Лактація та її тривалість: віддалені ефекти на здоров’я жінки.

Рак молочної залози

Рак молочної залози (РМЗ) — найпоширеніша злоякісна пухлина в жінок у всьому світі. Щороку діагностують близько 1,15 мільйона випадків цього захворювання, що становить 23% усіх випадків раку в жінок та 11% випадків раку загалом. Ця пухлина, частота якої зростає водночас з індустріалізацією та урбанізацією, є типовою для країн із високим рівнем доходів, проте у країнах із середнім і низьким рівнем доходів (в Африці, більшості країн Азії, Південній Америці) її поширеність також зростає. Частота РМЗ у світі коливається від 75–100 на 100 тисяч жінок у країнах Північної Америки, Північної Європи та Австралії до 20 на 100 тис. у більшості країн Африки й Азії. Вища захворюваність у розвинутих країнах пояснюється, крім інших чинників, також ретельнішим виявленням захворювання, яке вдається помітити на ранніх стадіях. У половині випадків РМЗ є фатальним: він є найчастішою причиною смерті від раку в жінок і посідає 5 місце серед смерті від раку загалом, що становить 14% випадків смертей від злоякісних пухлин у всьому світі.

Захворюваність на РМЗ в Україні зростає — у середньому на 1–2% за рік — і нині у структурі онкопатології жінок він займає одне з перших місць. Кожні 30 хвилин у країні виявляють новий випадок РМЗ і кожну годину від нього вмирає одна жінка. У цілому щорічно це захворювання забирає життя майже 7,5 тис. жінок по всій Україні. За даними МОЗ України, у 2007 кількість діагностованих випадків РМЗ у нашій країні становила 15 319 (61,2 на 100 000 населення), а відсоток хворих із III і IV стадіями захворювання серед випадків, діагностованих уперше, сягав 23,4%.

Крім ранньої діагностики цього захворювання, в усьому світі увага зосереджується на пошуках простих і ефективних заходів, які не вимагають великих матеріальних витрат і є нескладні у виконанні, проте дають змогу суттєво зменшити поширеність цього захворювання і зберегти життя і здоров’я сотень тисяч жінок.

Фактори ризику

Низка чинників, зокрема тих, які стосуються харчування, фізичної активності та способу життя, можуть впливати на ризик РМЗ. Надмірне харчування сприяє ранньому менархе та пізній менопаузі, натомість при недостатньому харчуванні вік менархе пізніший, а менопаузи більш ранній. Отже, харчування впливає на ризик РМЗ опосередковано.

Цікаво, що факторами ризику РМЗ є також високий зріст у дорослому віці та велика маса тіла при народженні. Зріст у дорослому віці не впливає на ризик раку молочної залози безпосередньо. а є маркером генетичних, середовищних, гормональних та харчових факторів, які впливають на завершення росту, починаючи від преконцепційного періоду. Подібно до цього велика маса тіла при народженні також є чинником, який впливає на ризик РМЗ опосередковано: вона може бути маркером дії факторів, які водночас із сприянням великій вазі певним чином впливають на майбутній канцерогенез у молочній залозі. Вплив факторів довкілля підтверджує той факт, що у жінок із низьким ризиком РМЗ, які мігрують у зони, де він високий, цей ризик суттєво зростає протягом 1–2 поколінь.

Згідно з висновками групи експертів Всесвітнього фонду дослідження раку та Американського інституту дослідження раку, на ризик раку молочної залози впливають наведені далі чинники. Привертає увагу, що годування грудьми відзначено у цій таблиці двояко: як чинник, що переконливо знижує ризик РМЗ у жінки, а також те, що бути вигодуваною грудьми означає мати менший ризик раку молочної залози у дорослому віці. У таблицях ці чинники розміщені в порядку зменшення сили доказовості.

Репродуктивні події у житті жінки

Епідеміологічні, клінічні та експериментальні дані засвідчують, що ризик РМЗ суттєво залежить від функції яєчників та інших ендокринних станів, які зумовлені цією функцією, зокрема раннього менархе, пізньої менопаузи та кількості пологів.

Відносний ризик пременопаузального РМЗ зменшується на 3% на кожний рік менархе пізніше 12 років, для постменопаузального раку цей показник становить також 3%. Оскільки харчування у дитячому віці пов’язане із часом настання менархе, воно також впливає на цей ризик, хоч і опосередковано, як уже було сказано раніше.

Ризик РМЗ вищий при пізнішому настанні менопаузи. На кожен рік віддалення менопаузи він зростає на 3%. Ризик цього захворювання у жінок, в яких уже настала менопауза, нижчий порівняно з жінками такого ж віку, у яких менопауза ще не настала, причому він не залежить від того, природна вона чи хірургічна.

Вагомим чинником, який знижує ризик РМЗ незалежно від віку, є пологи. За результатами сукупного аналізу даних 47 епідеміологічних досліджень із 30 країн світу, які охоплювали дані про 147 275 жінок (50 302 хворих з інвазивним раком молочної залози та 96 973 «контролів»), зменшення ризику РМЗ становить 7% на кожні пологи (без урахування ефекту лактації).

На ризик РМЗ впливає також те, у якому віці у жінки відбулися перші пологи. У жінок, які перші пологи мали у віці до 20 років, ризик РМЗ знижується на 50% порівняно з жінками, які ніколи не народжували. У деяких інших дослідженнях віковою межею для перших пологів, які можна назвати ранніми, вважають вік до 24 років. Зокрема, у дослідженні CARE2 виявили зниження ризику РМЗ на 36% при перших пологах у віці до 24 років порівняно з жінками, які не народжували (Lord et al., 2008). На кожен рік пізнішого настання перших пологів виявили зростання ризику РМЗ на 3%. Подібний ефект виявлено і в експериментальних дослідженнях, що дає змогу вивчати його механізми. Зокрема, Siwko et al. (2008) на експериментальній моделі засвідчили, що перша вагітність у ранньому віці зменшувала кількість стовбурових клітин у молочній залозі піддослідних тварин та знижувала їх схильність до онкогенної трансформації.

2CARE (Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences Study) ― ретроспективне дослідження типу випадок-контроль, проведене National Institute of Child Health and Human Development, у якому брали участь близько 5000 жінок різного етнічного походження із 5 штатів США віком від 35 до 64 років. Його метою було вивчення залежності ризику раку молочної залози від різноманітних репродуктивних факторів. [http://www.nichd.nih.gov/ research/supported/ CARE.cfm]

Можливими механізмами протекторного ефекту ранньої вагітності є корисна зміна гормонального фону, який сприяє диференціації молочної залози, модифікація активності естрогенних рецепторів у її тканинах та корисний вплив на специфічні субпопуляції епітеліальних клітин молочної залози, а саме, трансформацію стовбурових клітин І типу (Stem cell 1) у більш диференційовані стовбурові клітини 2 типу (Stem cell 2). Чим швидше у житті жінки відбудеться така трансформація, тим суттєвіше у неї знижується ризик раку молочної залози, оскільки, як відомо, вплив різноманітних канцерогенних чинників (іонізуючого випромінювання, екзогенних канцерогенів, гормонального дисбалансу тощо) є найвагомішим у часовий проміжок від менархе до перших пологів.

Припускають, проте, що такі репродуктивні чинники, як перші пологи у ранньому віці та пологи загалом, знижують ризик лише гормоночутливого раку молочної залози, натомість для гормононечутливих пухлин залежність може бути дещо інша. Lord et al. (2008) у дослідженні, яке охоплювало 1457 випадків раку молочної залози у жінок віком понад 55 років, виявили, що кожні додаткові пологи знижують ризик гормонозалежного РМЗ у постменопаузі незалежно від лактації, натомість щодо гормононечутливих пухлин такий протекторний ефект пологів проявлявся лише за умови, що жінка годувала дитину грудьми.

Треба зауважити, що у кількох дослідженнях виявили транзиторне зростання ризику РМЗ у перші 3–4 роки після своєчасних пологів, після чого він знову знижувався і залишався надалі нижчим порівняно з жінками, які не народжували. Це, зокрема, норвезьке (Alberktsen et al., 1995) та шведське (Leon et al., 1995) дослідження. І все ж таки привертає увагу те, що систематичного зростання такого ризику в усіх групах не виявили, зокрема, у групі жінок з трьома та більше дітьми він був стабільно нижчим. У набагато пізнішому дослідженні одного з цих авторів (Alberktsen et al., 2005) також виявлено, що ризик РМЗ після пологів змінюється по-різному у кожній з груп. Наприклад, після перших пологів у жінок, які вперше народили до 24-річного віку, цей ризик знижувався, натомість у цих же жінок після других пологів підвищувався, а після народження третьої дитини знову ставав стабільно нижчим тощо. Вважають, що слабким моментом цих досліджень є некоректне врахування віку жінки на момент перших та наступних пологів, оскільки інші автори подібного транзиторного зростання ризику у зв’язку з недавніми пологами не виявили. Є підстави вважати, що описаний феномен скоріш за все був зумовлений специфікою застосованої в них математичної моделі, а не реальністю самого ефекту.

Щодо інших репродуктивних подій, то відомо, що ризик РМЗ зростає після спонтанного або індукованого аборту, а також у користувачок гормональних контрацептивів та осіб, які приймають замісну гормональну терапію в менопаузі. В обох випадках застосування екзогенних статевих гормонів ризик РМЗ поступово зменшується після їх відміни до показників, характерних для популяції.

Дослідження залежності лактація — ризик раку молочної залози

Більш ніж 80 років тому вперше прозвучало твердження, що молочна залоза, яка ніколи не виконувала призначеної для неї функції, набагато схильніша до ракового переродження. Відтоді анамнез лактації розглядають як важливий протекторний фактор щодо раку молочної залози. Величезна кількість даних засвідчує, що лактація має протекторний ефект щодо РМЗ або принаймні нейтральна щодо нього, причому ці дані підтвердилися незалежно від географічних відмінностей у поширеності цього захворювання та інших факторів ризику.

Майже всі епідеміологічні дані щодо залежності «лактація — рак молочної залози» отримано з досліджень типу випадок-контроль3, більшість із яких виконано у країнах Європи і Північної Америки, де тривалість грудного вигодовування загалом дуже низька. Закономірно, що навіть у дослідженнях із більш ніж 200 спостережень розмір підгруп був невеликим, особливо тих, до яких входили жінки з великою сумарною тривалістю лактації, що не давало змоги адекватно оцінити вплив довготривалої лактації на ризик РМЗ. Труднощі виникали також через відмінності у принципах відбору жінок у різних дослідженнях, тому що не завжди можна було провести метааналіз. Відповідно, залежність “лактація — ризик РМЗ” у цих дослідженнях вдалося виявити та оцінити не відразу.

3Дослідження типу випадок-контроль ― це різновид епідеміологічних досліджень, метою яких є ідентифікація чинників, що можуть впливати на появу того чи іншого захворювання. Для цього учасників дослідження, у яких виявлено захворювання («випадки»), порівнюють з учасниками, у яких цього захворювання немає, проте в усьому іншому вони такі ж самі («контролі»). Перевагами досліджень такого типу є те, що вони не потребують великих коштів і можуть бути виконані невеликими групами дослідників, натомість недоліки полягають у тому, що вони дають можливість лише намітити шлях до важливих відкриттів.

Окрему групу представляють дослідження, виконані у країнах Азії та інших частин світу, де тривалість годування грудьми є високою. Отримані у них результати від самого початку суттєво відрізнялися від західних.

Оцінка анамнезу лактації

Залежність ризику РМЗ від лактації оцінювали за різним визначенням її тривалості: за принципом наявності чи відсутності лактації в анамнезі («у принципі годувала грудьми» порівняно з «ніколи не годувала грудьми»), кількістю дітей, яких жінка годувала грудьми, та сумарною тривалістю лактації упродовж життя.

Наявність чи відсутність лактації в анамнезі. Доказовість оберненої залежності між самим тільки фактом годування грудьми і ризиком РМЗ обмежена: результати цих досліджень здебільшого засвідчували відсутність такої асоціації або ж виразний, хоч і помірний, протекторний ефект. У дослідженнях, в яких виявлено протекторний ефект лактації, зниження відносного ризику РМЗ у жінок, які годували грудьми, коливалося від 0,54 до трохи нижче 1. Сам факт наявності лактації в анамнезі є дуже грубим індикатором (зокрема, в одну і ту ж групу могли входити жінки, які годували грудьми протягом місяця або ж кількох років) і не дає змоги виявити ефект тривалості лактації.

Кількість дітей, яких жінка годувала грудьми.У таких дослідженнях намагалися знайти відповідь на питання, чи впливає на ризик РМЗ кількість дітей, яких жінка годувала грудьми, а також чи змінюється цей ризик під впливом годування наступних дітей після першої. У деяких із цих досліджень виявили, що чим більше дітей годує жінка грудьми протягом життя, тим нижчий у неї ризик РМЗ. Зокрема, Romieu et al. (1996), у дослідження яких входили жінки із досить довгою тривалістю лактації, повідомили, що у жінок, які годували грудьми 4 і більше дітей, ризик РМЗ зменшувався майже наполовину. Натомість в інших дослідженнях зниження ризику РМЗ зі збільшенням кількості дітей, які жінка годувала грудьми, не виявлено що, зрештою, закономірно, якщо врахувати дані, представлені далі.

Сумарна тривалість лактації упродовж життя. У таких дослідженнях підраховували суму тривалості окремих проміжків лактації (від її ініціації до повного відлучення дитини від грудей) для усіх вагітностей загалом. До цієї групи, крім багатьох досліджень типу випадок-контроль, увійшли також 6 когортних досліджень4. Застосування сумарної тривалості лактації як критерію, який характеризує лактаційний анамнез жінки, дало змогу виявити протекторний ефект лактації за типом доза-ефект. Треба зауважити, що оскільки такі дослідження проводили у різних географічних зонах та культурних середовищах, порівняння їх результатів є складним. Зокрема, довготривалою могли вважати лактацію протягом 24 місяців та довше (у країнах Європи та Північної Америки) або ж 100 місяців і довше (у дослідженнях, проведених в Азії та інших незахідних країнах). Усе це зумовлювало суттєві відмінності у розподілі учасниць дослідження за групами щодо тривалості лактації, а також у контрольних групах. У результаті виявлений вплив тривалості лактації на ризик РМЗ у тих чи інших дослідженнях міг суттєво відрізнятися, тому безпосередньо порівнювати їх результати не можна.

Когортне дослідження ― форма довготривалого проспективного дослідження, яке застосовують у медицині і соціології. Когорта ― це група осіб, яким властиві такі ж характеристики або досвід упродовж певного проміжку часу. Групою порівняння може бути уся популяція або інша когорта, яка не зазнає впливу певного чинника, проте в усьому іншому не відрізняється. Окремі підгрупи когорти також можна порівнювати між собою. Важливо те, що когорту формують до появи певного захворювання в учасників дослідження (отже, когорта не є групою хворих) і пізніше стежать за появою його нових випадків. Це дає змогу вивчати причинні зв’язки, хоч для їх підтвердження звичайно потрібні експериментальні дослідження. Когортні дослідження є «золотим стандартом» в обсерваційній епідеміології.

У дослідженнях цієї групи типу випадок-контроль, у яких виявили зниження ризику РМЗ зі збільшенням сумарної тривалості лактації, скориговане співвідношення ризиків для жінок у пременопаузі, які годували грудьми не менше 12 місяців, коливалося від 0,21 до дещо менше 1 порівняно з жінками, які народжували і ніколи не годували грудьми. Наприклад, у дослідженні CARE сумарна тривалість лактації 25 місяців і довше асоціювалася зі співвідношенням шансів РМЗ 0,67.

У кількох дослідженнях не вдалося підтвердити оберненої асоціації між сумарною тривалістю годування грудьми та ризиком РМЗ. Наприклад, на основі дослідження The Nurse’s Health Study (давнішої когорти NHS), яке охоплювало ретроспективні дані про тривалість лактації у близько 90 000 жінок, виявилося, що порівняно з жінками, які народжували, але ніколи не годували грудьми, відносний ризик для лактації тривалістю менше 3 місяців становив 0,86, для 4–6 місяців ― 1,02, для 7–11 місяців ― 0,95, для 12–23 місяців ― 0,86 і для 24 місяців і довше ― 1,11; отже, ефект лактації щодо ризику РМЗ у цьому дослідженні було оцінено як нейтральний.

Неспроможність виявити вказаний зв’язок у таких дослідженнях зумовлена перш за все невеликою кількістю жінок у групах із довгою тривалістю лактації. Зокрема, у The Nurse’s Health Study лише 17% жінок годували грудьми принаймні 12 місяців і лише 1% ― 48 місяців і довше. Отже, визначити ефект довготривалої лактації на ризик РМЗ у західних дослідженнях доволі проблематично. Для порівняння: в азіатські дослідження входили жінки, із яких більш ніж половина годували грудьми принаймні 3 роки, а у групі з найдовшою тривалістю лактації вона становить 109 місяців і більше. Суттєве зниження ризику РМЗ у таких дослідженнях спостерігали у групах із тривалістю лактації 10 років і довше, натомість у групах, де сумарна тривалість годування грудьми досягала лише (!) 3–5 років, його зниження було невеликим.

Крім того, деякі дослідження із вивчення залежності лактація — ризик РМЗ базувалися на середній тривалості лактації в перерахунку на одні пологи та причинах припинення лактації. Результати таких досліджень суперечливі, тому в загальній оцінці вони не відіграють вагомої ролі.

Когортні дослідження

Когортних досліджень із вивчення зв’язку «лактація — ризик РМЗ» відомо небагато (усього 6), що зумовлене необхідністю великих економічних видатків для їх виконання та великою працемісткістю.

Із досліджень такого класу найбільше значення має ісландське когортне дослідження (Tryggvadottir et al., 2001), у якому виразно підтверджено обернену залежність між сумарною тривалістю лактації упродовж життя та ризиком раку молочної залози за типом доза-ефект. Унікальною особливістю цього дослідження є те, що протекторний ефект лактації вдалося засвідчити навіть при її досить короткій тривалості, характерній для більшості розвинутих країн.

Проаназілувавши дані про 80 219 жінок, які у 1979–1995 роках проходили скринінгове обстеження на рак молочної залози та шийки матки, автори виявили зниження ризику раку молочної залози на 27% на кожні 6 місяців від сумарної тривалості лактації (співвідношення шансів 0,77, 95% ДІ 0,59–1,00). Інакше кажучи, цей ризик, скоригований за низкою інших репродуктивних факторів, зменшувався на 5% на кожен додатковий місяць лактації (відносний ризик 0,95 [95% ДІ 0,91–0,99]). У цьому дослідженні статистично значущими були дані лише для пременопаузального РМЗ (співвідношення шансів 0,76 ([95% ДІ 0,59–0,99] на кожен місяць лактації). Протекторний ефект лактації виявили також для постменопаузального РМЗ, хоч дані були статистично незначущі.

Це було перше когортне дослідження, у якому підтвердили таку залежність. Тривалість лактації у цьому дослідженні була невелика і відповідала показникам, характерним для більшості країн Європи. Зокрема, середня сумарна тривалість годування грудьми у контрольній групі становила 45 тижнів, у 8% вона досягала 24 місяців і довше і лише 3% жінок загалом годували грудьми 36 місяців і довше. З іншого боку, лише 0,7% жінок із контрольної групи і 2,5% із групи випадків не розпочинали лактацію, що змусило включити у групу порівняння також жінок, які годували грудьми упродовж менше 4 тижнів. Автори вважають, що отримані ними результати мало залежали від практики грудного вигодовування ― старішої «за режимом» чи запровадженої з 1980 року «на вимогу», оскільки у групі віком до 40 років 84% жінок уперше народили до 1980 року, а серед старших жінок таких було 99%.

Зниження ризику РМЗ спостерігали у всіх вікових категоріях. Протекторний ефект лактації був найбільш виражений у групі віком до 40 років, проте спостерігався також і в старших жінок. Автори висловлюють припущення, що такий результат міг бути зумовлений сильнішим протекторним ефектом лактації у носіїв мутації BRCA2, «відповідальної» за РМЗ у молодому віці, поширеність якої в Ісландії дуже висока і досягає 24% серед випадково відібраних хворих на рак віком до 40 років. Для порівняння: серед жінок, у яких цю пухлину виявляють у віці понад 55 років, носіїв цієї мутації всього 4%.

В ісландському когортному дослідженні виразно підтвердили обернений зв’язок між тривалістю лактації та ризиком раку молочної залози (залежність типу доза-ефект) у популяції із досить короткою тривалістю годування грудьми, характерною для розвинутих країн. Цей ризик зменшувався на 5% на кожен додатковий місяць лактації.

Із інших п'яти когортних досліджень більш чи менш виражену обернену залежність між сумарною тривалістю лактації та ризиком РМЗ виявили у чотирьох, в одному з них, а саме у NHS, ефект лактації був нейтральним.

Тут маємо нагоду згадати, що серед медичної громадськості інколи можна почути думку про зростання ризику раку молочної залози при годуванні дитини грудьми протягом тривалого часу, зокрема на другому році після народження і довше. Нам вдалося знайти лише одну згадку, що якимось чином може пояснити ці припущення. У найдавнішому із згаданих у цьому розділі досліджень (Kvale et al., 1988), в якому засвідчили помірний протекторний ефект тривалої сумарної лактації не тільки щодо ризику РМЗ, але й раку деяких інших локалізацій, автори вивчали ще й зв’язок між ризиком РМЗ та тривалістю годування грудьми перших трьох дітей. При цьому виявили, що у групах із тривалістю лактації 4–10 місяців на одну дитину цей ризик був трохи вищий порівняно з групами, у яких тривалість годування грудьми була мінімальна (не більше 1–2 місяців), а також у групах, де жінки годували одну дитину грудьми рік і більше, причому згадане підвищення ризику у групі з проміжною тривалістю лактації було статистично незначущим. Відтворити ці дані у подальших дослідженнях не вдалося. Коментатори вважають, що така «нелінійна залежність» може бути зумовлена некоректною математичною обробкою даних (добір груп, врахування козмінних), а не реальністю самого феномену. Переконливих доказів, які б засвідчували зростання ризику РМЗ при збільшенні тривалості годування грудьми кожної дитини, немає.

Менопаузальний статус

Епідеміологічні дослідження залежності лактація-ризик раку молочної залози почали масово з’являтися приблизно з 1990-х років. Привертає увагу той факт, що у цих дослідженнях перш за все засвідчено зниження ризику РМЗ у жінок у пременопаузі, натомість вагомого впливу лактації на ризик постменопаузального РМЗ у них не виявлено. Одним із можливих пояснень такого ефекту є те, що переважну більшість цих досліджень проведено у розвинутих країнах, де тривалість грудного вигодовування протягом останніх десятиліть була дуже низькою і почала зростати лише починаючи з 1980-х років. Отже, лише у молодших учасниць таких досліджень лактація могла тривати настільки довго, щоб проявити властивий їй протекторний ефект. Це були дослідження типу випадок-контроль, у яких анамнез лактації найчастіше оцінювали за принципом «наявність-відсутність годування грудьми в анамнезі». У тих дослідженнях, де враховували тривалість лактації, вона була невелика. Як звичайно, вираженість протекторного ефекту лактації оцінювали як помірну. Показовим прикладом такого дослідження є аналіз даних The Nurse’s Health Study (новішої когорти NHS ІІ), який засвідчив помірне зниження ризику РМЗ у пременопаузі. Подібні дані отримали і в інших великих дослідженнях того часу (зокрема Newcomb et al., 1994)

Із давніших праць ще варто згадати японське дослідження (Yoo et al,. 1992). В Японії поширеність РМЗ низька, а тривалість грудного вигодовування набагато довша, ніж у розвинутих країнах Європи та Америки. Очевидно, саме завдяки таким особливостям у цьому дослідженні вдалося виявити суттєвий протекторний ефект лактації, який не залежав від інших факторів ризику (зокрема, віку перших пологів та кількості пологів у жінки). Для жінок, які у принципі годували грудьми, співвідношення ризиків цього захворювання знижувалося до 0,62 (95% ДІ 0,37–1,04), а у групі із сумарною тривалістю лактації 7–9 місяців цей показник становив 0,39 (дані статистично значущі для пременопаузального РМЗ). Протекторний ефект лактації виявили для всіх вікових категорій, хоч сильнішим він був для жінок у пременопаузі.

Отже, незважаючи на те що протекторний ефект лактації щодо раку молочної залози у пременопаузі до середини 1990-х років було визнано, переконливість цього ефекту для постменопаузи у західних дослідженнях ще якийсь час не вдавалося підтвердити. Такі дані отримано дещо пізніше. Зокрема, у мексиканському дослідженні (Romieu et al,. 1996), де найдовша сумарна тривалість лактації сягала 61 місяця і довше, виявлено виразний протекторний ефект лактації, який посилювався зі збільшенням її тривалості. Для жінок, які годували грудьми 12–24 місяці, співвідношення ризиків РМЗ становило 0,47 (95% ДІ 0,30–0,73) порівняно з жінками, які не розпочинали лактацію, а при тривалості лактації більше 60 місяців цей показник зменшувався до 0,23 (95% ДІ 0,13–0,39), причому описаний ефект залишався вагомим і для молодих, і для старших жінок. Це дослідження одним із перших засвідчило зниження ризику також для постменопаузального РМЗ.

У дослідженні Enger et al. (1998) типу випадок-контроль, проведеному в Лос-Анджелесі за участю 974 жінок із гістологічно підтвердженим раком молочної залози та 973 жінок без цього захворювання віком 55–64 роки, виявили, що ризик РМЗ у постменопаузі під впливом лактації також знижується. У жінок, які годували грудьми сумарно упродовж 16 місяців і більше, співвідношення шансів РМЗ порівняно з жінками, які ніколи не розпочинали лактацію, становило 0,73 (95% ДІ 0,52–1,01).

У Carolina Breast Cancer Study (Furberg et al., 1999), де більш ніж у третини жінок сумарна тривалість лактації перевищувала 13 місяців, також виявлено виразний, хоч і помірніший протекторний ефект лактації незалежно від віку на момент дослідження. Важливо, що в цьому дослідженні також виявлено протекторний ефект лактації для постменопаузи.

В іншому дослідженні, виконаному у США (Newcomb et al., 1999), за участю понад 7000 жінок віком 50–79 років, виявлено помірне, хоч і статистично значуще зниження ризику РМЗ при сумарній тривалості лактації 24 місяці і довше. Протекторний ефект спостерігався навіть через 50 років після останньої лактації.

Отже, зрештою було підтверджено, що протекторний ефект лактації, який спершу вдалося виявити лише для пременопаузального РМЗ, поширювався і на старших жінок, тобто залишався вагомим також для постменопаузального РМЗ.

Дослідження у країнах із довготривалою лактацією

На відміну від західних досліджень, у дослідженнях цієї групи від самого початку вдалося підтвердити обернену залежність між лактацією та її тривалістю та ризиком РМЗ. Це, зокрема, дослідження, проведені у Китаї, Кореї та згадані вже раніше японські дослідження.

У дослідженні, проведеному в Китаї у 1997–1999 роках у провінції Шандонг (Zheng et al., 2000), у якому брали участь 404 жінки з раком молочної залози та відповідна кількість учасниць контрольної групи, виявили виражену обернену асоціацію між тривалістю лактації (як сумарною, так і в перерахунку на кожну дитину) та ризиком РМЗ. У жінок, в яких тривалість лактації в перерахунку на одну дитину була більше ніж 24 місяці, співвідношення шансів становило 0,46 (95% ДІ 0,27–0,78) порівняно з жінками, у яких на кожну дитину припадало лише 1–6 місяців годування грудьми, тобто зменшувалося майже удвічі. Виразне зниження ризику РМЗ виявили і в тих жінок, які сумарно годували грудьми упродовж 109 місяців і більше (співвідношення шансів 0,24, 95% ДІ 0,11–0,53). В обох випадках відмінності були статистично значущі. При подальшій стратифікації за менопаузальним статусом описана закономірність не змінювалася. Дані цього дослідження засвідчують виразний протекторний ефект тривалої лактації щодо РМЗ як у пременопаузі, так і у старших жінок.

У давнішому китайському дослідженні Wang et al., 1992, учасницями якого були жінки з урбанізованої популяції, виявлено зниження ризику РМЗ на 11% на кожен рік сумарної тривалості лактації, а для тих жінок, які годували грудьми загалом 9 років і довше, цей ризик знижувався більше ніж наполовину. Подібно в дослідженні Tao et al. (1988), у якому в більш ніж 15% учасниць контрольної групи тривалість лактації становила більше 6 років, ризик раку молочної залози у пременопаузі у жінок із сумарною тривалістю лактації упродовж 10 років і більше зменшувався на 64%, тоді як зниження цього ризику в жінок, які годували грудьми сумарно лише 3–5 років, було невеликим.

У великому проспективному дослідженні, проведеному в Кореї за участю 110 640 жінок, які отримували медичне страхування, підтверджено протекторний ефект тривалої лактації щодо пременопаузального РМЗ. Порівняно з жінками, які народжували, але не розпочинали лактацію, годування грудьми упродовж 13–24 місяців знижувало ризик РМЗ на 30% (ВР 0,7, 95% ДІ 0,5–1,1), при тривалості лактації більш ніж 24 місяці цей ризик знижувався на 40%.

В іншому недавньому корейському дослідженні (Yeonju et al, 2007), яке охоплювало 753 випадки гістологічно підтвердженого раку молочної залози та відповідну кількість випадків контролю, виявлено, що при сумарній тривалості лактації 11–12 місяців ризик РМЗ зменшується на 54% порівняно з жінками, які годували лише 1–4 місяці, ці дані були статистично значущими. Зменшення ризику спостерігали також у тих випадках, коли жінка тривалий час годувала грудьми лише одну дитину.

Отже, на відміну від західних досліджень, у яких спочатку вдавалося виявити лише помірний протекторний ефект лактації для пременопаузального РМЗ, у цих працях відразу було помітно виражений обернений зв’язок годування грудьми та ризику РМЗ, який проявлявся за принципом доза-ефект і не залежав від інших факторів ризику згаданого захворювання, причому в усіх таких дослідженнях протекторний ефект лактації був вагомий як для пременопаузального, так і для постменопаузального РМЗ.

На відміну від західних досліджень, у яких спочатку вдалося засвідчили лише помірне зниження ризику раку молочної залози під впливом лактації і лише для пременопаузального раку, у дослідженнях у країнах, де тривалість годування грудьми завжди була набагато довша, відразу вдалося засвідчити виразний обернений зв’язок між лактацією і раком молочної залози, який проявлявся за типом доза-ефект.

Протекторний ефект лактації в цих дослідженнях виявили як для пременопаузального, так і для постменопаузального раку молочної залози.

Вираженість протекторного ефекту лактації залежала лише від її сумарної тривалості, незалежно від того, скількох дітей ― одну чи багатьох ― годувала жінка грудьми.

Дані численних досліджень із вивчення залежності лактація — ризик РМЗ підсумували у кількох великих сукупних аналізах. Зокрема, за даними Об’єднаної групи із вивчення впливу гормональних факторів на рак молочної залози, яка провела сукупний аналіз 47 епідеміологічних досліджень із 30 країн світу, який охоплював дані про 50 302 жінки з інвазивним РМЗ та 96 973 випадки контролю, ризик РМЗ знижувався на 4,3% (95% ДІ 2,9–5,8) на кожні 12 місяців від сумарної тривалості лактації (на додаток до 7% зниження цього ризику на кожні пологи). Асоційоване з лактацією зниження відносного ризику РМЗ суттєво не відрізнялося у розвинутих країнах і країнах, що розвиваються, від віку, менопаузального статусу, етнічного походження, кількостей пологів у жінки, віку на час народження першої дитини та будь-яких інших із врахованих характеристик. Експерти висловили припущення, що поширеність РМЗ у розвинутих країнах можна було б зменшити майже удвічі (з 6,3 до 2,7 на 100 жінок віком до 70 років), якщо збільшити середню кількість пологів та тривалість годування грудьми протягом життя до показників, донедавна характерних для країн із низьким рівнем доходів. Чим довше жінка годує грудьми, тим захищенішою вона стає від раку молочної залози. Саме відсутність лактації або її коротка тривалість, що є типовим для жінок із розвинутих країн, робить основний внесок у зростання поширеності раку молочної залози у цих країнах.

Треба зауважити, що в деяких, хоч і не в усіх дослідженнях виявлено, що протекторний ефект лактації був сильніший, якщо жінка вперше годувала грудьми у молодшому віці, натомість новіші дослідження засвідчили, що протекторний ефект лактації є вагомим у всіх випадках. Зокрема, за даними дослідження CARE (Ursin et al., 2007), лактація знижує ризик РМЗ також у тих жінок, які народили у віці понад 25 років, що тепер переважно спостерігається у розвинутих країнах. За їх даними, годування грудьми може створити протекторний ефект, який переважає зростання ризику РМЗ у зв’язку з пізніми пологами. Це дуже важливо, якщо врахувати, що досить багато жінок у багатьох країнах світу, зокрема і в нас, уперше народжують у віці близько 30 років.

Лактація і ризик раку молочної залози мають виразну обернену залежність типу доза-ефект: чим довшою є сумарна тривалість лактації упродовж життя, тим суттєвіше знижується ризик раку молочної залози

Сумарна тривалість лактації і ризик раку молочної залози мають обернену лінійну залежність, на яку не впливає кількість дітей, яких годувала грудьми жінка

Ця залежність зберігається упродовж усього життя жінки і знижує її ризик як щодо пременопаузального, так і для постменопаузального раку молочної залози

Протекторний ефект лактації самостійний і не залежить від інших репродуктивних та інших факторів ризику цього захворювання, зокрема, віку на момент перших пологів, віку менархе і менопаузи, маси тіла, особливостей харчування тощо

Протекторний ефект тривалої лактації може переважати зростання ризику раку молочної залози, зумовлене першими пологами у пізнішому віці

Мутації BRCA1/2

Гени BRCA1/2 відповідають за проліферацію і диференціацію молочної залози. Зокрема, експресія гена BRCA1 посилюється під час статевого дозрівання і вагітності, що стримує надмірну проліферацію і забезпечує диференціацію залозистої тканини. Це зумовлене, очевидно, впливом його продуктів на реалізацію сигналів з естрогенних рецепторів. У дослідженнях з культурами клітин молочної залози людини доведено, що цей ген стримує проліферацію, індуковану естрогенами. Відомо, що диференціація тканин молочної залози в осіб з мутацією BRCA1 під час вагітності і лактації не відбувається адекватно, а, як відомо, схильність молочної залози до ракового переродження має прямий зв’язок із ступенем проліферації і обернений ― з її диференціацією. Натомість ген BRCA2 відповідає за кінцеві етапи диференціації епітеліальних клітин молочної залози, що відбувається під час вагітності і лактації і зумовлене особливим гормональним статусом у ці періоди.

У жінок із мутаціями генів BRCA1/2 ризик раку молочної залози, яєчників та деяких інших локалізацій суттєво вищий. Такі жінки становлять від 3 до 6% усіх хворих на рак молочної залози, причому ці пухлини у переважній більшості випадків гормононегативні. Роль різних факторів ризику в жінок із згаданими мутаціями дещо відрізняється від типового для популяції загалом.

Результати щодо впливу кількості пологів та віку на момент перших пологів на ризик РМЗ у жінок з мутаціями BRCA1/2 суперечливі. Треба зауважити, що у досить багатьох важливих дослідженнях стабільного зниження ризику РМЗ у зв’язку з пологами та лактацією у носіїв згаданих мутацій не підтверджено. Натомість у міжнародному багатоцентровому дослідженні (Andrieu et al., 2006) за участю 1601 жінки зі згаданими мутаціями було виявлено статистично значуще зниження ризику РМЗ, який зменшувався на 14% на кожні додаткові пологи. Також у британському дослідженні (Antoniou AC et al., 2006) виявлено, що пологи знижують ризик РМЗ у носіїв кожного з варіантів мутації BRCA подібно до того, як і загалом у популяції. За даними цих авторів, ризик РМЗ у жінок із згаданими мутаціями, які народжували, знижувався майже удвічі порівняно з тими носіями мутацій, що не народжували.

У великому дослідженні Jernstrom et al. (2004), у якому брали участь 3959 жінок у 53 центрах у Європі, Північній Америці та Ізраїлі, засвідчено, що ризик раку молочної залози у носіїв BRCA1, які сумарно годували грудьми більше року, був значуще нижчий, ніж у носіїв цього ж гена, які не годували грудьми (співвідношення шансів 0,55, 95% ДІ 0,38–0,80), чи інакше кажучи, він знижувався на 45%, що набагато більше, ніж у популяції загалом. На кожен додатковий місяць лактації ризик РМЗ також знижувався зі співвідношенням шансів 0,98 (95% ДІ 0,97–0,99). Натомість у носіїв BRCA2 подібного зниження ризику не виявлено (співвідношення ризиків 0,95, 95% ДІ 0,56–1,59). Автори вважають, що відсутність такого ж зв’язку, як у групі з мутацією BRCA1, може бути зумовлена як відмінністю у канцерогенезі в цій популяції, так і набагато меншою кількістю учасниць дослідження із мутацією BRCA2, яка загалом менш поширена.

Ursin et al. (2005), які вивчали вплив репродуктивних факторів на ризик РМЗ у жінок з пухлинами із різним статусом гормональних рецепторів (гормононечутливими такі пухлини бувають найчастіше у носіїв згаданих мутацій), виявили, що протекторний ефект лактації, на відміну від деяких інших репродуктивних чинників, не залежить від рецепторного статусу пухлини. Для статистичної обробки автори використали дані великого багатоцентрового дослідження CARE. Відносний ризик РМЗ у жінок, які годували грудьми, скоригований за низкою важливих козмінних (віком менархе, сімейним анамнезом РМЗ, віком на момент дослідження, освітою тощо), був статистично значуще нижчим в обох групах і поступово знижувався зі збільшенням тривалості лактації, а при сумарній тривалості лактації 24 місяці і довше він зменшувався на 31% у групі з гормоночутливими і на 35% з гормононечутливими пухлинами. Протекторний ефект лактації не залежав від гістологічного типу пухлини, хоч був дещо сильнішим для дуктолобулярного раку. Така залежність зберігалася у всіх етнічних та вікових групах. Автори вважають, що виразний протекторний ефект лактації щодо гормононечутливих пухлин молочної залози зумовлений ефективністю інших, ніж гормональні, протекторних механізмів лактації.

У жінок із мутаціями генів BRCA1/2, які зумовлюють особливо високий ризик раку молочної залози, лактація, на відміну від інших репродуктивних факторів, створює такий же протекторний ефект, як і в загальній популяції жінок. Можливо, протекторний ефект годування грудьми у цієї групи жінок навіть сильніший. Зниження ризику раку молочної залози у жінок із згаданими мутаціями також зростає зі збільшенням сумарної тривалості лактації упродовж життя.

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновська.

• Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького.
• Львівський державний обласний перинатальний центр.