Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов

А.С. Трухманов, И.В. Маев

Согласно современной классификации Всемирной организации здравоохранения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно–эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно–язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

ГЭРБ как самостоятельная нозологическая единица официально получила признание в материалах по ее диагностике и лечению, принятых в октябре 1997 года в городе Генвале (Бельгия) [1,6]. Было предложено выделять эндоскопически негативную (НЭРБ), эндоскопически позитивную ГЭРБ и пищевод Баррета [21].

Первое определение распространялось на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствовали повреждения слизистой оболочки пищевода [9]. При НЭРБ диагноз устанавливался на основании типичной клинической картины с учетом данных, полученных при других методах исследования. В связи с наличием типичных клинических симптомов при отсутствии эндоскопических проявлений НЭРБ называют также «симптоматической» ГЭРБ. Разделение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на эндоскопически негативный и позитивный варианты было в значительной степени обусловлено тем, что более детальное изучение особенностей клинического течения ГЭРБ выявило существенные различия в течении и прогнозе этих разновидностей заболевания. Было установлено, что хотя в 5–12% случаев недостаточно эффективно корригируемая НЭРБ и может прогрессировать в рефлюкс–эзофагит, в большинстве случаев данная форма заболевания характеризуется относительно стабильным непрогрессирующим течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких–либо осложнений, и требует иных подходов к выбору лечебно–диагностической тактики, чем эрозивная рефлюксная болезнь [18].

До настоящего времени однозначно не решен вопрос о том, может ли со временем НЭРБ прогрессировать в эрозивную форму заболевания? По–видимому, какая–то часть больных НЭРБ в условиях неправильно проводимой терапии действительно может эволюционировать в эрозивный рефлюкс–эзофагит. Однако, большая часть пациентов, все–таки, характеризуется непрогрессирующим течением [4]. В настоящее время неизвестны факторы, приводящие к развитию столь разных по характеру изменений пищеводной слизистой у больных ГЭРБ, возможно, имеют значение какие–то генетические особенности реакции слизистой на повреждение, в настоящее время эти вопросы усиленно изучаются.

Согласно решениям Всемирного конгресса гастроэнтерологов, состоявшегося в Лос–Анджелесе в 2002 году, к НЭРБ следует отнести:

• эндоскопически негативный вариант при наличии клинических данных;

• катаральный рефлюкс–эзофагит;

• отсутствие отчетливых повреждений слизистой оболочки пищевода (эрозий, язв, пищевода Баррета);

• наличие «малых изменений» (эритема, отек, повышенная ранимость).

Частота распространенности НЭРБ среди населения значительно выше данных статистики в связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению распространенности этой патологии. Так, по данным Spechler S. J., в 1992 году симптомы ГЭРБ отмечались примерно у 20–40% населения, и при этом рефлюкс–эзофагит выявлялся только у 2% [22]. По сообщениям Philip O. в 2001 году симптомы имелись у 50% населения, а рефлюкс–эзофагит выявлялся у 7–10% популяции [18]. По сообщению Amindra S.A. 70% женщин и 50% мужчин страдают теми или иными проявлениями ГЭРБ [4]. Исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ МОNIКА («Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска») в Новосибирске, показали, что изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% соответственно – часто или постоянно [2]. По данным, представленным на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос–Анджелесе (2002), более 60% пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную форму (рис. 1). По результатам исследований Galmiche J.P. et al. в 1997 из 423 пациентов, предъявлявших жалобы на изжогу, в 71% при эндоскопии был выявлен неэрозивный эзофагит [9]; по данным Carlsson R. et al. (1998), который обследовал 538 индивидуумов с типичными жалобами, эндоскопически не отмечалось повреждений слизистой оболочки пищевода в 49% [5]. В исследовании Jones M.P. et al. [12] в 1995 обнаружили, что более 50% обследуемых с клиническими проявлениями ГЭРБ имеют эндоскопически неизмененную картину, либо гиперемию слизистой пищевода (рис. 2). Таким образом, большая часть пациентов с ГЭРБ – это эндоскопически–негативные пациенты .

При НЭРБ основные клинические симптомы такие же, что и при эрозивной ГЭРБ – это изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка. В 46–58% случаев у больных НЭРБ отмечаются клинические симптомы, ассоциированные с нарушением моторики пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, – чувство раннего насыщения, тяжести, растяжения и переполнения в подложечной области, скопление газа в желудке, тошнота, возникающие чаще всего после приема пищи и объединяемые в понятие «дискомфорт» [8]. Особенностью клинических проявлений ГЭРБ является отсутствие корреляции между спектром и выраженностью симптоматики и тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода: симптомы болезни не позволяют дифференцировать пациентов с неповрежденной слизистой от пациентов, у которых выявляется эрозивно–язвенный рефлюкс–эзофагит [15]. На комплексной диаграмме (рис. 3) представлена частота встречаемости основных проявлений рефлюксной болезни, а также дополнительных симптомов: отмечается одинаковая частота клинических проявлений заболевания – изжоги, регургитации и менее типичных признаков при НЭРБ и эрозивной рефлюксной болезни. Анализ симптомов у больных не может служить прогностическим показателем развития у пациентов НЭРБ или эрозивного эзофагита, эта особенность относится как к спектру выявляемой при ГЭРБ клинической симптоматики, так и к выраженности последней, делая понятным эквивалентное снижение качества жизни пациентов, страдающих эндоскопически позитивной и негативной ГЭРБ [5].

Более детальный анализ пациентов с изжогой и эндоскопически нормальной пищеводной слизистой позволяет выделить различные группы пациентов в зависимости от физиологических особенностей рефлюксов . Для первой группы больных, составляющей около 50%, характерны патологические гастроэзофагеальные рефлюксы, регистрируемые при 24–часовой рН–метрии, частота, выраженность и продолжительность которых коррелируют с приступами загрудинных болей и изжоги. Однако еще около 50% больных имеют нормальные показатели экспозиции на слизистую оболочку пищевода соляной кислоты. Среди этой категории пациентов имеется подгруппа больных (около 18,5%) с установленной статистически значимой корреляцией времени регистрации и выраженности клинических симптомов и рефлюксов, имеющих физиологический характер (рН пищевода > 4). Это больные с так называемым «гиперсенситивным пищеводом», характеризующимся возникновением классических симптомов ГЭРБ в ответ на физиологические воздействия рефлюктатана слизистую пищевода, по–видимому, вследствие снижения порога чувствительности к HCl его рецепторов. И, наконец, порядка 31,5% больных имеют изжогу и другие пищеводные проявления ГЭРБ, однако демонстрируют нормальные значения показателей внутрипищеводного рН и/или отсутствие корреляции симптомов с рефлюксами (так называемая «физиологическая изжога»). Это наиболее сложная группа пациентов в плане патогенетического объяснения имеющихся у них изменений, которые, возможно, связаны с нарушениями моторики пищевода или ноцицептивными расстройствами [4].

Несмотря на то, что на современном этапе большинство фармакоэкономических характеристик и оценка качества жизни больных ГЭРБ сфокусированы на пациентах с эрозивным рефлюкс–эзофагитом, доступные данные свидетельствуют, что влияние неэрозивной формы ГЭРБ на качество жизни существенно и идентично таковому при эрозивной ГЭРБ .

Главные факторы НЭРБ, снижающие качество жизни, это изжога и регургитация [3,13,14]. В исследованиях последних лет сообщается, что пациенты, у которых определяются симптомы ГЭРБ, отмечают существенное снижение качества жизни, связанное с ухудшением здоровья. Dimenas E. et al. обнаружили, что психологическое состояние пациентов с ГЭРБ было значительно хуже, чем таковое у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, обострением хронического тонзиллита и легкой степенью сердечной недостаточности [7,8]. Revicki D.A. et al. сообщили, что при исследовании пациентов с ГЭРБ, у которых в анамнезе была изжога, но эндоскопических изменений слизистой пищевода не отмечалось, выявленные результаты оценки качества жизни оказались значительно ниже нормальных по всем показателям шкалы SF–36 (табл. 1) [19]. Как уже отмечалось, при проведении классического эндоскопического исследования у больных НЭРБ выявляется либо нормальная пищеводная слизистая, либо катаральный эзофагит, либо «малые изменения» (рис. 4). Эти эндоскопические признаки не могут считаться достоверными признаками рефлюкс–эзофагита (в отличие от эрозий и язв, описанных в Лос–Анджелесской классификации). Использование эндоскопии высокого разрешения, позволяющей достоверно выявлятьи классифицировать начальные эндоскопические изменения при ГЭРБ, дает возможность диагностировать ранние стадии рефлюкс–эзофагита – изменение капиллярной сети слизистой пищевода (появление капиллярных петель в виде «игольного ушка», «нечеткого частокола», разветвления артериол), зазубренность Z–линии, треугольные вдавления слизистой. Все это, наряду с использованием флюоресцентной эндоскопии и хромоэндоскопии, безусловно, существенно повышает диагностические возможности эндоскопической диагностики изменений пищевода и создает предпосылки для пересмотра существующих классификаций рефлюкс–эзофагита с учетом новых диагностических возможностей. В будущем это может перевести некоторые случаи выявления «малых изменений» в разряд начальных проявлений эрозивной ГЭРБ. Однако для решения такого вопроса требуется проведение целого ряда исследований, и в настоящее время «малые признаки» следует рассматривать в рамках неэрозивной рефлюксной болезни. Морфологически при электронной микроскопии слизистой оболочки пищевода у больных НЭРБ выявляется расширение межклеточных контактов эпителиоцитов при сохранной толщине базальной мембраны (рис. 5). Именно с расширением межклеточных контактов как начальными проявлениями структурных изменений пищевода при НЭРБ связывают появление основной клинической симптоматики заболевания – изжогу, загрудинные боли и др., когда вследствие длительного проникновения интраэпителиально и в собственную пластинку слизистой кислотно–пептического рефлюктата (а при наличии дуоденогастрального рефлюкса – и молекул желчных кислот) происходит раздражение рецепторов пищевода [18].

Основной метод инструментальной верификации НЭРБ – компьютерная 24–часовая рН–метрия , являющаяся «золотым стандартом» диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и позволяющая не только установить наличие патологического рефлюкса, но и оценить его характер (кислотный, щелочной), продолжительность, взаимосвязь с клинической симптоматикой. С помощью метода определяется количество и продолжительность эпизодов рН < 4 и > 7 в пищеводе, их связь с субъективными симптомами, приемом пищи, положением тела, курением, приемом лекарств. Данный метод дает возможность индивидуального подбора терапии и контроля эффективности действия препаратов. Физиологическим считается снижение рН в пищеводе ниже 4 (кислотный рефлюкс) или повышение рН до уровня более 7 (щелочной рефлюкс) продолжительностью до 5 минут, не более 50 раз в течение суток с суммарной продолжительностью не более часа. Патологическими считаются рефлюксы, выходящие за рамки данных показателей. Прогностически более неблагоприятными являются патологические рефлюксы, зарегистрированные в ночные часы, при такой форме ГЭРБ чаще имеется резистентная к терапии изжога, внепищеводная симптоматика, возникают эрозивные и язвенные поражения пищевода, больше осложненных форм, более выражена склонность к рецидивированию. На рисунке 6 представлена рН–грамма пациента М., 39 лет, предъявляющего жалобы на редкие, 3–5 раз в неделю, эпизоды изжоги. Из анамнеза известно, что он выкуривает по 1 пачке сигарет в сутки в течение 30 лет. При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно–кишечного тракта изменений слизистой оболочки в области нижней трети пищевода не выявлено. На рН–грамме, снятой с помощью зонда с 3 датчиками, выявлена декомпенсация ощелачивающей функции антрального отдела желудка, эпизоды дуоденогастрального рефлюкса в ночное время, выявляемые в виде сдвигов до рН – 6–8 при отсутствии приема пищи (верхняя кривая на рисунке), повышение базальной кислотности в теле желудка до рН – 1 при норме рН – 1,5 (средняя кривая на рисунке), патологические гастроэзофагеальные рефлюксы – 87 за сутки при норме до 50 (нижняя кривая на рисунке), эпизоды гастроэзофагеальных рефлюксов регистрируются как сдвиги рН в кислую сторону до рН < 4.

Определенное значение в диагностике НЭРБ имеет и манометрия верхнего отдела желудочно–кишечного тракта , дающая возможность исследовать состояние моторики пищевода и его сфинктеров.

Эзофагоманометрия – измерение давления в пищеводе с помощью специальных баллонных зондов – может дать ценные сведения о снижении давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера, нарушениях перистальтики и тонуса пищевода. Однако в клинической практике этот метод применяется редко [5]. Для диагностики НЭРБ оправдано и применение теста с ингибитором протонной помпы (ИПП) рабепразолом – так называемого «рабепразолового» теста, чувствительность и специфичность которого равны соответственно 78% и 86% [22]. Использование рабепразола представляется в данном случае более предпочтительным по причине самой высокой скорости развития антисекреторного эффекта среди всех ИПП. В отличие от препаратов омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол), эффект которых можно оценивать не ранее 4–5 дня приема, использование ребепразола позволяет сократить сроки теста до 1–3 дней, что существенно ускоряет весь период диагностики. Суть рабепразолового теста в следующем: ингибитор протонной помпы рабепразол (Париет) назначают больным по 20 мг однократно в сутки. Исчезновение симптомов НЭРБ в течение 1–3 дней свидетельствует о наличии у пациента ГЭРБ. Следует отметить, что по диагностической ценности он не уступает суточному рН–мониторированию и эндоскопическому исследованию пищевода.

Высокая распространенность НЭРБ делает весьма актуальным фармакоэкономический анализ особенностей течения данной патологии [14,16]. Экономические затраты, связанные с неэрозивной рефлюксной болезнью, включают в себя прямые затраты, направленные на выявление и лечение заболевания (покупка лекарственных препаратов, оплата госпитализаций, консультаций специалистов, лабораторных и инструментальных методов исследования) и косвенные, включающие снижение производительности труда, ухудшение работоспособности, оплату больничных листов и пр. [23]. Согласно большинству фармакоэкономических исследований прямые расходы на лечение одного пациента неэрозивной рефлюксной болезнью в мире в целом в среднем составляет около 2000 US долларов в год [16,17,20], и затраты на покупку лекарственных препаратов представляют лишь около половины всех прямых расходов (рис. 7). Обращает на себя внимание, что более трети прямых расходов составляет оплата амбулаторного обслуживания пациентов и в первую очередь – расходы на лабораторные и инструментальные методы исследования [10,13,20]. По данным исследования, проведенного в США Henke C.J. et al. [11], снижение производительности труда наблюдалось у 41% пациентов с ГЭРБ, а потеря производительности труда составляла в среднем 3% в каждом случае. Wahlqvist P. et al. [23] использовали расширенную методику опроса с помощью «Опросника для оценки производительности труда и трудоспособности» среди 136 пациентов с НЭРБ в Швеции; с нарастанием выраженности симптомов заболевания производительность труда снижалась от 16% среди пациентов с легкой выраженностью симптоматики до 32% среди пациентов с выраженными жалобами, в среднем на 23% (рис. 8). При этом снижение производительности ежедневной деятельности было еще значительнее. Таким образом, пациенты с НЭРБ представляют собой наиболее распространенную группу больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, характеризующуюся тем же спектром и выраженностью клинической симптоматики, таким же снижением качества жизни, что и пациенты с рефлюкс–эзофагитом. Для НЭРБ характерны чрезвычайно высокие прямые и непрямые затраты, обусловленные, в первую очередь, показателями заболеваемости и обращаемости, и одновременно, значительно меньшая изученность данной патологии, а также информированность практических врачей об эпидемиологических, клинических и фармакоэкономических особенностях этого заболевания. Все это делает, несомненно, весьма актуальным дальнейшее изучение неэрозивной рефлюксной болезни, в том числе и в направлении совершенствования существующих лечебно–диагностических алгоритмов с учетом результатов фармакоэкономического анализа.

Литература

1. Ивашкин ВТ, Трухманов АС Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. М.,2000:С.56–71.

2. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Под ред. акад. РАМН Ивашкина ВТ М.,2002.128 c.

3. Рощина ТВ Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2003;1:27–30.

4. Amindra SA Medical Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease. Mayo. Clin. Proc. 2001;76:102–106.

5. Carlsson R, Dent J, Watts R, et al. For the international GORD Study Group – Gastro–oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:19–124.

6. Dent J, Brun J, Fendrick A, et al. On behalf of the Genval Workshop Group. An evidence–based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. Gut 1999;44(suppl 2):1–16.

7. Dimenas E, Glise H, Hallerback B, et al. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms. An improved evaluation

of treatment regimens? Scand J Gastroenterol 1993;28:681–7.

8. Dimenas E. Methodological aspects of evaluation of quality of life in upper gastrointestinal diseases. Scand J Gastroenterol

1993;28(suppl 199):18–21.

9. Galmiche JP ,Bartelmey P, Hamelin B. Treaty the symptoms of gastro–oesophageal reflux disease: a double–blind comparison of omeprazole and cisapride. Amer Pharmacol Ther 1997;11:765–773.

10. Gerson LB, Robbins AS, Garber A, et al. A cost–effectiveness analysis of prescribing strategies in the management of the gastroesophageal reflux diseases. Am J Gastroenterol 2000;95:395–407.

11. Henke CJ, Levin TR, Henning JM, et al. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in a health maintenance organization. Am J Gastroenterol 2000; 95:788–92.

12. Jones RH, Hungin APS, Phillip J, Mills JP. Gastro–oesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings. Eur J Gen Pract 1995;1:149–155.

13. Joshua J. Ofman. The economic and quality–of–life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003;98(suppl):S8–S14.14. Mathias SD, Colwell HH, Miller DP et al. Health–related quality–of–life and quality–days incrementally gained in symptomatic nonerosive GERD patients treated with lansoprazole or ranitidine. Dig Dis Sci 2001;46:2416–23.

15. Ofman JJ, Yamashita BD, Siddique RM, et al. Cost effectiveness of rabeprazole versus generic ranitidine for symptom resolution in patients with erosive esophagitis. Am J Manag Care 2000;6:905–16.

16. Ofman JJ, Dorn GH, Fennerty MB, et al. The clinical and economic impact of competing management strategies for gastro–esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Тher 2002;16:261–73.

17. Oster G, Kaatz S, Anderson K, et al. The GERD outcomes trial, a randomized study to assess outcomes and costs in primary–care practice (abstract). Gastroenterology 1998;114(suppl):A32.

18. Philip O. Gastroesophageal reflux disease – state of the Art Rev. Gastroenterol Disord 2001;1(3):128–138.

19. Revicki DA, Wood M, Maton PN, et al. The impact of gastroesophageal reflux disease on health–related quality of life. Am J Med 1998; 104:252–8.

20. Sonnenberg A, Inadomi JM, Becker LA. Economic analysis of step–wise treatment of gastro–oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1003–13.

21. Sontag S. Defining GERD: the last word? I.M. Modlin, ed. Schnetztor. Verlag GmbH, D, Konstanz 1998:48–49.

22. Spechler SJ. Epidemiology and natural history of gastro–oesophageal reflux disease. Digestion 1992;51(suppl 1):24–29.

23. Wahlqvist P, Carlsson J, Stalhammar NO, et al. Validity of a work productivity and activity ipairment questionnaire for patients with symptoms of gastro–esophageal reflux disease (WPAI–GERD) – results from a cross–sectional study. Value Health 2002;5:106–13.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.