Сетегис при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Интермиттирующий режим дозирования

Т.С. Перепанова, В.А. Максимов, Е.Н. Давыдова, П.Л. Хазан

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является медленно прогрессирующим заболеванием, клиническая картина которого характеризуется «волнообразным» течением и может сопровождаться периодами симптоматического ухудшения, стабилизации и улучшения. Морфологические признаки ДГПЖ, которые находят у 10–20% мужчин 40–летнего возраста и у 90% мужчин 80 лет, не всегда сопровождаются клиническими симптомами нарушенного мочеиспускания. Более того, морфологические изменения и увеличение размеров простаты не всегда коррелируют с выраженностью симптомов и данными уродинамического обследования, выявляющего обструкцию нижних мочевых путей (инфравезикальная обструкция).

Только у 50% пациентов с морфологически подтвержденной ДГПЖ выявлено увеличение предстательной железы , из них клинические симптомы заболевания, требующие лечения, выявлены в половине случаев. Оперативному лечению подвергаются только 30% мужчин с ДГПЖ, доживших до 80 лет [1,2]. В последние десятилетия благодаря многочисленным исследованиям в теории патогенеза ДПГЖ произошли значительные изменения. Выявлена роль гипоталамо–гипофизарно–гонадной системы в контроле роста, развития и функции предстательной железы. Одним из основных положений теории патогенеза ДГПЖ является роль фермента 5 ? –редуктазы (5 ? –Р) и дигидротестостерона (ДГТ). При ДГПЖ отмечается повышение активности 5 ? –Р и нарушение гормонального равновесия, связанного с ДГТ. Выяснена также роль других ферментов: 3 ? – и 3 ? – гидроксистероид–оксидо–редуктазы, восстанавливающих ДГТ в андростандиолы и 17 ? –гидроксистероидоксидоредуктазы, трансформирующей ДГТ в андростандион. Нарушение ферментативного баланса приводит к потере контроля за течением внутриклеточных обменных процессов и способствует развитию ДГПЖ, которая проявляется в виде разрастания гиперплазированной ткани простаты (механический фактор); повышением активности и тонуса ? 1–адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, ведущими к гипертонусу (спазму) их гладкомышечных структур (динамическийкомпонент); нарушением метаболических процессов в ткани простаты, ведущим к возникновению расстройств кровообращения этих органов и асептическому воспалению.

В работах последнего времени подчеркивается значение стромы и стромально–эпителиальных взаимоотношений в индуцировании простатического роста при ДГПЖ. Развитие, дифференциация, пролиферация и поддержание жизнеспособности простатических клеток регулируется тонкими взаимодействиями стимулирующих и ингибирующих факторов роста [2,7,9,15,17,18]. Исследованиями Лорана О.Б. и Вишневского Е.Л. [4] также была показана роль нарушения кровообращения стенки мочевого пузыря, ишемии детрузора и истощения его энергетических возможностей в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ. Степень выраженности морфологических изменений стенки мочевого пузыря (выраженность склеротических процессов, атрофия мышечных волокон детрузора) также играет важную роль в генезе ДГПЖ. В мочевом пузыре обнаружены оба типа ? –адренорецепторов, но повышение тонуса гладкой мускулатуры шейки, уретры, простаты связано с ? 1–адренорецепторами, имеющими здесь высокую плотность. Подтипы ? 1–адренорецепторов (А,В,D) в последнее время обнаружены в нижних отделах мочевых путей и в простате. У здоровых людей в простате 69,3% ? 1–адренорецепторов относится к подтипу А, тогда как при ДГПЖ их значительно больше – до 85% [16].

При ДГПЖ отмечается повышенная активность ? 1–адренорецепторов , приводящая к спастическому состоянию основания мочевого пузыря, задней уретры и гладкомышечных элементов простаты, поэтому имеется возможность существенного уменьшения уретрального сопротивления у больных ДГПЖ при нарушении взаимодействия медиатора симпатической нервной системы с ? 1–адренорецепторами. Эффект лечения ? 1–адреноблокаторами связан с ограничением влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на мочевой пузырь путем блокады ? 1–адренорецепторов. В мире имеется большой опыт по применению ? 1–адреноблокаторов в лечении ДГПЖ [1,8,10,13,14], показана их клиническая эффективность через 1–2 недели применения, отмечается уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания (по шкале IPSS) в среднем на 40–60%, улучшением качества жизни вдвое. По данным уродинамического обследования отмечено снижение уретрального сопротивления и увеличение максимальной скорости потока мочи в пределах 1–3,5 мл/с; уменьшение количества остаточной мочи на 50%, снижение микционного давления на треть. Отсутствие эффекта лечения в течение 2–3–х месяцев является основанием для пересмотра терапии. У пациентов с ДГПЖ и с артериальной гипертензией ? 1–адреноблокаторы приводят к существенному снижению артериального давления (вернее, к его нормализации), в то время как у пациентов с нормальными цифрами артериального давления гипотензивный эффект практически отсутствует. Однако у части пациентов симптоматическое улучшение отмечается без прямой связи с увеличением потока мочи, т.е. без заметного влияния на обструкцию. Очевидно, что препараты действуют на кровобращение и функции детрузора, что приводит к увеличению его адаптационных свойств и резервуарной функции мочевого пузыря. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. [4] подтвердили это реографией мочевого пузыря и реоцервикоцистографией. Активация органного кровотока (за счет влияния на ? –рецепторы в сосудистой стенке) влечет за собой восстановление (улучшение) адаптационной и сократительной активности детрузора в фазы накопления и опорожнения и уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания.

Опыт длительного применения ? 1–адреноблокаторов показал, что эффективными у 70% пациентов являются как непрерывная терапия, так и терапия короткими прерывистыми курсами, интермиттирующее дозирование (через день) [5,6]. Учитывая вышеизложенное, а также то, что ежедневный пожизненный прием ? –блокаторов пациентами пожилого и старческого возраста представляет не только физиологическую, но и экономическую проблему, нами проведено исследование эффективности и безопасности ? 1–адреноблокатора – теразозин (Сетегис) АО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия – в интермиттирующем режиме дозирования. Сетегис – ? 1–адреноблокатор, блокирует постсинаптические ? 1–адренорецепторы тканей предстательной железы, мочеиспускательного канала, шейки мочевого пузыря, понижая тонус их гладких мышц и приводит к улучшению мочеиспускания у больных ДГПЖ, посредством воздействия на динамический компонент симптоматической ДГПЖ. Действие препарата начинается через 15 минут, спустя 2–3 часа достигает максимума и продолжается до 24 часов. Улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания развивается через 2 недели, а стойкий терапевтический эффект – в течение 6–8 недель постоянного приема. Сетегис блокирует также ? –адренорецепторы сосудов, оказывая вазодилатирующее действие. Расширяет сосуды и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и венозный возврат к сердцу, тем самым снижая артериальное давление. После приема внутрь всасывание быстрое и почти полное, не зависит от приема пищи. Биодоступность превышает 90%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1 час после приема. Связывание с белками плазмы высокое (90–94%). Биотрансформация происходит в печени: образуются 4 метаболита, один из которых – пиперазиновое производное обладает антигипертензивным действием. Период полувыведения равен 12 часам. Выводится с желчью – 40%, 40% экскретируется почками (до 10% в неизмененном виде) и 20% – кишечником. Переносимость препарата хорошая, основные побочные эффекты легко или умеренно выражены: головокружение, астения, головная боль, сонливость, ортостатическая гипотония, ощущение сердцебиения, тошнота, заложенность носа, периферические отеки, тахикардия.

Использование Сетегиса при ДГПЖ начинают с титрования дозы: начальная доза составляет 1 мг в сутки перед сном, в положении лежа. Постепенно дозу увеличивают до 2–5–10 мг в сутки до достижения оптимального эффекта. Максимальная суточная доза – 10 мг. Организационно–методическим отделом по урологии Департамента здравоохранения г. Москвы было проведено исследование эффективности интермиттирующего дозирования Сетегиса в симптоматическомлечении больных ДГПЖ. В исследовании приняли участие 60 пациентов с ДГПЖ. Исследование проводилось в городских поликлиниках № 80 (ВАО), № 193 (САО), и № 22 (ЮЗАО) г. Москвы.

Цель исследования: Оценка эффективности, безопасности и толерантности применения Сетегиса в интермиттирующем режиме у больных с симптоматической ДГПЖ.

Обычный режим дозирования: Начальная доза: 1 мг в сутки перед сном, в положении больного лежа. Постепенно дозу можно увеличивать до 2–10 мг в сутки до достижения оптимального эффекта (улучшение симптомов по опроснику I–PSS свыше 30%, по сравнению с предыдущими данными). Максимальная суточная доза – 10 мг в сутки.

Режим дозирования при данном исследовании: Начальная доза – 1 мг в течение 1 недели, далее – 2 мг – в течение следующей недели, далее в зависимости от суммы показателей по международной шкале симптомов нарушенного мочеиспускания (I–PSS) – если улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания свыше 30% по сравнению с предыдущим визитом, оставляли на дозе 2 мг, если меньше – увеличивали дозу до 5 мг. В последней дозе необходимо сохранять режим дозирования в течение 2–х месяцев (от начала терапии), при сохранении клинического эффекта – переход на интермиттирующий режим в той же (последней) дозе, прием препарата через день в течение 2–х месяцев.

Оценка результатов лечения • Хороший клинический эффект – улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания по шкале I–PSS более чем на 30%, улучшение качества жизни на 1–2 пункта, улучшение максимальной скорости потока мочи на 2–4 мл/сек от исходного, улучшение самочувствия, отсутствие неблагоприятных побочных действий препарата. • Отсутствие эффекта – нет улучшения симптомов нарушенного мочеиспускания по данным уродинамического обследования (урофлоуметрии), шкале I–PSS, качества жизни, увеличение количества остаточной мочи, нарушение функции почек, острая задержка мочеиспускания, необходимость оперативного лечения и т.д. • Невозможность оценить – при прекращении пациентом лечения препаратом вследствие развития побочных аллергических реакций.

Критерии включения: в исследование включали взрослых больных обоих полов: мужчины с доброкачественной гиперплазией простаты, женщины – с гиперрефлекторным мочевым пузырем с симптомами нарушенного мочеиспускания, не требующие оперативного лечения (без инфекции мочевых путей, гематурии, ретенции мочевых путей, острой задержки мочеиспускания, хронической почечной недостаточности), с нормальными показателями простат–специфического антигена (ПСА).

Критерии исключения: тяжелая сердечная недостаточность, печеночная или почечная недостаточность; беременность или кормление грудью; острый инфаркт миокарда; гиперчувствительность, гипотония, психические нарушения или состояния, затрудняющие контакт с врачом.

Характеристика клинической группы испытуемых: В группу больных были включены 60 мужчин в возрасте от 37 до 90 лет (средний возраст – 73 года) с доброкачественной гиперплазией простаты и симптомами нарушенного мочеиспускания. Из них 12 пациентов ДГПЖ страдали артериальной гипертензией в течение последних 5–10 лет с цифрами артериального давления 180/90 и 170–160/90–80 мм рт.ст. Систематической гипотензивной терапии больные не получали. В исследование включались пациенты с нормальными показателями ПСА от 0,63 до 3,97 (в среднем – 1,65) нг/мл. Диагноз ДГПЖ был подтвержден при ультразвуковом исследовании простаты, пальцевом ректальном исследовании простаты, а также данными урофлоуметрии. Все пациенты получали Сетегис по схеме, изложенной выше. После титрования дозы они в течение 2–х месяцев получали по 5 мг ежедневно, затем 3–й и 4–й месяц по 5 мг через день. Увеличения дозы до 10 мг в сутки не потребовалось ни у одного пациента. Все данные, полученные в результате исследования, были сведены в электронную базу данных, после чего были подвергнуты статистической обработке с помощью пакета статистических программ «Статистика». Оценивали эффективность, безопасность, развитие побочных эффектов и переносимость препаратов. Различия по количественным показателям оценивались с помощью непараметрического критерия Wilcoxon. В качестве критерия статистической значимости различий принималась вероятность ошибки p<0,05. Сравнивали показатели обьема мочеиспускания (V), максимальной (Q max) и средней скорости мочеиспускания (Qmean), времени мочеиспускания (t) и остаточной мочи (PVV), суммы баллов по шкале I–PSS и качества жизни (QoL) до начала лечения, через 2 месяца после лечения (ежедневная доза Сетегиса) и через 4 месяца после лечения (доза Сетегиса через день).

Обсуждение результатов исследования Отмечалось достоверное увеличение обьема мочеиспускания, увеличение максимальной и средней скорости мочеиспускания, уменьшение времени мочеиспускания, уменьшение количества остаточной мочи, уменьшение суммы баллов по шкале I–PSS (табл. 1). При субъективной оценке улучшения качества жизни (по мнению самого пациента) данные недостоверны (р=0,07). Также не отмечено достоверности при сравнении обьема предстательной железы до и после лечения. При анализе показателей артериального давления необходимо отметить, что у пациентов с артериальной гипертонией отмечалось снижение цифр АД на 15–20 мм рт.ст., что способствовало нормализации показателей и не требовало применения дополнительных лекарственных средств. Однако у 4–х пациентов отмечалось снижение цифр артериального давления до 110–90/70–60–50 мм рт.ст., что потребовало отмены Сетегиса у 2–х пациентов (3%) через 2 недели и через 1 месяц после начала лечения. При оценке нежелательных побочных явлений учитывали любые симптомы, возникшие в ходе исследования: головокружение, астения, головная боль, сонливость, ортостатическая гипотония, ощущение сердцебиения, тошнота, заложенность носа, затуманивание зрения, периферические отеки, тахикардия. При анализе нежелательных побочных действий Сетегиса у 5 пациентов (8,3%) отмечено головокружение и тахикардия на первые дозы препарата, самостоятельно прошедшие по мере дальнейшего лечения. Эти явления не потребовали отмены препарата.

Полученные данные свидетельствуют о сохранении эффективности ? 1–адреноблокатора Сетегиса при дозировании через день . Вероятно, это можно обьяснить тем, что активность агониста рецепторов в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении лекарственного препарата часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее предыдущего. Известно, например, что ? –адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только ? 1–адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все ? –адренорецепторы. Пытель Ю.А., Винаров А.З. (1999) пришли к заключению, что лечение ? –адреноблокаторами сначала носит заместительный характер, схожий с инсулинотерапией при сахарном диабете, а затем приобретает свойства восстановительного лечения. Авторы полагают, что на фоне длительного приема ? –адреноблокаторов функционально разгружается фермент 3– ? –( ? )–гидроксистероид– оксидо редуктаза и уменьшается его участие в трансформации 5 ? –дигидротестостерона в 5 ? –андростандиол. За время лечения ? –адреноблокаторами этот фермент становится более активными включается в метаболизм 5 ? –андростандиола, взявшего на себя функцию эндогенного ? 1–адреноблокатора во время перерыва в лечении ? 1–адреноблокаторами. Возможность интермиттирующего дозирования ? 1–адреноблокаторов безусловно имеет фармакоэкономические преимущества перед ежедневным приемом препарата, учитывая, что рекомендуется пожизненное лечение ? 1–адреноблокаторами. Однако для того, чтобы рекомендовать такой режим дозирования в широкую клиническую практику, необходимы дальнейшие исследования и разрешение руководящих органов здравоохранения.

Выводы 1. ? 1–адреноблокатор Сетегис АО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, показал высокую эффективность в лечении больных ДГПЖ с симптомами нарушенного мочеиспускания. 2. Отмечалось достоверное увеличение обьема мочеиспускания, увеличение максимальной и средней скорости мочеиспускания, уменьшение времени мочеиспускания, уменьшение остаточной мочи, уменьшение суммы баллов по шкале I–PSS в течение 4 месяцев у больных, леченных Сетегисом. 3. Имелась тенденция к увеличению обьема предстательной железы после лечения Сетегисом в течение 4–х месяцев. 4. Не выявлено достоверных различий в увеличении показателей объема мочеиспускания, увеличении максимальной и средней скорости мочеиспускания, уменьшении времени мочеиспускания, уменьшении остаточной мочи, уменьшение суммы баллов по шкале I–PSS при ежедневном и интермиттирующем (через день) дозировании Сетегиса. 5. Развитие нежелательных побочных реакций выявлено у 8,3% пациентов. Нежелательные побочные явления обусловлены фармакодинамикой Сетегиса. 6. Сетегис обладает хорошей переносимостью и безопасностью (лишь у 3% пациентов потребовалась отмена препарата из–за гипотонии и тахикардии).

Заключение

Таким образом, проведенные исследования показали, что ? 1–адреноблокатор Сетегис АО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия достоверно сохраняет свою клиническую эффективность при интермиттирующем режиме дозирования (5 мг через день) по сравнению с ежедневным дозированием (5 мг) в течение 4 месяцев наблюдения.

Литература

1. «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы»/ под ред. Акад.РАМН Н.А. Лопаткина, Москва, 1999, 216 с.

2. «Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 6. Москва, Медиа Сфера, 2003, с.1659–1676

3. В.Г. Кукес «Клиническая фармакология», Геотар Медицина, М., 1999, с.29.

4. О.Б. Лоран, Е.Л. Вишневский, А.Е. Вишневский «Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты ?–адреноблокаторами», Москва, 1998, 124 с.

5. Лоран О.Б., Растнер П.И., Коско Д, Пушкарь Д.Ю. «Оценка эффективности различных вариантов применения альфузозина у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы». // Доброкачественная гиперплазия простаты: вопросы и ответы. Сборник статей №2. Sanofi–Synthelabo,Москва, 2002 г., с.10–11

6. Трапезникова М.Ф., Базаев В.В., Бычкова Н.В. «Применение селективного ?1–адреноблокатора альфузозина (Дальфаза) в лечении урологических заболеваний». Учебное пособие. МОНИКИ, Москва, 2002 г, 12 с.

7. Bostwick D.G. Pathology of benign prostatic hyperplasia. In: Kirby R., McConnel J., Fitzpatrick J (eds) Textbook of benign prostatic hyperplasia. Oxford: ISIS, 1996: 91–104.8. Clifford G.M.,Farmer RDT.Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol 2000; 38: 2–19.

9. Coffey D.S. The endocrine control of normal and abnormal growth of the prostate. In: Urologic Endocrinology. W.B.Saunders,

Philadelphia 1986; 170–193.

10. Djavan B, Marberger M. A meta–analysis on the efficacy and tolerability of ?1–adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur.Urol 1999; 36:1–13

11. Isaacs J.T. and Coffey D.S. Changes in DHT metabolism associated with the development of canine benign prostatic hyperplasia. Endocrinology.1981; 108: 445–453.

12. Kaplan S, Kaplan N. Alpha–blokade: monotherapy for hypertension and benign prostatic hyperplasia. Urology 1996; 48:541–550.

13. Kirby RS,Andersen M, Gratzke P.,Dahlstrand C, Hoye K. A combined meta–analysis of double–blind trials of the efficacy and tolerability of doxazosin–gastrointestinal therapeutic system, doxazosin standart and placebo in patients with benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2001; 87:192–200

14. Lepor H, Williford W.O.,Barry MJ, et al.The efficacy of terazosin, finasteride or both in benign prostatic hyperplasia. Vetrans

Affairs cooperative studies benign prostatic hyperplasia study group.N Engl J Med 1996; 335–533–539.

15. Mc Donald P.C., Grodin J.M., Siiteri P.K. Dinamics of androgen and oestrogen secretion. In: Baird J.T., Strong J.A.,(eds) Control of gonadal steroid secretion. Baltimore: Williams and Wilkins,1972: 157–167.

16. Nasu K., Moriyama N., Kawabe K. Et al. Quantification and distribution of ?1–adrenoceptor subtype mRNAs in human prostate: comparison of benign hypertrophied tissue and non hypertrophied tissue// Br.J.Pharmacol.–1996.–vol.119.–p.797–803.

17. Yang Y., Chisholm G.D., Habib F.K. Epidermal growth factor and transforming growth factor concentrations in BPH and cancer of the prostate: Their relationships with tissue androgen levels. British J.Cancer 1993; 67: 152–155.

18. Walsh P.C. and Wilson J.D. The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstandiol. J. Clin.Invest. 1976;

57:1093–1097.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.