Заболевания печени у детей

По приблизительным подсчетам распространенность неонатального заболевания печени достигает 1 на 2 500 живорожденных детей.

Ранее распознавание особенно важно у новорожденных и Младенцев, поскольку задержка в диагностике может оказать негативное влияние на прогноз.

Четко признано, что, если билиарная атрезия диагностируется после 2 месячного возраста, показатель успеха хирургической коррекции (гепатопортоэнтеростомия) резко снижается.

Более того, поскольку дисфункция печени прогрессирует, раннее распознавание делает возможным более успешную питательную поддержку пациента и потенциальное замедление снижения печеночной функции. Результатом может быть улучшение роста и снижение числа побочных явлений.

Это имеет большое значение, поскольку ортотопическая трансплантация печени обычно более успешна у младенцев, вес которых более 10 кг во время хирургического вмешательства (трансплантация печени является реальностью для пациента детского возраста с тяжелым заболеванием печени).

К сожалению, своевременное распознавание тяжелого заболевания печени у пациента детского возраста остается серьезной проблемой. Одним из способствующих этому факторов является то, что поражение печени пациента детского возраста имеет ограниченное число проявлений.

Следовательно, различные нарушения часто имеют фактически идентичные первоначальные проявления.

Например, новорожденные с поражением печени почти всегда поступают с желтухой. К сожалению, разница между "физиологической гипербилирубинемией" и гипербилирубинемией, указывающей на тяжелое поражение печени, часто недооценивается. В данных из Соединенного Королевства зафиксирован ряд факторов, способствующих позднему направлению детей с заболеванием печени (таблица 1).

Таблица 1

Причины задержки направления к специалисту детей с заболеванием печени

• Отсутствие катамнестического наблюдения неонатальной желтухи (включая невозможность фракционировать билирубин сыворотки)
• Неадекватное исследование геморрагического заболевания/ коагулопатии
• Неправильная диагностика холестаза (коньюгированная билирубинемия) как желтухи, вызванной грудным молоком (неконьюгированная билирубинемия)
• Ложная уверенность, вызванная снижением концентраций билирубина или наличием пигментированного стула

ЭТИОЛОГИЯ

Причины заболевания печени у пациентов детского возраста варьируют в зависимости от возраста (таблица 2).

Таблица 2.

Наиболее частые причины заболевания печени у детей разного возраста

НОВОРОЖДЕННЫЕ И МЛАДЕНЦЫ

Холестатические нарушения

- Билиарная атрезия

- Киста холедоха

- Недостаточнсоть интрагепатических желчных протоков (напр. синдром Allagile)

- Синдромы прогрессирующего семейного интрагепатического холестаза (болезнь и синдром Byler)

- Доброкачественный рецидивирующий интрагепатический холестаз (болезнь и синдром Caroli)

- Сгущение желчи (S/P гемолитическое заболевание)

- Холелитиаз

Идиопатический неонатальный гепатит и имитирующие его заболевания

- Кистозный фиброз

- Альфа-1-антитрипсин недостаточность

- Гипопитуитаризм/ гипотериоз

- Неонатальная болезнь накопления железа

Вирусный гепатит и прочие инфекционные заболевания новорожденного

- Цитомегаловирус

- Герпес симплекс /вирус человеческого герпеса 6/

- вирус Эпштейн - Барра

- Парвовирус В19

- Краснуха

- Реоврус - тип 3

- Аденовирус

- Энтеровирус

- Сифилис

- Туберкулез

- Токсоплазмоз

Метаболическое заболевание

- Нарушения пероксизмальной функции (синдром Zellweger)

- Нарушения метаболизма желчных кислот

- Нарушения цикла мочевины (недостаточность аргиназы)

- Нарушения метаболизма аминокислот (тирозинемия)

- Нарушения метаболизма липидов (Niemann-Pick тип С/Gaucher/Wolman)

- Нарушения метаболизма углеводов (галактоземия, фруктоземия, болезнь накопления гликогена тип IV)

Токсическое / фармакологическое поражение (напр. ацетаминофен (парацетамол), общее парентеральное питание, гипервитаминоз А)

Опухоли ( интра- и экстрагепатические)

ДЕТИ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОСТКИ

• Гепатит

1. Вирусный гепатит (вирус гепатита В, вирус гепатита С)
2. Аутоиммунный гепатит
3. Токсический
4. Фармакологический (напр. ацетаминофен)

• Заболевание печени, связанное с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, склерозирующим холангитом
• Инфекции, вызванные паразитами
• Токсины и фармакологические средства
• Злокачественные заболевания
• Заболевание Вильсона
• Закупорка гепатических вен
• Жировая инфильтрация печени при беременности
• Жировая инфильтрация печени при ожирении (неахолический стеатогепатит)
• Гипотензия/ишемия/сердечная недостаточность

Билиарная атрезия и идиопатический неонатальный гепатит наблюдаются только при рождении или вскоре после него. Наоборот, интоксикация алкоголем или ацетаминофеном и заболевание Вильмса типичны для детей более старшего возраста, особенно подростков.

Более того, хотя "неонатальный гепатит" может быть вызван вирусами, это не та же самая нозологическая единица, что вирусный гепатит, наблюдаемый у детей более старшего возраста и подростков.

Хотя списки различных причин, ведущих к заболеванию печени у детей, чрезвычайно длинные, около 10 заболеваний составляют приблизительно 95% всех случаев наблюдаемого холестаза, и из их числа билиарная атрезия и неонатальный гепатит ответственны более, чем за 60%.

Как правило, клиницист сначала подозревает заболевание печени у новорожденного, который поступает с классическими признаками, такими как стойкая желтуха, гепатомегалия, коагулопатия или отставание в массе.

В других случаях это случайное обнаружение отклонений при исследовании сыворотки.

Желтуха, спутанность сознания и кома отмечаются у детей более старшего возраста и подростков с острым гепатитом или после экспозиции токсину. Зуд, наблюдаемый у детей более старшего возраста, может расцениваться как раздражительность у младенцев.

АНАМНЕЗ И ПРИЗНАКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Новорожденный

Хотя младенец возможно уже имел желтуху при рождении (физиологическая гипербилирубинемия) или находится на грудном вскармливании, важно не отнести желтуху у ребенка старше 14 дней за счет одной из этих причин.

Желтуха у любого ребенка старше 2 недель возраста должна вызвать подозрение на заболевание печени и побуждать к соответствующей оценке.

Тщательный анамнез может служить подсказкой относительно существования и типа заболевания печени.

Например, начало заболевания печени, связанное с изменениями в диете, может вызвать подозрение на врожденное нарушение метаболизма углеводов, такое как неспособность метаболизировать галактозу или фруктозу.

Позитивный семейный анамнез в отношении подозреваемого генетического заболевания должен сфокусировать первоначальную оценку в этом направлении. Рецидивирующий клинический фенотип в пределах семьи предполагает наследственное нарушение, такое как тирозинемия или синдром Byler (прогрессирующий семейный идиопатический холестаз).

Идиопатический неонатальный гепатит более распространен среди мальчиков, особенно недоношенных и маловесных младенцев.

В отличие от этого билиарная атрезия возникает чаще среди девочек нормального веса, и показатель внутрисемейного рецидива приближается к нулю. Также сопутствующий синдром полисплении говорит в пользу диагноза билиарной атрезии.

У пациентов с билиарной атрезией отмечается ранее начало желтухи и появление ахолического стула по сравнению с теми, у кого имеется неонатальный гепатит.

При холестатическом заболевании желтуха почти неизменно отмечается на первом месяце жизни.

Ахолический стул также в высокой степени характерен для холестаза в младенческом возрасте. При наличии экстра или интрагепатической обструкции незначительное количество билирубина выделяется в кишечник или не выделяется вовсе, приводя к отсутствию цвета неоформленного фекального материала.

Хотя некоторое количество пигмента может содержаться в стуле новорожденных с билиарной обструкцей из-за десквамации в стул клеток содержащих пигмент.

Более того, распад стула на кусочки обычно показывает, что пигмент является лишь поверхностным, при этом его внутренняя часть имеет в лучшем случае цвет глины.

Материнская лихорадка или другие признаки инфекции вызывают подозрение на сепсис как лежащую в основе причину желтухи у новорожденного. Грам-отрицательные бактерии (напр., E coli), вызывающие инфекцию мочевыводящих путей особенно распространены.

Ребенок более старшего возраста

У детей более старшего возраста с анамнезом, подтверждающим анорексию. лихорадку, рвоту, абдоминальную боль, потемнение мочи должно приводить к подозрению на инфекции вируса гепатита А (HAV).

HAV инфекция также является вероятной этиологией заболевания печени у любого ребенка с гриппоподобным заболеванием в анамнезе, у которого внезапно развивается желтуха с повышенными показателями аминотрансфераз при отсутствии любых установленных контактов с гепатотоксическими веществами. Гепатит А часто имеет безжелтушную форму у детей моложе 5 лет и часто не распознается.

Признаки заболевания печени у пациентов, которым делались татуировки, которые использовали внутривенные наркотики или у которых какое-либо заболевание привело к повышенной экспозиции парентерально вводимым продуктам крови (гемодиализ, гемофилия, хирургическое вмешательство) до широко распространенного скрининга (1992 г) может вызвать подозрение на инфекцию гепатита С.

Подростков, у которых появляется желтуха следует конфиденциально расспросить об использовании внутривенных наркотиков, экспозиции чистому кокаину, интраназальном применении, что может быть связано с инфекцией гепатита С (и возможно гепатита В).

Если течение подтвержденной инфекции гепатита В особенно тяжелое, следует подозревать сопутствующую инфекцию или суперинфекцию гепатитом (D) дельта.

Всегда важно выяснить данные об экспозиции потенциально гепатотоксичным препаратам, включая изоназид, нитрофурантоин, сульфонамиды и нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ацетаминофен и ибупрофен.

Если передозировка или интоксикация является причиной дисфункции печени, у детей может отмечаться измененный психический статус и даже кома.

Спутанность сознания и кома вызывают подозрение на печеночную недостаточность или метаболическое заболевание, приводящее к гипераммонемии, гипогликемии и сочетанию того и другого.

Девочки - подростки, у которых развивается желтуха и имеется в анамнезе акне, перемежающийся артрит и усталость, возможно имеют аутоиммунный гепатит; данная нозологическая единица менее часто встречается у мальчиков и детей более младшего возраста.

Пациенты с иммунодефицитом и желтухой могут страдать инфекций цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра или ретровируса.

Фарингит в анамнезе пациента, у которого также имеется желтуха, спленомегалия и лимфоденопатия, предполагает инфекцию вирусом Эпштейн-Барра.

Колики в верхнем правом квадранте и тошнота в анамнезе (особенно после приема жирной пищи) указывает на заболевание желчного пузыря, которое чаще встречается у детей более старшего возраста.

Необходимо принять во внимание признаки и симптомы ожирения сердечного, эндокринного или интестинального заболевания, поскольку нарушения аминотрансферазы сыворотки могут отражать вторичное поражение печени при системном заболевании (печень как "невинный свидетель").

Повышение концентрации аминотрансфераз (особенно AST) также может быть проявлением мышечного заболевания.

Дети более старшего возраста и подростки с заболеванием печени первоначально могут жаловаться на анорексию, усталость и желтушность склер.

Холестаз может привести к таким жалобам как прурит и особенно темная и пенистая моча. Данный цвет обусловлен холурией (желчный пигмент в моче); наличие пены предполагает холеурию (желчные соли в моче).

Желчные соли являются молекулами детергентов, которые снижают поверхностное натяжение растворов, таким образом, создавая видимую пену.

ФИЗИКАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Распространенные физикальные проявления, связанные со специфическими заболеваниями печени, перечислены в таблицах 3-6.

Таблица 3.

Заболевания, вызывающие желтуху/повышение энзимов печени

МЛАДЕНЦЫ

Инфекция

- Бактериальный сепсис ( Е coli)

- Вирусные инфекции : цитомегаловирус, краснуха, Coxsackievirus, экховирус, герпесвирус, аденовирус.

-Метаболические нарушения

-Наследственные: альфа 1-антитрипсин недостаточность, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, кистозный фиброз, болезнь Niemann -Pick, тирозинемия

-Приобретенные: холестаз и заболевание печени, вызванное общим парентеральным питанием, гипотиреоз, пангипопитуитаризм

-Идиопатические нарушения

-Неонатальный гепатит, прогрессирующий семейный интрагепатический холестаз (напр. Byler заболевание),

Ivemark синдром, цереброгепаторенальный (Zellweger) синдром

Пороки развития желчных потоков

- Атрезия/ недостаточность интрагепатических желчных протоков несиндромальная и синдромальная ( Allagile синдром)

- Кистозные мальформации: кисты холедоха, кистозное расширение интрагепатичских желчных протоков ( болезнь Caroli), врожденный гепатический фиброз, поликистозное заболевание печени и почек.

ДЕТИ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОС

Острый вирусный гепатит (HAV)

Наследственные заболевания:

• болезнь Вильсона,
• кистозный фиброз,
• гепатические порфирии,
• синдром Dubin-Johnson,
• синдром Rotor

Злокачественыне заболевания:

• лейкемия,
• лимфома,
• опухоли печени

Химические вещества:

• гепатотоксические препараты,
• токсины (интестициды гидроуглероды, алкоголь, органофосфаты, гипервитаминоз А, грибы, ацетаминофен).

Паразитические инфекции:

• шистосомоз,
• лептоспироз,
• висцеральная larva migrans

Идиопатические или вторичные поражения: хронический гепатит, воспалительное заболевание кишечника (ульцеративный колит), ревматоидный артрит, ожирение.

Среди этого изобилия физикальных проявлений наиболее распространенными являются гепатомегалия и желтуха.

Гепатомегалия - часто единственное проявление заболевания печени, хотя пальпация края печени может вводить в заблуждение по причине вариантов нормы контура, хабитуса тела или смещения края печени прилегающими органами или внешними или внутренними новообразованиями.

Следовательно, измерение ширины печени является полезным дополнительным методом к пальпации при первоначальном обращении и последующем наблюдении.

Ширина печени - расстояние между краем печени и верхней границей тупости, определяемой путем перкуссии у правой среднеключичной линии. Средняя ширина меняется от 4,5 cм в возрасте 1 недели до 6-7 см в раннем подростковом возрасте.

В норме, печень - округлая и мягкая, а поверхность гладкая. Твердый тонкий край и нодулярная поверхность может предполагать наличие фиброза или цирроза.

Последнее состояние также часто связано с маленькой печенью.

Пальпация печени в эпигастральной области означает или наличие цирроза или доли Riedel (нормальное анатомическое удлинение правой доли, которое может быть ошибочно принято за гепатомегалию).

Таблица 4.

Заболевания, вызывающие гепатомегал

МЛАДЕНЦЫ И ДЕТИ

Болезни накопления

-Острые: синдром Рея ( жир)

- Хронические: гликогенозы, мукополисахаридозы, болезнь Gaucher, болезнь Niemann -Pick, ганглио-дидоз, болезнь Wolman

-Проблемы, связанные с питанием: общее парентеральное питание (перегрузка калориями, квашиоркор, диабет)

-Инфильтративные нарушения: лейкемия, лимфома, гистиоцитоз клеток Langerhans, гранулемы (саркоидоз, туберкулез)

Врожденный гепатический фиброз

Опухоли

- первичные: гепатобластомы, гематома, гемангиоэндотелиома

- метастазирующие: нейробластома, опухоль Вильмса, опухоли гонад.

Таблица 5.

Заболевания, вызывающие печеночную недостаточность

НОВОРОЖДЕННЫЕ И МЛАДЕНЦЫ

Инфекции:

• герпесвирусы,
• экхо,
• аденовирусы,
• сепсис.
• Метаболические нарушения: наследственная непереносимость фруктозы,
• митохондриальные заболевания,
• тирозинемия,
• галактоземия,
• наонатальная болезнь накопления железа.
• Ишемия/ шок: врожденное сердечное заболевание,
• миокардит,
• выраженная гипотензия.
• Препараты/ токсины: вальпроат,
• ацетоминофен

ДЕТИ И ПОДРОСТКИ

Инфекции:

• герпес-вирусы,
• экхо,
• аденовирусы,
• сепсис
• Препараты/токсины: вальпроат,
• ацетаминофен,
• грибы ( Amanita)
• Злокачественное заболевание
• Ишемия/ шок: врожденное сердечное заболевание,
• миокардит,
• выраженная гипотензия.
• Метаболические:
• болезнь Вильсона,
• жировая инфильтрация печени при беременности.

Таблица 6.

Различные физические проявления, связанные с заболеванием печени

МЛАДЕНЦЫ

Микроцефалия:

• врожденный цитомегаловирус,
• краснуха,
• токсоплазмоз

Характерный тип лица:

• арnериогепатическая дисплазия (синдром Allagile)

Катаракта:

• галактоземия

Ретинальная пигментация: синдром Allagille

Аномальные проявления при аскультации легких: кистозный фиброз.

Нейромышечные нарушения (тремор, вялость): болезнь накопления липидов, болезнь Вильсона, нарушения окислительной фосфориляции

ДЕТИ

Прурит:

• хронический холестаз

Гемангиомы:

• гемангиоматоз печени

Кольца Kayser-Fleischer:

• Болезнь Вильсона

Глоссит:

• цирроз

Увеличение почки: врожденный гепатический фиброз или поликистозное заболевание

Артрит и узловатая эритема: заболевание печени с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. акне, усталость: аутоиммунный гепатит.

Пальпация живота также может выявить наличие увеличенной селезенки, которая обычно имеет нормальный размер на ранних сроках течения заболевания печени.

Если селезенка увеличена, следует подозревать одну из многих причин портальной гипертензии или болезнь накопления.

Боль при пальпации с гепатомегалией просто может отражать слабый вирусный инсульт с расширением капсулы Glisson вследствие отека, который ответственен за ощущаемую боль, локализованную в области печени.

Выраженная гепатоспленомегалия указывает на болезнь накопления или злокачест-венное заболевание, хотя особенно впечатляющая гепатомегалия сама по себе связана с выражен-ным гепатическим фиброзом

При данном состоянии необходимо оценить почки, чтобы исключить сосуществующее аутосомно-рецессивное или доминантное поликистозное заболевание почек.

Аускультация печени может позволить клиницисту выявить сосудистые кровоподтеки, вызванные анатомическими пороками сосудов или повышенный кровоток к печени.

Асцит предполагает повышенное портальное венозное давление и ухудшение печеночной функции.

Определенные физические признаки вызывают значительное подозрение на специфические заболевания печени. У новорожденных, которые страдают от врожденной инфекции, сопутствующие проявления часто включают микроцефалию, хориоретинит, пурпуру, низкий вес при рождении и генерализованную недостаточность органов.

Дисморфические черты могут быть характерны для определенных хромосомных нарушений. У пациентов с синдромом Alagille обычно отмечается характерный тип лица (клювовидный нос, высокий лоб, позвонки в форме бабочки и шум при сердечно-сосудистой аускультации вследствие периферического легочного стеноза и постериальный эмбриотоксин при офтальмологическом обследовании.

Наличие периодической рвоты у новорожденного, особенно неослабной, может указывать на врожденное метаболическое нарушение, которое обычно также связано с плохим статусом питания и раздражительностью. Возникновение симптомов (таких как рвота) после введения нового продукта, содержащего галактозу или фруктозу, могло бы вызвать подозрение на галактоземию или наследственную непереносимость фруктозы.

Врожденный асцит может предполагать печеночную недостаточность, цирроз или болезнь накопления.

Дети с холестазом часто страдают от интенсивного прурита, который характерен для обструктивного заболевания печени, которое в первую очередь проявляется раздражительностью.

ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА

Типы поражения печени

Лабораторные проявления поражения печени могут быть подразделены на 2 типа:

1) холестатическое или обструктивное поражение желчных протоков и

2) гепатоцеллюлярное поражение или поражение клеток печени.

Однако, часто имеется значительное совпадение между типами повреждения у пациента с заболеванием печени.

Холестаз характеризуется накоплением соединений, которые не могут быть экскретированы из-за окклюзии или обструкции билиарного дерева. Отсюда, сывороточные концентрации субстанций (желчные пигменты, энзимы, желчные соли), которые в норме имеются в желчи или удаляются через желчь обычно увеличиваются при холестатических состояниях. Щелочная фосфатаза (AP), гамма- глютамил-транспептидаза (GGT) и коньюгированный билирубин (все требуют чистого билиарного дерева для элиминации) обычно повышены.

Наоборот, некроз гепатоцитов после вирусного или токсического инсульта печени ( напр., передозировка ацетаминофена или вирусный гепатит) обычно вызывает в первую очередь повышение энзимов, содержащихся внутри гепатоцита, таких как аминотрансферазы (ALT и AST). При гепатоклеточном заболевании сывороточные уровни GGT и AP все же не повышаются до той же степени, что и аминотрасферазы. Данное различие между двумя основными типами поражения печени не всегда является четким. Например, холестаз неизменно ведет к определенной степени гепатоцеллюлярной дисфункции из-за ядовитого скопления желчи внутри гепатоцитов и билиарного дерева. При гепатоцеллюлярном заболевании сниженный желчный кровоток (сладж), который возникает в результате некроза гепатоцитов, также вызывает слабое повышение сывороточных маркеров обструкции (AP, GGT).

Два основных типа заболевания печени могут быть отдифференцированы на ранних сроках болезненного процесса, но наиболее часто, лежащий в основе тип заболевания печени диагностируется путем интерпретации совокупности клинических и лабораторных критериев, включая биопсию печени. Это особенно относится к новорожденным и младенцам, у которых отмечается максимальное совпа-дение между типами поражения печени. Наиболее важно распознать наличие холестаза у пациентов в данной возрастной группе, даже у недоношенных детей, у которых наличие желтухи после 14 дней жизни требует оценки. В таблице 7 показаны цели поэтапной оценки младенцев с желтухой.

Таблица 7.

Задачи поэтапной оценки младенцев с желтухой

Распознайте холестаз (неконьюгированная или физиологическая гипербилирубинемия)

Оцените тяжесть поражения печени

Разделите специфические нозологические единицы (напр., метаболическая versus вирусная versus анатомическая)

Отдифференцируйте билиарную атрезию от идиопатического неонатального гепатита

Отдифференцируйте идиопатический неонатальный гепатит от прогрессирующего семейного интрагепатического холестаза и недостаточности желчных протоков.

В таблице 8 перечислены наши рекомендации по сбору данных при оценке младенца с подозрением на холестаз. Ускоренная оценка предлагается для младенцев, которые поступают в возрасте 2 месяцев с холестазом с целью быстрого исключения билиарной атрезии.

Таблица 8.

Поэтапная оценка младенцев с подозрением на холестатическое заболевание печени

Подтвердите холестаз

- Клиническая оценка (семейный анамнез, анамнез кормления, физикальное обследование)

- Фракционирование сывороточного билирубина и определение уровней желчных кислот в сыворотке

- Оценка цвета стула

- Индекс гепатической синтетической функции (время протромбина и альбумина)

Распознайте специфические нозологические единицы

- Вирусные и бактериальные культуры (кровь, моча, цереброспинальная жидкость)

- Поверхностный антиген гепатита В и другие вирусные титры и титры сифилиса (VDRL) у отдельных пациентов группы риска

- Метаболический скрининг (субстанции восстанавливающие мочу ( urine reducing substances), аминокислоты мочи и сыворотки.)

-Тироксин и тиреостимулирующий гормон

- Альфа 1-антитриспин фенотип

- Хлориды пота

- Качественный анализ профиля желчных кислот мочи

- Ультрасонография

Отдифференцируйте билиарную атрезию от неонатального гепатита

- Гепатобилиарная сцинтиграфия или дуоденальная интубация на содержание билирубина

- Биопсия печени

Исследования функции печени

Поскольку печень имеет большой функциональный резерв, аномальные лабораторные показатели часто являются единственным проявлением явного печеночного заболевания и могут отмечаться задолго до явных клинических проявлений. При обычном сценарии врач, который подозревает заболевание печени, обычно назначает "специфические исследования функции печени" (Liver function tests -LFT) для оценки печеночной функции. Последовательно наблюдая за данными показателями можно дать информацию о прогнозе, реакции на терапию и степени дисфункции.

Однако, термин LFT не является полностью точными, поскольку только два из числа обычно получаемых параметров являются истинными показателями печеночной функции - время протромбина (PT) и уровни сывороточного альбумина - оба из которых оценивают синтетическую способность. Все из числа прочих параметров - по существу непрямые показатели печеночной функции, и многие из данных показателей изменяются в иных ситуациях, помимо заболевания печени. Например, повышение аспартат аминотрансферазы (AST) сопровождают гемолиз красных кровяных клеток, распад мышц и панкреатическое заболевание.

Биохимические отклонения, связанные с заболеванием печени, не ограничиваются отклонениями LFT. Например, nonketotic гипогликемия предполагает дефект бета-окисления жирных кислот и выработки кетонов. Выраженный кетоз - редкая находка у младенцев - может указывать на органическую ацидемию, болезнь накопления гликогена или дефицит нейрогенеза. Увеличение сдвига анионов при метаболическом ацидозе также предполагает органическую ацидемию. Гипо- и гипертиреоз может быть связан с желтухой. Определение хлоридов пота, возможно, потребуется для исключения кистозного фиброза. Исследования железа и ферритина полезны в диагностике неонатального заболевания накопления железа. Определение уровней желчных кислот в моче и сыворотке обычно помогает при ис-ключении возможности врожденного нарушения метаболизма желчных кислот. Уровни сукцинилацетона в моче могут указывать на наличие тирозинемии. Анализ и культуру мочи всегда следует получать у любого ребенка с желтухой, поскольку уросепсис обычно связан с коньюгированной гипербилирубинемией (напр., инфекция мочевого тракта E coli). Анемия и гемолиз могут указывать на наличие гемолитического состояния, ответственного за желтуху (обычно неконьюгированную) и могут быть не связаны с заболеванием печени.

Из всех проводимых лабораторных исследований фракционирование билирубина наиболее важно.

Здоровая зрелая печень удаляет неконьюгированный билирубин из крови и опосредует коньюгацию неконьюгированного билирубина двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Коньюгация билирубина превращает по существу жирорастворимую субстанцию ( неконьюгированный билирубин) в водорас-творимую субстанцию ( коньюгированный билирубин), которая может выделяться в желчь, водную среду. Именно жирорастворимый характер неконьгированного билирубина позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер и потенциально вызывать ядерную желтуху.

Физиологическая желтуха новорожденного (при которой увеличиваются уровни неконьюгированного билирубина) возникает в результате незрелости системы глюкуронилтрансферазы, ответственной за коньюгацию билирубина. Желтуха, связанная с грудным вскармливанием (незначительное временное замедление коньюгирующей способности), обычно результат компонентов, содержащихся в грудном молоке.

При неконьюгированной билирубинемии серьезное заболевание печени является маловероятным, но ребенка возможно потребуется оценить на возможный гемолиз, врожденные нарушения метаболизма билирубина (напр., Crigler-Najar типы 1 и II) и дисфункцию щитовидной железы. Неконьюгированная гипербилирубинемия крайних степеней может быть связана с ядерной желтухой у новорожденного.

При наличии коньюгированного (прямого, связанного) билирубина оценка должна быть агрессивной. Показатель сывороточного коньюгированного билирубина выше 17 mcmol/л (1 мг/дл) или выше 15% от общего показателя билирубина следует считать аномальным и проводить немедленную оценку! Уровни неконьюгированного билирубина отражают избыточную выработку билирубина (напр., в ре-зультате гемолиза) или замедленную способность печени связывать билирубин. Коньюгированная фракция связана с серьезным заболеванием печени и указывает на холестаз.

Анализ мочи

Уробилиноген образуется в результате деградации коньюгированного билирубина бактериями, имеющимися в интестинальном просвете, также обнаруживается в моче. Большая часть уробилиногена выделяется со стулом как копробилиноген; 20% претерпевает энтерогепатическую рециркуляцию. Только небольшая фракция попадает в мочу, но она увеличивается при наличии гепатоцеллюлярного повреждения из-за сниженного захвата печенью и рециркуляции. Несомненно, мочевой уробилиноген почти отсутствует при наличии обструктивного процесса, поскольку меньше билирубина проникает в кишечник и меньше конвертируется в уробилиноген. Интересно, что дельта-билирубин из-за его ковалентного связывания с альбумином, не выделяется с мочой, и, следовательно, имеет тенденцию оставаться повышенным в сыворотке в течении какого-то времени после первоначально холестатиче-ского инсульта, поскольку его исчезновение зависит от распада альбумин-билирубинового комплекса.

Активность аминотрансферазы

Уровни аланинаминотрансферзы (ALT) (в прошлом известной как сывороточная glutamic pyruvate трансфераза - SGPT) и AST (в прошлом известная как сывороточная glutamic oxaloacetic трансамина-за -SGOT) - наиболее чувствительные исследования некролиза гепатоцитов. Значительное повышение данных энзимов, которые высвобождаются из поврежденных гепатоцитов, указывают на гепатоцеллюлярное повреждение. Незначительно нарушенные уровни также могут быть связаны с холестатическими процессами, поскольку обратный поток или стаз желчи является токсичным для гепатоцитов. Данные энзимы катаболизируют обратимый переход альфа-аминогруппы аминокислот аланина и аспарагиновой кислоты в альфа-кетогруппу кетоглутаровой кислоты, что ведет к образованию пиро-виноградной кислоты (ALT) и щавелево-уксусной кислоты (AST).

ALT более специфична для наличия заболевания печени, поскольку ее обнаруживают только в низкой концентрации в других тканях (напр., в мышцах). Наоборот, AST содержится в высоких концентрациях во многих тканях, включая сердечные и скелетные мышцы, почки, поджелудочную железу и эритроци-ты. Коэнзим обоих энзимов - витамин В6, поэтому стойко аномально низкие показатели AST и ALT предполагают лежащую в основе недостаточность витамина В6.

В целом, показатели аминотрансфераз все же не дают информацию касающуюся специфических диагнозов, но особенно высокие уровни предполагают гепатотоксичность препаратов (напр., передозировку ацетаминофена), гипоксию/ шок и вирусный гепатит. Данные уровни все же не имеют прогностической ценности; пациенты с очень высокими аномальными показателями могут чувствовать себя хорошо, особенно в случае токсичности ацетаминофена. Однако, они полезны при мониторинге клинического прогресса пациента, например, прогрессивно снижающиеся AST/ALT показатели у молодого пациента, у которого имеется HAV инфекция и который в остальном чувствует себя хорошо, является утешительным признаком, что печеночное заболевание исчезает. Наоборот, снижающиеся величины AST/ALT при наличии сморщивающейся печени, возрастающего PT частичного времени тромбопластина (PTT) и при отсутствии клинического улучшения являются зловещим признаком. Это предпола-гает сниженную функционирующую гепатоцитарную массу вследствие некроза, который снизил количество энзимов, доступных для высвобождения в циркуляцию.

Уровни щелочной фосфатазы (AP)

AP локализуется в первую очередь в мембране канальцев клеток печени, следовательно, повышенный сывороточный АР уровень обычно указывает на обструктивное заболевание печени (напр., обструкцию желчных протоков). Однако, АР обнаруживается в других тканях, включая кость, почки и тонкий кишечник. Высокие показатели АР обычно обнаруживаются у детей во время периодов ускоренного роста, таких как скачки пубертатного роста. Особенно высокие уровни должны привести к по-дозрению на возможную патологию костей (напр., рахит), особенно если повышение АР не связано с повышением GGT. Если уровни последнего энзима также повышены, заболевание костей маловероятно. Данное простое наблюдение уменьшает необходимость фракционирования АР величины в от-дельные изоэнзимы для определения точного источника их повышения. Например, цинк-коэнзим-AP - постояннно низкие уровни АР могут означать низкие сывороточные уровни цинка.

Желчные кислоты сыворотки и мочи

Процесс выработки и транспорта, который происходит в печени (синтез желчных кислот, коньюгация и секреция) поддерживает уровень холестерина, облегчает поток желчи и обеспечивает поверхностные активные детергентные молекулы, которые способствуют интестинальной абсорбции липидов. Соот-ветствующее функционирование данной системы способствует балансу между абсорбцией желчных кислот из кишечника и их захватом гепатоцитами. При отсутствии изменений подвздошной кишки (напр., короткий кишечник, болезнь Крона) сывороточные уровни желчных кислот - надежный показатель целостности энтерогепатической циркуляции.

Хотя желчные кислоты сыворотки все же не дают специфической информации о типе имеющегося заболевания печени, они повышены у пациентов или с острым, или с хроническим заболеванием печени, у которых уровни билирубина по-прежнему могут быть в норме. Изменения сывороточных уровней желчных кислот могут быть не только количественными, но также и качественными. При определен-ных заболеваниях накапливаются "атипичные " желчные кислоты, такие как литохолевая кислота, вместо нормальных холевой и хенодеоксихолевой (chenodeoxycholic) кислот. Интерпретация повышенных уровней сывороточных желчных кислот новорожденных и младенцев осложняется наличием относительного " физилогического холестаза", который может привести к повышенным уровням желчных кислот сыворотки даже у здоровых младенцев. Однако, специфические дефекты метаболизма желчных кислот связаны с холестазом или вследствие недостаточности выработки нормальных trophic и choleretic желчных кислот, или чрезмерной выработки гепатотоксичных желчных кислот. Точная идентификация предшественников метаболитов делает возможным определение специфических врожденных нарушений метаболизма желчных кислот. С помощью недавних технологических достижений, таких как fast atom bombardmnet - масс спектрометрия (масс-спектрометрия быстрой атомной бомбардировки) возможно проведение быстрого анализа образцов мочи от лиц с подозрением на специфические нарушения желчных кислот и определение специфических врожденных нарушения метаболизма желчных кислот, таких как недостаточность 3-бета- гидроскистероид дегидрогеназы/ изомеразы и недостаточность дельта-4-3-оксостериод-5-бета редуктазы, которые проявляются как тяжелые заболевания печени.

Гамма-глютамил трансфераза (GGT)

GGT - содержится в эпителии малого желчного протока, а также внутри гепатоцитов; в поджелудочной железе, селезенке, мозге, грудных железах, тонком кишечнике и особенно в почках. Следовательно, повышение сывороточного GGT не указывает специфически на заболевание печени.

Поскольку GGT уровни все же не повышаются у лиц, имеющих аномалии костей или кишечника, подобная находка особенно полезна для выявления происхождения повышенного АР уровня. Показатели GGT (подобно АР) изменяются с возрастом, лаборатория должна использовать соответствующие возрасту референтные величины. Например, кажущийся высоким GGT уровень у новорожденного может не быть аномальным; подобные показатели в данной возрастной группе обычно до 8 раз выше, чем показатели наблюдаемые у взрослых. Наконец, GGT показатели могут быть повышены в ответ на различные фармакологические методы, такие как противосудорожные препараты, так что клиницисту необходимо знать об экспозиции пациента препаратам в недавнем прошлом.

Альбумин

Снижение сывороточных уровней альбумина, который синтезируется в неровном эндоплазматическом ретикулуме здоровых гепатоцитов может предполагать сниженную выработку вследствие сниженной печеночной функции после гепатоцеллюлярного заболевания. Однако, низкая концентрация альбумина - позднее проявление при заболевании печени. Когда она имеется, это вызывает подозрение на хроническое заболевание. Несомненно резкое снижение показателя альбумина у пациента с длительным заболеванием вызывает особую тревогу, хотя подобное снижение у пациентов с асцитом может просто отражать изменение общего объема распределения.

Аммиак

Выработка аммиака происходит в результате действия бактерий толстой кишки на протеины в рационе питания, и печень играет основную роль в его элиминации. Несомненно, плохо функционирующая печень все же не катаболизирует аммиак. Гипераммонемия и энцефалопатия являются классически-ми проявлениями печеночной недостаточности, имеется лабильная корреляция между энцефалопа-тией и уровнями сывороточного аммиака (если только образец не получают в состоянии голодания и быстро не транспортируют в лабораторию на льду - могут быть получены резко повышенные уровни аммиака).

Протромбиновое время (PT)

Выработка факторов коагуляции II, VII, IX и X зависит от адекватного поступления витамина К (лица с недостаточностью питания представляют группу риска). Поскольку это жирорастворимый витамин, недостаточность витамина К распространена среди лиц с обструктивным заболеванием печени, у кото-рых желчные кислоты все же не достигают кишечника. Следовательно, РТ - время требуемое, чтобы протромбин ( фактор II) превратился в тромбин, обычно повышено при наличии билиарной обструкции. РТ также может быть повышено при наличии истинного гепатоцеллюлярного заболевания, плохо функционирующая печень не может осуществлять гамма-карбоксиляцию вышеупомянутых факторов в печени соответствующим образом, несмотря на наличие витамина К. Это является основой для парентерального введения (не орального) витамина К пациентам с повышенными РТ показателями. Если данная терапия корректирует РТ величину, функция печени, вероятно, в пределах нормы, и недос-таточность скорее всего вызвана обструкцией. Следовательно, полезно заново измерить РТ величину после введения витамина К.

Один из первых шагов при оценке новорожденного с холестазом - измерение РТ/РТТ и введение витамина К. Нелеченная гипопротромбинемия может привести к спонтанному кровотечению и внутричерепному кровоизлиянию.

Микроэлементы и нарушения, связанные с витаминами

Медь накапливается в печени во время холестаза, поскольку она выделяется в первую очередь через желчь. Возможно, что взаимодействие между медью, прооксидантом, который генерирует свободные радикалы, и печенью, уже пораженной холестазом (при наличии деплеции антиоксидантов, таких глютатион и витамин Е) далее способствует уже существующему поражению печени.

Марганец также выделяется в первую очередь через билиарную систему, и, следовательно, может накапливаться в печени и вызывать гепатотоксичность. По этой причине мы снижаем или даже прекращаем добавки марганца в растворах для полного парентерального питания, используемых для пациентов с заболеванием печени.

Алюминий также выделяется через билиарную экскрецию и является гепатотоксичным в больших дозах. Холестаз может привести к его накоплению в печени.

Жирорастворимые витамины (A, D, E и K) все абсорбируются благодаря адекватной гепатической секреции желчных кислот в интестинальный просвет. Когда желчные кислоты не экскретируются в ки-шечник, происходит мальабсорбция жирорастворимых витаминов. Более того, эфиры витаминов А и Е требуют гидролиза перед абсорбцией, и, зависящая от желчных кислот, интестинальная эстераза ка-тализирует данную реакцию. Следовательно, абсорбция витаминов А и Е далее снижается у больных с холестазом. Печень также ответственна за один из этапов гидроксиляции, необходимых для метаболизации витамина D в его активную форму. Несомненно, нарушенная гепатическая функция обычно снижает уровни витамина D, и рахит распространен среди детей с холестазом.

IMAGING И ГИСТОПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ И БИЛИАРНОГО ТРАКТА

Абдоминальная ультрасонография -

относительно недорогостоящая, легкая для проведения и обычно может быть предпринята без седатации пациента. Она позволяет измерить размер печени, подтвердить изменения структуры печени и наличие кистозных или некистозных парехиматозных поражений. Кисты холедоха и камни могут быть выявлены с точностью 95%. Ультрасоногарфия также полезна как метод скрининга при объемных поражениях печени и расширенных желчных протоках. Наконец, она также позволяет подтвердить отсутствие желчного пузыря, что может предполагать наличие билиарной атрезии.

Холесцинтиграфия -

выявляет аномалии в печеночном захвате, а также паренхиматозные концентрирующие и экскрети-рующие способности. Imaging с холефилическими радиомечеными атомами N-замещенного имино-диацетата (IDA), меченым технецием - 99, такими как диизопропил-IDA (DISIDA) или пара-изопропил- IDA (PIPIDA) применяются при обследовании детей с заболеванием печени. Данные радиомеченые атомы концентрируются внутри желчи, таким образом, давая образ потока желчи, даже при наличии выраженного холестаза. Появление меченого атома в пределах интестинального региона через 24 часа фактически исключает билиарную атрезию, но обратное не является верным. Фактически, отсутствие меченого атома в кишечнике может представлять не обструктивный дефект, а скорее паренхиматозный болезненный процесс, при котором захват или концентрация меченого атома - плохая. Чтобы облегчить поток желчи пациенты часто получают фенобарбитал (5 мг/ кг в день, разделенный на 2 суточные дозы) в течении 3-5 дней перед тем как пройти сканирование. Фенобарбитал облегчает поток желчи путем индукции специфических энзимов печени у младенцев с незрелыми системами гепа-тических энзимов, но при отсутствии других аномалий.

В целом радионуклидные экскреторные сканограммы не являются существенными для оценки неонатального холестаза. Этот, требующий затрат времени, процесс потенциально может задержать постановку диагноза. Более того, он имеет высокие фальш-позитивные (т.е. отсутствие экскреции) и фальш-негативные (т.е. явная экскреция меченого атома) показатели (по меньшей мере 10%) и не является очень эффективным, когда уровни билирубина сыворотки повышены. Чрескожную биопсию печени никогда не следует откладывать ради проведения радионуклидного сканирования.

Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансное исследование (МРИ)

Эти два метода редко являются необходимыми как методы первого порядка при диагностике заболевания печени у детей. Однако, они могут быть полезны в специфических ситуациях. КТ сканирование печени может выявить отложения гликогена, железа и липидов внутри печеночной паренхимы и может четко определить и охарактеризовать новообразования в печени. Однако, КТ - более дорогостоящая и технически более трудна у младенцев, чем ультрасонография, и пациент при этом подвергается ионизирующему облучению. МРИ имеет сопоставимую чувствительность с КТ при распознавании химических различий в тканях и выявлении опухолей и инфильтратов без инъекции контрастного препарата или экспозиции пациента ионизирующему облучению. Однако, МРИ - более дорогостоящая и не может быть использована для выявления отложений кальция или у пациентов с имплантированными метал-лическими устройствами.

Чрескожная биопсия печени -

кардинальный метод для того, чтобы быстро прийти к постановке диагноза, лежащего в основе заболевания печени. Быстрая, безопасная и эффективная методика обычно не требует пребывания больного в операционной или госпитализации в течение ночи. Может быть исследована гистологическая картина печени; гликоген, медь, железо и другие компоненты в ткани печени могут быть количественно определены. Патологи могут определить, имеется ли какое-либо нарушения накопления: подтвердить наличие болезни Вильсона (накопление меди), болезнь накопления гликогена или неонатальное заболевание накопления железа, а также многие другие патологические состояния. Гистологическая картина ткани дает полезную информацию о степени фиброза или наличии цирроза и позволяет диагностировать билиарную атрезию, неонатальный гепатит, врожденный гепатический фиброз и альфа-1-антитрипсин недостаточность. Сообщалось, что чрескожная биопсия печени может обеспечить точную диагностику билиарной атрезии в 94-97% всех случаев, таким образом, устраняя риск подвергнуть ребенка с холестазом, вызванным недостаточностью интрагепатических желчных протоков, ненужному хирургическому вмешательству.

СОКРАЩЕНИЯ

AIH - аутоиммунный гепатит

ALT - аланин аминотрансферазы

АР - щелочная фосфатаза

AST - аспартат аминотрансфераза

GGT - Гамма глютамил транспептидаза

HAV - вирус гепатита А

HVB - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

HEV - вирус гепатита Е

LFT - исследование функции печени

РТ - время протромбина

PTT - частичное время тромбопластина

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ У НОВОРОЖДЕННОГО

Неонатальный гепатит

Этот относительно специфический синдром охарактеризован как клинически, так и гистологически, но патофизиологическая его основа неизвестна. Небольшой процент случаев может быть связан с вирусным гепатитом, приобретенным внутриутробно или постнатально.

В большинстве случаев "идиопа-тический" неонатальный гепатит представляет очень общую категорию, которая включает все случаи дисфункции неонатальной печени, этиология которых не была идентифицирована.

Например, гомозиготная альфа-1-антитрипсин едостаточность, которая сейчас распознается как специфическая причина заболевания печени у новорожденных, ранее была включена в категорию идиопатического неонатального гепатита.

Поскольку метаболизм желчных кислот определен более четко и специфические дефекты идентифицируются, сейчас считается, что многие дети, ранее считавшиеся больными "неонатальным гепатитом", имеют дефект метаболизма желчных кислот.

Гепатобилиарные системы младенцев и новорожденных чувствительны к повреждению вследствие незрелости метаболических процессов, недостаточного транспорта протеинов или измененной функции органелл. Данные характеристики приводят к измененной проницаемости или неэффективному транспорту в пределах системы, что способствует началу или хронизации холестаза.

Первичной целью в ведении детей с неонатальным гепатитом является проведение исчерпывающего поиска поддающихся выявлению и излечению причин данного клинического состояния. Желтуха мо-жет иметь место с рождения или появиться в течение первых 3 месяцев жизни.

Классические проявления холестаза не всегда имеются в течение первых нескольких недель жизни пациентов с недоста-точностью желчных протоков, альфа1-антитрипсин недостаточностью или даже билиарной атрезией. У этих детей часто, но не всегда, отмечается плохой аппетит, рвота и больной внешний вид.

Холестаз проявляется отхождением ахолического стула и темной мочи. Уровень билирубина сыворотки повышен и более, чем 50% показателя обусловлены коньюгированной фракцией. Уровни аминотрансферазы почти всегда повышены, но до различной степени. АР и GGT уровни, если повышены, то лишь умеренно.

Сывороточный альбумин и РТ могут быть аномальными, и степень отклонения корреллирует с тяжестью заболевания при первичном обращении. Ультрасонография обычно показывает наличие желчного пузыря и отсутствие кистозных пороков билиарного дерева, объясняющих холестаз. Гепатобилиарная сцинтиграфия выявляет замедленный транспорт радионуклида и в конечном итоге показывает открытое экстрагепатическое билиарное дерево.

Тяжело пораженная печени может с трудом захватывать радионуклид, что уменьшает полезность данного исследования у тяжело больных детей. Биопсия печени обычно дает окончательный диагноз путем демонстрации трансформации гигантских клеток воспалительными инфильтратами портальных зон и отсутствие пролиферации желчных протоков.

Ведение данных детей подразумевает поддерживающие мероприятия и избегание последствий мальабсорбции путем обеспечения адекватного питания и поступления жирорастворимых витаминов и триглицеридов средней цепи до выздоровления (которое происходит у большинства). Трансплантация печени является альтернативой у тех, кто не получает эффект от консервативного лечения.

Билиарная атрезия

Билиарная атрезия - результат деструктивного идиопатического воспалительного процесса, который поражает интра- и экстрагепатические желчные протоки. Это ведет к фиброзу и облитерации билиарного тракта с развитием билиарного цирроза. Он имеет место во всем мире, поражая приблизительно 1 на 12 000 живорожденных детей, и является наиболее частым показанием к трансплантации печени у младенцев и детей.

Ранняя дифференциация билиарной атрезии от идиопатического неонатального гепатита позволяет проведение быстрой хирургической коррекции (Kasai портоэнтеростомию), которая делает возможным улучшение питания и максимальный рост.

Поскольку цирроз развивается быстро, хирургическая коррекция билиарной атрезии наиболее эффективна, если проводится до возраста 3 месяцев, что под-черкивает необходимость быстрой и точной диагностики причины наблюдаемой у младенца дисфункции печени. Как и при идиопатическом неонатальном гепатите дети с билиарной атрезией поступают с признаками холестаза. Как только данные признаки распознаны, абдоминальная ультрасонография может исключить наличие кисты холедоха.

Холесцинтиграфия обычно показывает хороший захват меченого атома и отсутствие его экскреции в кишечник даже спустя 24 часа. Биопсия печени подтверждает диагноз - выявляет пролиферацию интерлобулярных желчных протоков, перипортальный фиб-роз и желчные пробки в канальцах.

Трансплантация печени может стать необходимой, если отмечается прогрессирующая гепатическая декомпенсация, рефракторное отставание в росте, нарушение синтетической дисфункции и развитие коагулопатии или труднокупируемой портальной гипертензии с рецидивирующим гастроинтестинальным кровотечением или гиперспленизмом.

Прочие причины

Прочие нозологические единицы, приводящие к дисфункции печени у новорожденного и младенца, могут быть диагностированы путем комбинации общих исследований.

Структурные аномалии билиарного дерева, такие как врожденный гепатический фиброз или кисты хо-ледоха, обычно выявляются по ультрасонографии. Биопсия печени показывает характерный "порок дуктальной пластинки" у младенцев с врожденным гепатическим фиброзом.

Бактериальные инфекции, вызывающие холестаз, могут быть идентифицированы по позитивной культуре крови или мочи. Контакт матери с инфекцией в анамнезе или перенесенная инфекция (токсоплазмоз, сифилис, цитомегаловирус, герпес симплекс вируса, ветряной оспы и другие вирусы) должны побуждать к обследованию на данные инфекции. В случае заподозренной вирусной инфекции следует определить антитела как к сывороточному иммуноглобулину М (IgM), так и к IgG. Моча часто бывает позитивной в отношении цитомегаловируса.

На наследственную тирозинемию, дефект метаболизма тирозина, указывают непропорциональные нарушения гепатической синтетической функции, слабовыраженные отклонения уровней билирубина, трансаминазы и рахит

. Наличие сукцинил ацетона в моче и выявление недостаточной активности фумарилацетоацетат гидролазы (которая катализирует конечный этап окислительного катаболизма тирозина), подтверждает диагноз. Скрининг на альфа 1- антитрипсин недостаточность может быть проведен путем типирования протеинового ингибитора ZZ (PiZZ) и обычно подтверждается характерными периодическая кислота Schiff - позитивными альфа 1- антитрипсин гранулами, отложившимися внутри печеночной паренхимы при биопсии печени.

Избыточные отложения железа наблюдаются при биопсии у младенцев с неонатальным заболеванием накопления железа. Врожденный гипотиреоз, ко-торый может проявляться неясной гипербилирубинемией, исключается путем оценки функции щитовидной железы.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ У РЕБЕНКА БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

Основные причины заболевания печени, наблюдаемого после младенческого возраста - токсические, инфекционные, метаболические, аутоиммунные, сосудистые и инфильтративные. Относительная частота каждого нарушения варьирует в зависимости от возраста пациента. Вирусный гепатит отмечается у пациентов всех возрастов, как и заболевание печени, вызванное сердечным или коллагено-вым сосудистым заболеванием. Нарушения метаболизма жиров отмечаются в старшем младенческом возрасте и раннем детстве. Болезнь Вильсона обычно выявляется в старшем детском или подростковом возрасте.

Острый гепатит

Клиническая картина вирусного гепатита варьирует в зависимости от возбудителя. HAV инфекция проявляется наиболее часто как гриппоподобное заболевание (недомогание и признаки инфекции верхних дыхательных путей). У пациентов часто отмечается лихорадка и может быть очень выражена желтуха.

Возбудители распространяются в первую очередь через фекально-оральный путь. У детей заболевание обычно самокупирующееся и часто не имеет клинических проявлений. Никакого хронического состояния носительства не идентифицировано. Диагностика острой инфекции основана на наличии анти-HAV IgM антител в сыворотке.

Инфекция вируса гепатита В (HAV) может вызывать как острый, так и хронический гепатит и возможно развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Диагностика основывается на выявлении поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или анти-HBV ядерного (анти-HBc) IgM антитела. Хроническая HBV инфекция связана с персистированием HBsAg и HBV ДНК.

Вирус гепатита С (HCV) вызывает острый гепатит, который прогрессирует до хронического заболевания у более, чем 70% пораженных людей. Заболевание конечной стадии (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) может возникать у 10% пациентов. Фульминантный гепатит описывался редко. Диагноз основан на выявлении анти-HCV антител и подтверждается цепной реакцией полимеразы на HCV РНК.

Инфекция вируса гепатита D (HDV) обычно осложняет заболеванием печени у пациента с гепатитом В, и его всегда следует учитывать у пациентов с особенно агрессивным HBV заболеванием. HDV рас-пространен в бассейне Средиземного моря и реже встречается в Северной Америке, где он связан в первую очередь с употреблением внутривенных наркотиков.

Вирус гепатита Е (HEV) имеет место как эпидемия в частях света с плохими санитарными условиями. Случаи, диагностированные в Северной Америке, отмечались у пациентов, которые привезли вирус из-за границы. Он может быть особенно губительным заболеванием у беременных женщин.

Хронический гепатит

Он традиционно определяется как воспалительное заболевание печени, при котором биохимические и гистологические отклонения персистируют в течении более, чем 6 месяцев. Однако, необратимые изменения могут происходить у детей и в пределах данных 6 месяцев. Наиболее острый гепатит исчезает у детей в пределах 3 месяцев.

Следует активно выявлять этиологию наблюдаемого заболева-ния печени, поскольку многие из заболеваний, вызывающих хронический гепатит у детей, поддаются специфической консервативной терапии. Хронический гепатит у детей является результатом вирусной инфекции, аутоиммунного процесса, экспозиции гепатотоксическим препаратам или сердечных метаболических или системных нарушений.

Аутоиммунный гепатит (AIH)

AIH - воспаление печени, связанное с наличием циркулирующих аутоантител при отсутствии других признанных причин заболевания печени. По меньшей мере описано два типа: AIH типа I более распространен среди женщин и характеризуется позитивным антинуклеарным антителом, а AIH типа II вовлекает анти-печень-почки-микросомальные антитела.

Прочие аутоиммунные заболевания могут сосуществовать с гепатитом данного типа, включая тиреоидит, диабет, гемолитическую анемию и уз-ловатую эритему. Лабораторная оценка выявляет повышение аминотрансфераз (часто очень высо-кое) и различную степень гипербилирубинемии, большая часть которой является коньюгированной.

Концентрации сывороточного гаммаглобулина повышены почти у всех пациентов. АР и GGT показате-ли обычно в норме или лишь слегка повышены. Биопсия печени выявляет воспалительные инфильтраты ограничивающей пластинки и интралобулярных зон с частичным некрозом, искажением лобу-лярной структуры и даже фиброзом в тяжелых случаях.

Прочие заболевания печени

Склерозирущий холангит характеризуется хроническим воспалительным процессом интра- или экстрагепатического билиарного дерева. Он может быть первичным (без признаков лежащего в основе за-болевания и неясной этиологии) и обычно связан с воспалительным заболеванием кишечника. Вто-ричный склерозирующий холангит возникает в результате камней, послеоперацонных стриктур или опухолей.

У детей при обращении может отмечаться желтуха, прурит (зуд) или усталость. Повышенные АР уровни очень характерны, но нет специфического маркера заболевания. Биопсия показывает типичный концентрический фиброз вокруг интерлобулярных желчных протоков (внешний вид "кожуры лука"). Холангиография или эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография необходимы для постановки диагноза.

Лечение подразумевает введение жирорастворимых витаминов и урсодеок-сихолиевой кислоты, естественный choleretic желчной кислоты, которая, по-видимому, уменьшает прурит у пораженных людей. К сожалению, заболевание печени прогрессирует у многих пациентов, и развивается цирроз. Для долговременного выживания в конечном счете необходима трансплантация печени.

Болезнь Вильсона - аутосомно-рецессивное нарушение, вызываемое дефектом в билиарной экскреции меди, при котором избыточные отложения меди приводят к циррозу. Избыток меди откладывается в роговице, почках и мозгу, приводя к экстрагепатическим проявлениям заболевания.

Хотя клиникопатологические проявления могут быть чрезвычайно вариабельны, болезнь Вильсона необходимо включить в дифференциальный диагноз любого ребенка, у которого отмечается заболевание печени, неврологические аномалии, поведенческие изменения или кольца Kayser-Fleischer.

Сывороточный церулоплазмин, носитель меди, обычно, но не всегда, понижен. Окончательный диагноз требует оценки 24-часовой экскреции меди с мочой и количественного определения меди в тканях печени, полученных путем биопсии.

Болезнь Вильсона может проявляться как фульминантная печеночная недостаточность, обычно в сочетании с гемолитическим кризом вследствие токсического воздействия меди на красные кровяные клетки.

Терапия - пенициламин, который делает возможным экскрецию меди в мочу. Поскольку прогноз зависит от раннего лечения и индивидуальной реакции на терапию, важно учитывать данный диагноз у каждого ребенка с признаками хронического заболевания печени.

Ишемический гепатит возникает в результате застойной сердечной недостаточности, шока (напр., дегидратации), асфиксии, остановки сердца и дыхания или судорог. Обычно аминотрансферазы повы-шены при отсутствии других маркеров тяжелого заболевания печени. Данное нарушение вызвано гипотензией/ гипоперфузией печени во время одного из вышеупомянутых явлений, печень поражается как "невинный свидетель" первоначального процесса.

Ишемический гепатит может напоминать инфекционный, но его легко отличить по быстрому снижению уровней трансаминаз в течении тех дней, которые следуют за первоначальным инсультом без возрастающей коагулопатии или гипербилирубинемии.

Инфильтративные нарушения печени наблюдаются при лейкемии, лимфоме и нейробластоме, но данные нозологические единицы обычно быстро выявляются. Подобным образом, первичные опухоли печени легко идентифицируются у ребенка, который обращается с гепатомегалией или абдоминальным вздутием. Реже дети первоначально обращаются с желтухой и отставанием в массы .

Гепатобла-стома, гепатокарцинома и гемангиоэндотелиома объясняют почти две трети всех детских печеночных опухолей. Гепатоцеллюлярная карцинома имеет тенденцию возникать на более поздних сроках жизни, чем гепатобластома и чаще встречается среди детей с заболеванием печени в анамнезе (напр., хронический гепатит В).

Сывороточные уровни альфа-фетопротеина обычно повышены. КТ-сканирование обычно выявляет поражения низкой плотности и показывает, является ли новообразование единичным или множественным. Хирургическое иссечение единичной опухоли или облучение/ химиотерапия являются лечением выбора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявление серьезного заболевания печени у пациента детского возраста при первоначальном обращении имеет кардинальную важность. Ранее выявление детей с билиарной атрезией является критическим для оптимального консервативного или хирургического вмешательства.

Достижением является доступность многочисленных вариантов лечения заболевания печени, кроме трансплантации (таблица 9).

Таблица 9

Опции для детей с заболеванием печени, помимо трансплантации

• Возмещение дефицитного аномального конечного продукта, такое как пероральное введение первичных (основных?) желчных кислот (у пациентов с нарушениями биосинтеза желчных кислот)
• Снижение накопившейся субстанции (напр., антиоксидантные коктейли и связывание при неонатальном заболевании накопления железа)
• Использование метаболических ингибиторов (напр., NTBC при тирозинемии)
• Индукция энзимов (напр., фенобарбиталом при синдроме Crigler-Najjar типа II )
• Ограничение субстрата в рационе питания (напр., галактозы при галактоземии)
• Молекулярные манипуляции (напр., ингибиция полимеризации альфа 1- антитрипсина)
• Основанная на рецепторах прицельная энзим-заместительная терапия
• Генная терапия
• Трансплантация гепатоцитов (напр., фульминантная печеночная недостаточность)

Данные новые стратегии ведения более дорогостоящие, но они снижают использование ценной донорской печени, благодаря чему эти органы доступны пациентам, у которых все же нет других вариантов лечения.

В будущем при определенных метаболических нарушениях могут быть доступны решающие методы терапии, такие как прицельное замещение энзима или генная терапия. С учетом данных волнующих перспектив огромную важность приобретает правильная и быстрая оценка заболевания печени у детей, чтобы дать им возможность расти и быть настолько здоровыми насколько возможно, пока они не достигнут возраста, в котором может быть доступна радикальная терапия.

СОКРАЩЕНИЯ

AIH - аутоиммунный гепатит

ALT - аланин аминотрансферазы

АР - щелочная фосфатаза

AST - аспартат аминотрансфераза

GGT - Гамма глютамил транспептидаза

HAV - вирус гепатита А

HVB - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

HEV - вирус гепатита Е

LFT - исследование функции печени

РТ - время протромбина

PTT - частичное время тромбопластина

• Источник:
• Ian D. D' Agata, Williams F. Balistreri. Evaluation of Liver Diseases in the Pediatric Patient. Pediatric in Review, Vol. 20, No 11, pp 376-389
• Перевод с английского – Н.Н.Черкашина

Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru