Новое направление в лечение остеоартроза – комбинированная терапия хондроитин сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом (препарат АРТРА)

Н.В. Чичасова, Л.И. Алексеева,

Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов, О.И. Мендель

Остеоартроз (ОА) является крупной лечебной проблемой из–за большой (около 12%–20% населения большинства стран) и все нарастающей распространенности в популяции, медленного, но в большинстве случаев неуклонного прогрессирования клинических и рентгенологических проявлений болезни с постепенным снижением качества жизни больных [1,2]. Кроме того, развитие ОА сопряжено с увеличением заболеваемости легочными и сердечно–сосудистыми заболеваниями и приводит к укорочению продолжительности жизни у женщин примерно на 10–12 лет [3].

Многие годы ОА расценивался, как неизбежное старение суставного хряща. В последние годы стало понятно, что ОА – это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но с одинаковыми биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но все структуры сустава – субхондральная кость, связки, капсула, синовиальная мембрана и околосуставные мышцы [4]. Процессы структурных изменений в стареющем хряще и при ОА различаются (табл. 1). Стареющий хрящ характеризуется прогрессирующим увеличением содержания кератан сульфата и уменьшением содержания хондроитин сульфата (ХС) без заметного изменения содержания сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ) [5]. С другой стороны, в стареющем хряще уменьшается аггрегация протеогликанов, также как и потребление воды [6], увеличивается число расщепленных протеолитическими ферментами цепей протеинов и гиалуронана [7]. Патологический процесс при ОА отличается от этих изменений, кроме того, ряд биохимических процессов различен на ранней и поздней стадиях ОА [5]. Тем не менее ряд биохимических процессов отмечается и при естественном старении хряща, и при развитии ОА. Представляется перспективным оценивать в ходе обследования пожилых больных даже при отсутствии клинических проявлений ОА маркеры деградации компонентов хрящевой ткани в крови и моче с тем, чтобы начинать протективное (protection – защита) лечение в самые ранние стадии ухудшения баланса между процессами деградации и синтеза.

Истинную распространенность ОА оценить сложно, так как пациенты обращаютсяк врачу при появлении клинических симптомов артропатии – боли, скованности, снижении функции. Как правило, у больных уже выявляются рентгенологические признаки ОА – неравномерное сужение суставной щели, субхондральный склероз, кистовидные просветления головок костей, единичные или множественные остеофиты. Эти признаки свидетельствуют о деградации хрящевой ткани, о вовлечении в патологический процесс субхондральной кости, то есть о развернутой стадии заболевания. Ранняя стадия ОА (набухание и разволокнение коллагенового каркаса, повышение синтеза протеогликанов и матричных протеаз) обычно клинически асимптомна. Далее в хряще происходят процессы деградации с разрушением протеогликанов протеазами, истончение и размягчение хряща, его фрагментация, появление участков остеосклероза, субхондральных кист и возникновение остеофитов. До сих пор неясно, является ли первичным повреждение хряща или первичными являются процессы, происходящие в субхондральной кости [8]. Таким образом, врач должен четко себе представлять, что больному ОА требуется не только терапия анальгезирующими средствами, а длительное (в течение месяцев и лет) лечение, направленное на улучшение функции основных тканей и структур сустава , что также способно привести к стойкому обезболивающему эффекту.

Желательно начинать терапию на ранних стадиях ОА, когда еще не развивается превалирование деградационных процессов над синтезом компонентов хряща. Существующая классификация «противоартрозных» препаратов пока все лекарственные средства относит к препаратам симптоматического действия [9]. Понятно, что непосредственной целью лечения больного является уменьшение болевого синдрома и улучшение функции пораженного сустава. Эти параметры могут быть объективизированы и зарегистрированы при помощи специальных вопросников в баллах или с использованием визуальной аналоговой шкалы, когда больной сам отмечает изменение уровня боли в покое или при движении. Фармакологические средства при ОА могут оказывать быстрый симптоматический эффект (ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты) или медленный обезболивающий эффект (так называемые базисные или «хондропротективные» препараты) (табл. 2). Оценка влияния на прогрессирование ОА сложна и требует многолетнего лечения со стандартизированной оценкой рентгенологических проявлений болезни [10]. Тем не менее для хондроитин сульфата (ХС) и глюкозамин сульфата (ГС) зарегистрировано не только уменьшение клинических проявлений ОА (симптом–модифицирующий эффект), но достоверно меньшее сужение суставной щели по сравнению с плацебо через 2–3 года лечения [11,12,13] (структурно–модифицирующий эффект). Хорошо известно, что характер болей при ОА может быть связан с различными причинами: развитием вторичного синовита, возникновением трабекулярных микропереломов, внутримедуллярной гипертензии, давлением на обнаженную субхондральную кость, спазмом околосуставных мышц, дегенеративными изменениями интраартикулярных связок, наличием остеофитов, сосудистой патологией [14]. Более часто боль при ОА связана с синовитом, и назначение НПВП, пожалуй – самая частая рекомендация врача. Применение НПВП при ОА должно ограничиваться 2–3 неделями непрерывного приема, так как неселективные в отношении циклооксигеназы (ЦОГ) НПВП при длительном приеме способны усугубить течение ОА в связи с влиянием на интерлейкин–1 [15,16]. Известно, что IL–1 стимулирует синтез таких ферментов, как коллагеназа, стромелизин, активатор плазминогена и блокирует синтез ингибиторов этих ферментов. Кроме того, среди больных ОА превалируют пациенты пожилого возраста, нередко имеющие сопутствующую кардиоваскулярную, желудочно–кишечную,дыхательную и др. патологию, то есть факторы риска непереносимости НПВП. По существующим рекомендациям ВОЗ больным ОА анальгетическую терапию следует начинать с ацетаминофена, а при его неэффективности – с НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ–2. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 достоверно реже вызывают повреждение слизистой ЖКТ, не обладают свойственным неселективным препаратам (индометацин, пироксикам) отрицательным влиянием на хрящ. Но эти препараты показаны только при наличии синовита и не решают проблемы обезболивания больного при других причинах развития болевого синдрома. Препараты из группы медленно действующих способны влиять на процессы метаболизма хряща, ослабляя катаболические реакции и стимулируя анаболические. Препараты этой группы представляют собой естественные компоненты хряща.

Наиболее часто используются препараты, содержащие ХС и ГС . В нашей предыдущей публикации [17] мы уже сообщали о доказанной для этих препаратов возможности как уменьшать болевой синдром, так и замедлять прогрессирование ОА различной локализации и улучшать функциональное состояние больных [11,12,18], а также о некоторых различиях в анаболическом и антикатаболическом действии ХС и ГС при хорошей их переносимости [19,20]. Использование комбинации глюкозамина и хондроитин сульфата является перспективным с теоретической точки зрения, что уже доказано в экспериментальных [21] и клинических [22] исследованиях.

Недавно в России завершено многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование препарата АРТРА . В состав препарата входит 500 мг ХС и 500 мг глюкозамина гидрохлорида (ГХ). Напомним, что источником глюкозамина является хитин, выделенный из панциря ракообразных животных. Путем полного кислотного гидролиза из хитина получают ГХ, а ГС получают из ГХ путем добавления в него натрия или калия сульфата с последующей ко–кристаллизацией полученной смеси, в дальнейшем глюкозамин сульфат стабилизируется хлоридом натрия и содержит до 30% хлорида. С учетом более высокой биодоступности ГХ по сравнению с ГС дозировкапрепарата АРТРА является оптимальной, что способствует проявлению максимальной эффективности обеих субстанций. В данной статье мы представляем результаты испытания препарата АРТРА в 2–х центрах: ГУ Институте ревматологии РАМН и на кафедре ревматологии ФППО ММА имени И.М. Сеченова. В исследование были включены 90 больных в возрасте более 40 лет, страдающих достоверным по критериям Американского колледжа ревматологов ОА коленных суставов, имеющих II–III рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence. Обязательным условием для включения пациента в испытание было наличие выраженного болевого синдрома (интенсивность боли при ходьбе не менее 40 мм по ВАШ) и потребность в приеме НПВП в течение 30 дней за последние 3 месяца до начала исследования, а также подписание информированного согласия на участие в испытании. Больные с вторичным ОА или принимающие другие хондропротекторы в исследование не включались. Рандомизировано больные были разделены на 2 группы: 45 пациентов основной группы получали АРТРА по 2 табл./сут. в первый месяц лечения (в два приема), затем по 1 табл./сут. в течение 5 месяцев и диклофенак натрия 100 мг/сут.; 45 пациентов контрольной группы получали все 6 мес. только 100 мг/сутки диклофенака натрия. Группы больных были сопоставимы по основным характеристикам (табл. 4). Эффективность лечения оценивалась по общепринятым критериям: индексу Womac (оценка боли, скованности, функции), уровню боли в покое и при движении (по ВАШ), потребности в диклофенаке натрия, оценке общей эффективности лечения врачом и пациентом (лучше, без изменений, хуже). Все параметры регистрировались до начала исследования, на 30, 120 и 180 дни лечения и через 3 месяца после окончания лечения для определения длительности последействия АРТРА. Полный 6–месячный курс лечения завершили 74 из 90 больных: выбыли 2 больных основной группы (1 – отсутствие эффекта в первые 3 недели лечения и 1 – по организационным причинам) и 14 больных, лечившихся диклофенаком (в связи с побочными реакциями). Оценка динамики индекса Womac по всем 3–м шкалам показала его достоверное уменьшение примерно на 30% в течение 1–го месяца лечения, что, по всей видимости, обусловлено действием диклофенака. В процессе дальнейшего лечения, начиная с 3–го месяца, несмотря на уменьшение дозы или отсутствие потребности в ддиклофенаке, видно, что у пациентов основной группы происходит более выраженное уменьшение величины функционального индекса, достоверно отличающееся от динамики в контрольной группе через 6 месяцев терапии (р=0,03), уровня боли, также с достоверными отличиями от контрольной группы через 4 и 6 месяцев (соответственно р=0,008 и р=0,04) и скованности с достоверными отличиями от контрольной группы через 6 месяцев (р=0,04). Через 3 месяца после окончания лечения в группе больных, получавших препарат АРТРА, отмечено сохранение достигнутого улучшения для функционального индекса, уровня боли и скованности, тогда как в группе больных, прекративших принимать диклофенак, происходило быстрое нарастание симптомов ОА, так что достоверные отличия всех 3–х параметров индекса Womac между группами достигли р=0,0001. Чрезвычайно важным нам представляется отметить, что в основной группе 40% больных полностью отказались от приема диклофенака, у остальных больных значительно снизилась потребность в приеме НПВП. Полученные данные свидетельствуют о наличии у препарата АРТРА собственного болеутоляющего и противовоспалительногоэффекта , реальное уменьшение потребности в НПВП способствовало отсутствию характерных для диклофенака побочных реакций в основной группе, которые были отмечены в контрольной группе у 14 больных (гастралгии, изжога, запоры, тошнота, язва желудка, повышение АД, головная боль). Прекрасная переносимость АРТРЫ была в нашей группе больных в 100% случаев. Общая оценка эффективности лечения приведена на рисунке 6. Результаты лечения (по мнению врача и больного) подтверждают выраженное действие АРТРА в 90–93% случаев, с достоверным отличием эффективности АРТРА по сравнению с терапией НПВП (р=0,04 и р=0,005). Таким образом, проведенное исследование показало, что комбинированный препарат АРТРА является новым эффективным лекарственным средством для лечения ОА .

Эффект препарата достоверно проявляется через 3–4 месяца лечения, нарастает к 6–му месяцу приема препарата и сохраняется еще в течение 3–х месяцев (возможно и более длительный срок, что не регистрировалось в данном исследовании), при этом у большинства больных удается снизить суточную дозу или отменить прием НПВП. Снижение дозы или периода приема НПВП у больных ОА позволяет уменьшить число нежелательных побочных реакций и уменьшает затраты на лечение основного заболевания и нежелательных реакций.

Литература

1. Рациональная терапия ревматических заболеваний. Руководство для

практикующих врачей. М., 2003, т. III, гл. 12

2. Spector T.D., Dacre J.E., Harris P.A. et.al. «Radiological progression

of osteoarthritis: an 11 year folow up study of the knee.»

Ann.Rheum.Dis., 1992, V. 51:1107–1110.

3. Smith M.M., Ghosh P. «Osteoarthritis: Current status and future

directions.» APLAR J. Rheum., 1998, V.2: 27–53

4. Kuettner K., Goldberg V.M. (Eds) «Osteoarthritis disorders.»American Academy of Orthopedic Surgeons. Rosemont, 1995, pp. 21–25

5. Hardingam T.E., Venn G., Baylis M.T. «Chondrocytes responses in

cartilage and in experimental osteoarthritis.» Br. J. Rheum., 1991,

V. 30 (Suppl. 1): 32–37

6. Roughley P.J., White R.G., Magny M.C. et.al. «Non–proteoglycan

forms of biglican increase with age in human articular cartilage.»

Biochem. J., 1993, V. 295: 433–441

7. Wachtel E., Maroudas A., Schneiderman R. «Age related changes in

collagen packing of human articular cartilage.» Biochim. Biophy.

Acta, 1995, V. 1243:239–243.

8. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. «Субхондральная кость при остеоарт-

розе: новые возможности терапии.» РМЖ, 2004, том 12,№ 20, 1133–1136

9. Jordan K.M., Arden D., Doherty M. et. al. «EULAR Recommendation

2003: an evidence based approach to the management of osteoarthritis:

Report of a task Force of the standing Committee for

International Clinical Studies Including Therapeutic Trials

(ESCISIT).» Ann. Rheum. Dis., 2003, 1: 1–13

10. Lequesne M., Brandt K., Bellamy N. et.al. «Guidelines for testing

slow acting drugs in osteoarthritis.» J. Rheum., 1994, V.21: 65–73

11. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et.al. «Glucosamine

Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis.» Arch.

Int. Med., 2002, V.162:2113–2122

12. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. et.al. «Long–term effects

of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized,

placebo–controlled clinical trial.» Lancet, 2001, V.357: 251–256

13. Michel B.A.,et al. IBSA Satellite symposium, EULAR 2002,

Stockholm, Sweden

14. Насонов Е.Л. «Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога». Консили-

ум, 2000, 3

15. Rashad S., Ghosh P., Hemingway A. et.al. «Effect of non–steroidal

anti–inflammatory drugs on the course of osteoarthritis.» Lancet,

1989, V. 225: 519–522

16. Насонов Е.Л. «Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине)» М., Анко, 2000

17. Чичасова Н.В. «Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза.»

РМЖ, 2003, том 11, №23: 1277–1279

18. Verbuggen G., Goemaere S. and Veys E.M. «System to assess the

progression of finger joint osteoarthritis and the effect of desease

modifying osteoarthritis drugs.» Clin. Rheum., 2002, V.21: 231–243

19. Tapandinhas M.J., Rivera I.C., Bignamini A.A. «Oral glucosamine

sulfat in the management of arthrosis: report on a multi–center open

investigation in Portugal.» Pharmatherapeutica, 1981, V.3: 157–168

20. Olivero U., Sorrentino G.P., De–Paolo P. et. al. «Effect of

treatment with matrix on elderly people with chronic articular degeneration.

» Drugs Exp. Clin. Res.,1991, V.17: 45–51

21. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et.al. «Beneficial effect

of cartilage stricture modifying agents tested in chondrocyte and

rabbit instability model osteoarthrosis.» Arthr.Rheum., 1999ppl. 42:256

22. Christopher L.T., Leffler T., Phollipi A.F. et.al. «Glucosamine,

chondroitin, and magnaese ascorbat for degenerative joint desease of

knee or low–back: a double–blind, placebo–controlled study.»

Mill.Med., 1999, V.164: 85–91