Интенсивная терапия ревматических заболеваний

С.К. Соловьев

Воспалительные ревматические заболевания (РЗ), к которым относится системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), системная склеродермия, полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ), синдром Шегрена (СШ) и некоторые другие, являются наиболее тяжелыми формами патологии человека.

Часть из них классифицируется, как «аутоиммунные болезни». Этиология подавляющего большинства воспалительных ревматических заболеваний не известна, что делает невозможным проведение специфической «этиотропной» терапии. Однако, в изучении их патогенеза в последние годы достигнуты значительные успехи. Основной патогенетический механизм большинства аутоиммунных заболеваний связан с такой патологической активацией системы иммунитета, которая характеризуется преобладанием иммунного ответа Th1, нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов. В то же время существенное значение в индукции и прогрессировании аутоиммунных ревматических заболеваний играют цитокины Th2, интерлейкин 6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо–неспецифических аутоантител с образованием иммунных комплексов.

Фундаментальное значение в патогенезе аутоиммунных болезней играют дефекты апоптоза иммунокомпетентных клеток, приводящие к нарушению их клиренса и развитию клеточных и гуморальных реакций в отношении антигенов. В настоящее время в клинической практике для лечения воспалительных РЗ и интенсивной терапии наиболее тяжелых полиорганных проявлений этих заболеваний, в частности, используют несколько взаимодополняющих подходов: сверхвысокие дозы (пульс–терапия) глюкокортикоидов (ГК) и циклофосфамида (ЦФ), реже – метотрексата (МТ), а также различные методы экстракорпоральной терапии, внутривенный иммуноглобулин (ВИГ).

Глюкокортикоиды

В основе противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических эффектов ГК лежит классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др. На клеточном уровне эффекты ГК связаны с преимущественным подавлением Th иммунного ответа. В то же время в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. В низких концентрациях (>10–12 ммоль/л) реализуется геномный механизм, а при назначении высоких и сверхвысоких доз эффективность определяется как геномным, так и негеномным механизмом: изменение физико–химических свойств биомембран, подавление экспрессии рецепторов, регуляция активации лимфоцитов, ингибиция синтеза ФНО– ? и др.

Циклофосфамид

ЦФ, как и другие алкилирующие агенты, способен вызывать перекрестное связывание различных макромолекул, включая ДНК и РНК, приводящее к нарушению репликации и гибели клеток. ЦФ вызывает абсолютную Т и В лимфопению, подавление пролиферации лимфоцитов, ингибицию синтеза антител. Прием низких доз вызывает депрессию клеточного иммунитета, интермиттирующее введение высоких доз – гуморального иммунитета. По данным экспериментальных исследований, ЦФ в большей степени подавляет Th2, чем Th1–зависимые иммунные реакции.

Экстракорпоральные процедуры (плазмаферез)

Механизм действия плазмафереза (ПФ) связан с улучшением функции РЭС, удалением антител, ЦИК и воспалительных медиаторов из кровяного русла, иммуномодулирующим эффектом. Экстракорпоральные процедуры в комбинации с лекарственными средствами интенсивной терапии позволяют быстро контролировать эффекторные механизмы, принимающие участие в развитии воспаления и тканевой деструкции при тяжелых формах РЗ.

Внутривенный иммуноглобулин

Механизмы действия ВИГ весьма разнообразны и связаны с Fc – зависимой ингибицией синтеза аутоантител, инактивацией «суперантигенов» и «провоспалительных» цитокинов, увеличением растворимости иммунных комплексов, активацией идиотипической сети и др. Современные подходы к интенсивной терапии (ИТ) основаны на комбинированном применении лекарственных препаратов и методов лечения, воздействующих на различные патогенетические механизмы, лежащие в основе органной патологии воспалительных РЗ.

Интенсивная терапия системной красной волчанки

Несмотря на выдающиеся достижения в лечении СКВ за последние 20–30 лет, утверждать о полном успехе пока преждевременно – не менее 20% больных погибают в первые годы развития болезни. Для решения задачи уменьшения частоты ранней смерти и увеличения продолжительности жизни у больных СКВ служат технологии ИТ. Выбор метода ИТ и продолжительность лечения находятся в прямой зависимости от течения и клинико–лабораторной картины заболевания. Для решения проблем, связанных с рациональным и дифференцированным назначением ИТ, огромное значение имеют факторы риска, определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных СКВ. Недооценка или игнорирование этих факторов нередко приводит к неверной терапевтической тактике и предопределяет неблагоприятный жизненный прогноз.

Факторы, определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных системной красной волчанкой

Клинические.

Высокая активность болезни, частые обострения. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит (нефротический с–м, артериальная гипертензия, почечная недостаточность). Поражение ЦНС (кома, судороги, поперечный миелит). Молниеносный васкулит. Пневмонит (геморрагический альвеолит). Катастрофический АФС.

Лабораторные.

Гипокомплементемия. Высокий уровень антител к ДНК. Криоглобулинемия. Тромбоцитопения.

Морфологические.

Диффузно–пролиферативный волчаночный нефрит.

Общие.

Начало болезни в подростковом возрасте. Принадлежность к черной расе. Низкий социально–экономический уровень жизни.

Волчаночный нефрит Пульс–терапия (ПТ)

Внутривенное ведение сверхвысоких доз ГК, получившее название пульс–терапия (от английского « pulse » – толчок, удар), появилось в клинической практике около 30 лет назад. Стандартной методикой является внутривенное введение 6–метилпреднизолона ежедневно в течение 3–х последовательных дней из расчета 15–20 мг на 1 кг веса больного или 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела. Препарат вводится в течение 35–40 минут (более быстрое введение может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности). ПТ является высокоэффективным средством купирования внепочечных проявлений СКВ (полисерозит, артрит, лихорадка, цитопения). При волчаночном нефрите применение ПТ занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, выраженности почечной недостаточности, морфологических изменений в клубочках. Применение ПТ на ранних стадиях нефрита, при минимальных изменениях почечной ткани, как правило, приводит к быстрому, значительному и длительному исчезновению клинических признаков поражения почек. В то же время отдаленный эффект ПТ у больных с диффузно–пролиферативным волчаночным нефритом обычно бывает нестабильным.

Внутривенное введение ударных доз циклофосфамида

Внутривенное введение ЦФ считается одним из наиболее агрессивных методов лечения больных СКВ. ЦФ вводится из расчета 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела в течение 40–60 минут. При отсутствии противопоказаний назначается обильное питье. Кумулятивная доза не должна превышать 60 г. Программное применение ЦФ оказывает существенное влияние на выживаемость больных с диффузно–пролиферативным волчаночным нефритом. Инфузии ЦФ (около1000 мг) проводят ежемесячно в течение 1 года и далее 1 раз в 2–3 месяца. Недавние исследования показали, что наиболее предпочтительным является применение программной комбинированной ПТ метилпреднизолоном и циклофосфамидом .

Эффективность комбинации двух препаратов достоверно повышает эффективность монотерапии. В случаях резистентности к ГК и ЦФ, а также при наличии сочетания нескольких прогностически неблагоприятных факторов (например, прогрессирующий нефрит, криоглобулинемия и поражение ЦНС) перспективно проведение синхронной интенсивной терапии.

Синхронная программная интенсивная терапия

В основе синхронной программной интенсивной терапии (СИТ) лежит комбинация плазмафереза (ПФ) и ПТ метилпреднизолоном (МП) и циклофосфамидом. Механизм действия связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами ЦФ. Последовательное, «синхронное» применение процедур ПФ и ПТ в настоящее время можно расценивать, как наиболее агрессивную патогенетическую терапию СКВ. Разработанная в Институте ревматологии РАМН программа лечения наиболее тяжелых форм СКВ с поражением почек предусматривает проведение на первом этапе 2–4 сеансов СИТ с интервалами в 2–3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура ПФ с синхронной инфузией 1 г МП и 1 г ЦФ в течение 6–12 месяцев. Такой метод лечения у больных с отягощенным течением волчаночного нефрита позволяет увеличить 10–летнюю выживаемость до 75% по сравнению с 40% при применении стандартной пульс–терапии.

Поражение ЦНС

Активное поражение ЦНС занимает одно из ведущих мест среди причин смерти, непосредственно связанных с СКВ. Клинико–морфологические проявления нейролюпуса весьма разнообразны, их точная и ранняя диагностика имеет принципиальное значение для выбора схемы лечения и определения прогноза. Одно из наиболее опасных и прогностически неблагоприятных клинических проявлений нейролюпуса – появление судорог.

Судорожный синдром является одним из основных критериев СКВ, его появление ассоциируется с продукцией нейротропных антител, криоглобулинемией и наблюдается при высокой активности болезни. Нередко судороги предшествуют развитию комы. При развитии судорог эффективность стандартной ПТ метилпреднизолономневысока. В таких случаях используется комбинированная ПТ МП и ЦФ, причем возможно проведение ПТ в течение 5–10 дней (до 10 г МП и 3 г ЦФ). При рецидивировании судорог, угрозе развития комы целесообразно проведение сеансов СИТ. При прогрессирующей нейропатии с поражением периферических и черепно–мозговых нервов назначается ЦФ по 400–600 мг в день одновременно с 1000 мг МП, в течение 3 дней. В дальнейшем целесообразно назначение еженедельных инфузий 400 мг ЦФ и 250–500 мг МП вплоть до радикального улучшения неврологической симптоматики. В случаях вялотекущего нейролюпуса, сопровождающегося упорным мигренеподобным синдромом, нарушениями памяти и расстройствами сна, целесообразно длительное, многомесячное применение ЦФ по 200–400 мг в неделю.

Поперечный миелит.

Необычное и достаточно редкое (1–2%) проявление нейролюпуса. В основе поражения спинного мозга лежит васкулит, часто наблюдается ассоциация с АФС. Прогноз при поперечном миелите плохой, смертность при поздней диагностике и неправильном лечении достигает 100%. Интенсивная терапия считается наиболее эффективной в первые часы развития поражения спинного мозга. Методом выбора лечения поперечного миелита является СИТ. Программа лечения состоит из нескольких процедур ПФ с интервалом 1–3 дня, синхронизированных с внутривенными инфузиями МП (500–1000 мг) и ЦФ (400–1000) мг. После завершения программы СИТ вводится внутривенный иммуноглобулин в течение 1–3 дней в дозе 0,3–0,5 г/кг веса ежедневно. При необходимости программу СИТ с инфузиями ВИГ можно повторять через 2–3 недели.

Волчаночный пневмонит

Волчаночный пневмонит – весьма редкое проявление СКВ, по разным наблюдениям он встречается в 5–10% случаев. Еще реже поражение легких протекает по типу геморрагического альвеолита (ГА). Клиника ГА, как правило, наблюдается на фоне манифестного течения СКВ, типичными симптомами являются выраженная одышка, кровохаркание, резкое снижение гемоглобина и диффузная инфильтрация легких. В основе поражения сосудов легких лежит воспалительная ангиопатия, по сути, капиллярит, затрагивающий мелкие сосуды. Развитие ГА связано с высоким уровнем летальности в течение нескольких дней или недель от появления первых симптомов. Лечение ГА должно начинаться незамедлительно, ежедневно назначаются инфузии МП от 1 до 2 г, целесообразно назначение ЦФ по 200–1000 мг в день (с большой осторожностью из–за быстрого развития пневмонии!). При недостаточной эффективности терапии возможно назначение плазмафереза. Обязательным условием лечения ГА является назначение свежезамороженной плазмы, переливание крови, антикоагулянтов (под контролем коагулограммы).

«Катастрофический» антифосфолипидный синдром

В ряде случаев относительно доброкачественное течение АФС может осложняться развитием острой клинической ситуации, в основе которой лежит невоспалительная васкулопатия, приводящая к окклюзиям жизненноважных органов за короткий промежуток времени – от нескольких часов до 5–7 дней. Следствием катастрофического течения АФС является полиорганная недостаточность, нередко приводящая к летальным исходам (нарушения функции почек, поражение ЦНС, массивные некрозы кожи, инфаркты миокарда, надпочечников, печени, ишемические язвы кишечника). Катастрофический АФС выделяется как особый вариант и требует немедленного интенсивного лечения.

Быстрое прогрессирование аутоиммунных нарушений, приводящее к блокаде плазменно–ферментативной системы (коагуляции и фибринолиза) и системы мононуклеарных фагоцитов, является показанием для проведения плазмафереза. ПФ следует проводить ежедневно или через день вплоть до стабилизации состояния больного. При проведении процедур ПФ доза антикоагулянтов увеличивается на 25–30%, а для замещения используется свежезамороженная плазма. Для подавления аутоиммунных нарушений синхронно с ПФ проводится ПТ метилпреднизолоном (500–1000 мг) и циклофосфамидом (400–1000 мг). Эффективность лечения может быть значительно повышена при использовании инфузий ВИГ, который вводится после ПФ из расчета 0,5–2 г/кг веса больного однократно или по 0,5 г/кг в течение нескольких дней. Интенсивная терапия проводится на фоне обязательного назначения антикоагулянтов (гепарин, фраксипарин и др.). При развитии тромбозов артериального русла показано сочетание малых доз ацетилсалициловой кислоты с прямыми антикоагулянтами. Имеются данные об успешном применении комбинации производных простациклина (вазапростан), низкомолекулярных гепаринов и свежезамороженной плазмы.

Интенсивная терапия ревматоидного артрита

Подходы к применению ИТ у больных РА существенно отличаются от таковых при системной красной волчанке. Если при СКВ ИТ часто является средством первого ряда, от своевременного применения которой нередко зависит жизненный прогноз, топри РА ИТ имеет ограниченное значение. Хорошо известно, что назначение ГК имеет принципиальное значение в терапии РА. Доказано, что системное назначение ГК при ревматоидном артрите обычно приводит к быстрому подавлению воспаления и способствует замедлению прогрессирования деструкции суставов. При отсутствии особых показаний доза ГК в пересчете на преднизолон не должна превышать 10 мг/сутки. ГК при РА следует применять только в сочетании с базисными препаратами. Одним из наиболее распространенных методов ИТ, применяемых в лечении больных РА, является пульс–терапия. ПТ может применяться при развитии тяжелых системных проявлений (ревматоидный васкулит): фебрильная лихорадка, полинейропатия, «ревматоидное легкое», перикардит, нефрит, цитопения. Назначение «классической» 3–дневной пульс–терапии обычно приводит к быстрому уменьшению клинико–лабораторной активности, однако не предотвращает развитие обострения через 4–12 недель. Другой возможной точкой приложения ПТ при РА является создание «моста», характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. ПТ достаточно высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти.

Особое значение имеет ПТ при развитии некоторых побочных реакций и осложнений базисной терапии, например, при синдроме Лайела, поражении печени и почек. Циклофосфамид в стандартных дозах редко применяется в лечении РА из–за сомнительного эффекта и частых побочных реакций. Вмксте с тем имеются данные о высокой эффективности пульс–терапии ЦФ у больных с развитием полинейропатии и язвенно–некротического васкулита. У больных с торпидным течением, высокой активностью, быстрым прогрессированием деструктивного процесса в суставах и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств определенные перспективы имеет экспериментальная терапия, в основе которой лежит синхронизация плазмафереза с внутривенными инфузиями больших доз метотрексата (от 40 до 100 мг) и метилпреднизолона (250–500 мг).

Интенсивная терапия при болезни Шегрена

Болезнь Шегрена – системное аутоиммунное ревматическое заболевание, характернойчертой которого является хроническое аутоиммунное воспаление секретирующих эпителиальных желез. Особую опасность с развитием угрожающих жизни ситуаций представляют т.н. внежелезистые проявления заболевания, сопровождающиеся поражением ряда жизненноважных органов. Как правило, в основе развития и прогрессирования угрожающих жизни системных проявлений БШ лежит генерализованный васкулит или массивная лимфоплазмацитарная инфильтрация с нередкой трансформацией в злокачественные лимфопролиферативные заболевания. Наиболее часто при БШ используется ПТ метилпреднизолоном .

Показаниями для ее проведения являются рецидивирующий паротит, выпотной серозит, псевдолимфома, фокусы лимфоидной инфильтрации легких, аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Комбинированная ПТ с использованием ударных доз МП и ЦФ предпочтительна у больных с иммунокомплексным поражением почек, полиневритом. При развитии кризовых состояний, обусловленных генерализованным язвенно–некротическим васкулитом, криоглобулинемическим гломерулонефритом, поперечным миелитом, методом выбора является назначение СИТ. Как правило, СИТ состоит из нескольких сеансов ПФ синхронизированного с внутривенным введением 1000 мг МП и 1000 мг ЦФ. Обычно проводится 3–4 сеанса ПФ с интервалами в 2–3 дня.

Полимиозит, дерматомиозит

ПМ и ДМ относятся к группе идиопатических воспалительных миопатий. Ведущий клинический признак – симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи. Присоединение системных проявлений (лихорадка, артрит, ателектазы легких, сердечная недостаточность) могут значительно усложнять течение заболевания. Основным методом лечения ПМ/ДМ является назначение ГК. В зависимости от тяжести заболевания начальная доза ГК колеблется от 1 мг/кг до 2 мг/кг в сутки. Отсутствие положительной динамики в течение 4 недель является основанием для увеличения дозы ГК. ПТ метилпреднизолоном редко эффективна и используется главным образом у больных ювенильным миозитом, у которых она иногда очень быстро подавляет воспалительнуюактивность и препятствует развитию кальциноза. У взрослых ПТ целесообразно применять при быстром прогрессировании дисфагии и развитии системных проявлений. Плазмаферез следует использовать главным образом у больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ в сочетании с глюкокортикоидами и метотрексатом.

Литература

1. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс–терапия) при люпус–нефрите. Тер. Архив.1983; 7, 114–119. Соловьев С.К., Иванова М.М., Сперанский А.И., Насонов Е.Л.

2. Комбинированное применение ударных доз 6–метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер.Архив. 1985; 8, 7–12. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л., и др.

3. Пульс–терапия в комплексном лечении тяжелых форм симптома и болезни Шегрена. Тер.арх. 1986, 7, 117–123. Васильев В.И., Соловьев С.К., Симонова М.В., и др.

4. Перспективы пульс–терапии в лечении ревматоидного артрита. Клиническ. Медицина 1989, 7, 52–56. Цветкова Е.Л., Балабанова Р.М., СоловьевС.К., Бурдейный А,П,

5. Пульс–терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном при системном ювенильном ревматоидном артрите: результаты открытого пареллельного контролируемого рандомизированного 12–месячного исследования. Тер.арх. 1992, 5, 47–51. Максимов А.А., Шайков А.В., Сперанский А.И. и др.

6. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями. Тер.арх. 1995, 8, 59–62. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Соловьев С.К., Чикликчи А.С.

7. Синхронная интенсивная терапия у больных системной красной волчанкой с неблагоприятным жизненным прогнозом. Вестник РАМН. 1998; 12, 32–36 Соловьев С.К., Насонова В.А.

8. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита. Терапевтический архив, 2002 г. Соловьев С.К., Асеева Е.А.., Чикликчи А.С., Насонова В.А.

9. Экстракорпоральная терапия ревматоидного артрита. Терапевтический архив, 2001г., 6, с.70–75. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С.

10. EULAR randomised controlled trial of pulse cyclophosphamide and methylprednisolone versus continuous cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone in lupus nephritis. Yee CS, Gordon C, Dostal C, Ann Rheum Dis. 2004 May;63(5):525–9.

11. Renal flares are common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy:

long–term followup of a cohort of 145 patients participating in randomized controlled studies. Illei GG, Takada K, Parkin D Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4):995–1002.

12. Remission of the renal involvement in a patient with primary Sjogren’s syndrome (SS) after pulse high–dose corticosteroid infusion therapy. Saeki Y, Ohshima S, Ishida T, Clin Rheumatol. 2001;20(3):225–8

13. The effect of methylprednisolone pulse therapy on methotrexate treatment of rheumatoid arthritis. van der Veen MJ, Bijlsma JW. Clin Rheumatol. 1993 Dec;12(4):500–5.

14. Neutrophil trafficking into inflamed joints in patients with rheumatoid arthritis, and the effects of methylprednisolone. Youssef

PP, Cormack J, Evill CA, Arthritis Rheum. 1996 Feb;39(2):216–25.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.