ, была значительно ниже в группе рабепразола по требованию (2,65%) по сравнению с плацебо (14,18%, p<0,05) (рис. 5).

В целом, лечение больных НЭРБ, принимавших 10 мг рабепразола по требованию, было столь же эффективным, что и постоянный прием препарата [20]. В большом мультицентровом исследовании, проведенном на 535 больных НЭРБ была оценена эффективность рабепразола в дозе 10 мг при длительной терапии и терапии по требованию. После основного курса лечения продолжительностью 4 недели на фоне постоянного приема рабепразола купирование изжоги отмечалось у 83% пациентов. Анализ динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома НЭРБ у исследованных больных выявил, что прием минимальной дозы рабепразола (10 мг) уже на 1–е сутки лечения приводил к полному купированию симптома у 27% пациентов, а к 4 дню лечения этот показатель достигал 56%, что существенно повышало качество жизни пациентов. В последующем 418 больных рандомизировали на 2 группы, получавшие рабепразол 10 мг и плацебо по требованию в течение еще 6 месяцев (279 и 139 человек соответственно). В группе рабепразола окончили терапию 94% пациентов, в группе плацебо 24% больных отказались от лечения из–за его неэффективности (рис. 5). Для купирования симптомов 30% исследуемым было достаточно приема 10 мг рабепразола 1 раз в 1–2 дня и 59% – 1 раз в 4 дня (рис. 6). Потребность в дополнительном приеме антацидов в группе рабепразола составила 2,5±0,20 таблеток в неделю по сравнению с плацебо – 4,6±0,52 таблеток в неделю (p<0,05) [6]. В нашем исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных НЭРБ, ассоциированной с бронхиальной астмой (БА), было обследовано 97 больных. Рандомизированные на три группы пациенты получали рабепразол по 10 мг, омепразол по 20 мг и эзомепразол по 20 мг 1 раз в сутки течение 8 недель. Кроме того, все пациенты получали в качестве базисной терапии БА ингаляционные бронхолитики, а при необходимости – кортикостероиды и симпатомиметики. На фоне проводимого лечения во всех группах было зарегистрировано снижение выраженности клинических признаков НЭРБ. При этом достоверно уменьшилось и количество патологических ночных гастроэзофагеальных рефлюксов продолжительностью менее 5 мин, с которыми, были связаны эпизоды ночной изжоги. Значимое улучшение показателей общего клинического индекса выраженности гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ–I) и 24–часовой рН–метрии с 1–х суток лечения наблюдалось только у пациентов, принимавших рабепразол. Так КИЭ–I до и после 1–х суток лечения на фоне использования омепразола составил 9,3±0,4 и 9,2±0,1 (p>0,05), при приеме эзомепразола – 9,4±0,4 и 9,3±0,8 (p>0,05) и при приеме рабепразола 9,0±1,2 и 6,2±0,5 (р<0,05), соответственно. При приеме 10 мг рабепразола на 1–е сутки лечения исчезновение изжоги отмечалось более чем в 28%, а к концу 4–й и 8–й недель терапии в – 83,5% и 98,2% случаев соответственно, тогда как купирование данного симптома на фоне ежедневного приема 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола отмечалось лишь с пятых суток. После восьми недель терапии рабепразолом общее количество рефлюксов с рН<4 в сутки уменьшилось с 19,1±2,7 до 1,4±0,5 (р<0,05), а в группах с омепразолом и эзомепразолом – с 19,0±0,6 до 3,0±0,01 (р<0,05) и с 19,2±0,6 до 1,8±0,02 (р<0,05) соответственно.

Анализ изменений показателя общего форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных НЭРБ с БА, получавших сравниваемые ИПП, составив в группе рабепразола 63,6±3,2% до лечения и 81,2±2,7% после восьмой недели терапии (р<0,05), в группе омепразола – 62,4±3,6% и 71,4±2,4% (р<0,05) и в группе эзомепразола соответственно 62,3±2,6% и 72,2±2,6% (р<0,05). Пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя пиковой скорости выдоха (ПСВ). Так, ПСВ повысилась к концу 8–й недели терапии на 32,4% в группе рабепразола (р<0,05), на 21,8% в группе омепразола (р<0,05) и на 13,7% в группе эзомепразола (р<0,05).

При этом именно рабепразол демонстрировал наилучшие клинико–инструментальные показатели купирования симптомов НЭРБ и БА уже с первых суток приема и на протяжении последующих недель лечения [2]. Эффективное купирование симптомов у больных НЭРБ приводит к существенному повышению качества их жизни, при этом использование ИПП оказывается значимо результативнее плацебо и Н2–блокаторов. Havelund T. et al. [17] оценивал качество жизни 408 больных НЭРБ по методике определения HRQOL, используя психологический индекс PGWB. Наблюдаемые больные 2 и более раз в неделю имели эпизоды умеренной изжоги, регистрирующиеся на протяжении 12 месяцев наблюдения и в 66% случаев подтвержденные суточной рН–метрией. На фоне 4–недельного лечения 10 мг и 20 мг омепразола по сравнению с плацебо у них отмечалось значимое улучшение показателей HRQOL, а в ряде случаев – и их нормализация.

В одном исследовании 584 больных НЭРБ и рефлюкс–эзофагитом степени А – С по Лос–Анжелесской классификации использование омепразола в дозах 10 мг и 20 мг в сутки в сравнении с приемом 300 мг в суткиранитидина существенно эффективнее корригировало показатели HRQOL (индекс PGWB = 103), не зависимо от того, какая форма ГЭРБ – эндоскопически негативная или позитивная – наблюдалась [12]. Galmiche J.P. et al. [14] провели рандомизацию 424 пациентов с НЭРБ, исходя из назначения 10 мг омепразола, 20 мг омепразола, 10 мг цизаприда и плацебо. В сравнении с цизапридом омепразол 20 мг через 4 недели вызывал существенно более выраженное улучшение показателей значений индекса PGWB. В работе Mathias S.D. et al. [24] назначение 849 больным НЭРБ с частыми приступами изжоги 15 мг и 30 мг лансопразола в сравнении с 300 мг ранитидина через 8 недель лечения приводило к существенному улучшению показателей качества жизни, рассчитываемых на основе методики ODIG. При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность при терапии ГЭРБ. Так, по данным Remak E. et al. [29], рабепразол по сравнению с другими ИПП (омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом и пантопразолом) при постоянной поддерживающей терапии НЭРБ и терапии по требованию демонстрировал наилучшие значения показателя стоимость/эффективность.

Фармакоэкономические особенности ГЭРБ достаточно хорошо изучены. Известно, что оплата медикаментов и методов исследования составляет чуть менее половины всех затрат на лечение подобных пациентов [23,29]. Т.н. непрямые затраты у больных ГЭРБ также имеют большое социально–экономическое значение: по данным ряда исследований, в зависимости от выраженности симптомов при данном заболевании на 6–41% снижается производительность труда, существенны расходы, связанные с нетрудоспособностью и смертью [22]. В исследовании Kivioja A. et al. [23] при проведении фармакоэкономического анализа на основе критерия стоимость/эффективность для рабепразола, омепразола, эзомепразола и лансопразола при постоянной поддерживающей терапии и терапии по требованию Helicobacter pylori – негативных больных ГЭРБ было обнаружено, что результаты сравнения зависели от длительности антисекреторного эффекта препаратов. В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?11 ч (10 мг рабепразола, 20 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 15 мг лансопразола) минимальная стоимость лечения 1 больного (138,89 евро) отмечалась при лечении лансопразолом.В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?12 ч (10 мг рабепразола, 40 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола) наиболее экономичной оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного).

В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?13 ч (10 мг рабепразола, 40 мг омепразола и 40 мг эзомепразола) наиболее экономичной снова оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного). Таким образом, рабепразол являлся препаратом, характеризующимся минимальной стоимостью лечения среди всех ИПП с наиболее длительным антисекреторным эффектом в поддерживающей (постоянной и по требованию) терапии ГЭРБ. Выбор ИПП для поддерживающего лечения больных ГЭРБ, исходя из длительности их действия, определяется зависимостью от этой длительности прогноза заболевания. Известно, что чем длительнее антисекреторное действие, тем в целом благоприятнее прогноз, и, следовательно, сочетание у рабепразола максимальной длительности эффекта и минимальной относительной стоимостью поддерживающей терапии ГЭРБ особенно ценно. Омепразол и эзомепразол характеризовались наибольшей стоимостью лечения в расчете на 1 больного во всех 3 группах исследуемых препаратов. По данным Старостина Б.Д. и соавт. [5], при 8–недельном лечении 51 пациента с НЭРБ 20 мг рабепразола и 40 мг эзомепразола общие затраты на лечение 1 пациента составили соответственно 9790 руб. и 18431 руб., т.е. экономия материальных средств на 1 пациента в группе рабепразола почти в 2 раза превышала таковую в группе эзомепразола.

По результатам длительных исследований при приеме ИПП в течение одного – пяти лет установлен высокий профиль безопасности рабепразола . По данным наблюдения более 5000 больных, принимавших рабепразол в дозе 20 мг, побочные явления были зарегистрированы лишь в 2,6% случаев. Все это в значительной степени связано с минимальной эффективной дозировкой препарата и особенностями его метаболизма. В то же время, по данным нескольких отечественных исследований диспептические явления и абдоминальная боль оказывались причиной отказа от дальнейшего приема омепразола в 2–4,5% случаев, пантопразола и рабепразола – в 3%, эзомепразола – 7,5% [1,4,5]. Эти данные оказываются особенно важными для больных НЭРБ, для которых в большинстве случаев требуется весьма длительный прием препаратов. В последние десятилетия по всему миру наблюдается тенденция к реальному росту заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Возможно, это в определенной степени связано со снижением показателей рождаемости, повышением величины среднего возраста населения этих стран и относительным преобладанием лиц в возрастной категории 50 и более лет, имеющих наибольшие показатели заболеваемости ГЭРБ. Рост числа случаев ГЭРБ характеризуется преимущественным распространением неэрозивной рефлюксной болезни – преобладающей клинической формы заболевания. Все это, безусловно, существенно актуализирует проблему определения рациональных путей лечения данного заболевания, в том числе – и выбора ингибиторов протонной помпы.

Литература

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. РМЖ 2003;2:43–48.

2. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико–функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой. РЖГГК 2004;5:22–30.

3. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Под ред. акад. РАМН Ивашкина В.Т. М., 2002. 128с.

4. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2003;1:27–30.

5. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная клинико–экономическая эффективность ингибиторов протонной помпы нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтическая гастроэнтерология 2003;5:35–39.

6. Bardhan K.D. Intermittent and on–demand use of proton pump inhibitors in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003;98:41–47.

7. Barry O., Connor J., Provenzale D., Brazer S., et al. Economic Consideration in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease: A Review. Am J Gastroenterol 2000;95:3356–3364.

8. Besancon M., Simon A., Sachs G., Shin G.M. Sites of reaction of the gastric H,K–ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997;272:22438–22446.

9. Bour B., Housterman M., Labayle D., et al. On demand therapy with rabeprazole 10 mg (RAB 10) as effective long–term management of patients with frequent gastroesophageal reflux symptomatic relapse. Gut 2003;52(suppl 6):A 134 (abstract).

10. Carlsson R., Dent J., Watts R., et al. For the international GORD Study Group – Gastro–oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:19–124.

11. Dent J., Brun A., Fendrick A.M., et al. An evidence–based appraisal of reflux disease management – the Genval workshop report. Gut 1999;44:S1–S16.

12. Fass R., Fennerty M.B., Vakil N. Nonerosive reflux disease – current concepts and dilemmas. Am J Gastroenterol 2001;96:303–14. 13. Fass R., Ofman J.J., Gralnek I.M., et al. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 1999;159:2161–8.

14. Galmiche J.P. ,Bartelmey P., Hamelin B. Treaty the symptoms of gastro–oesophageal reflux disease: a double–blind comparison of omeprazole and cisapride. Amer Pharmacol Ther 1997;11:765–773.

15. Gardner J.D., Rodriquez–Stanley S., Robinson M.G. Endoscopy–negative GERD is a gastric ‘hypersecretory’ disorder. Gastroenterology 2000;118:A482–3(abstract).

16. Hammer H.F., Hammer J. Rabeprazole 20mgonce daily in the treatment of 5024 patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001; 120(suppl):a441(abstract).

17. Havelund T., Lind T., Wiklund I., et al. Quality of life in patients with heartburn but without esophagitis: effects of treatment

with omeprazole. Am J Gastroenterol 1999;94:1782–9.

18. Holtmann G., Bytzer P., Metz M., et al. A randomized double–blind, comparative study of standard–dose rabeprazole and

high–dose omeprazole in gastro–oesophageal reflux disease Aliment Pharmacol Ther 2002;16:479–485.

19. Hungin APS, Rubin G., O’Flanagan H. Factors influencing compliance in long–term proton pump inhibitor therapy in general practice. Br J Gen Prac 1999;49:463–4.

20. Ivashkin V., Trukhmanov A., Maev I. On–demand long_term management of patients suffering from non–erosive GERD with rabeprazole 10 mg. Gut 2004;36(suppl):A101 (abstract).

21. Johnston B.T., McFarland R.J., Collins JSA, Love AHG. Symptom index as a marker of gastro–oesophageal reflux disease. Br J Surg 1992;79:1054–5.

22. Joshua J.O. The economic and quality–of–life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol

2003;98(suppl):S8–S14.

23. Kivioja A., Linnosmaa I., Vehvilainen A., Vohlonen I. Cost–minimisation analysis of treatment of gastroesophageal reflux disease implications of varying holding time on conclusions. Eur J Pharmaceut Sci 2004;21:171–78.

24. Mathias S.D., Colwell H.H., Miller D.P., et al. Health–related quality–of–life and quality–days incrementally gained in symptomatic nonerosive GERD patients treated with lansoprazole or ranitidine. Dig Dis Sci 2001;46:2416–23.

25. Miner P.J., Orr W., Filippone J., et al. Rabeprazole in nonerosive gastroesophageai reflux disease: a randomized placebo–controlled trial. Am J Gastroenterol 2003;97:1332–39.

26. Ohning G.V., Barbuti R.C., Kovaks T.O., et al. Rabeprazole produces rapid, potent and long–acting inhibition af gastric acid secretion in subjects with Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:701–8.

27. Pace F., Pallota S., Porro G.B. On–demand proton pump inhibitor therapy in patients with gastro–oesophageal reflux disease.

Digestive and Liver Disease 2002;34:870–877.

28. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M., et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1507–1514.

29. Remak E., Brown R.E., Yuen C., et al. Cost–effectiveness comparison of strategies to treat gastro–oesophageal reflux disease in the UK. Gut 2004;53(suppl IV):A113(abstract).

30. Robinson M., Fitzgerald S., Hegedus R., et al. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community–based, open–label assessment of patients with erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:445–454.

31. Robinson M., Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors. What the practising physician needs to know. Drugs

2003;63:2739–2754.

32. Robinson M., Mao L., Siddique R., et al. Rabeprazole provides fast symptom relief in gastroesophageal reflux disease patients with low pretreatment heal–related quality of life. Am J Gastroenterol 2003;98(suppl):S7 (abstract).

33. Shenk B.E., Kuipers E.J., Klinkenberg–Knol EC, et al. Omeprazole as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997;92:1997–2000.

34. Sloan S. Rabeprazole–based therapy in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol

2003;98(suppl):S49–S55.

35. Smout A.J. Endoscopy–negative acid reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl 2):81–5.

36. Stanghellini V, Cogliandro R. Cogliandro L, et al. Unsolved problems in the management of patients with gastro–oesophageal reflux disease. Digestive and Liver Disease 2002;34:843–848.

37. Venables T.L., Newland R.D., Patel A.C., et al. Omeprazole 10 milligrams once daily, omeprazole 20 milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro–oesophageal reflux disease in general practice. Scand J Gastroenterol 1997;32:965–73.

38. Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M.I., Pounder R.E. A placebo–controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24–h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1079–89.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.