Деменція з тільцями Леві - клініка і лікування.

КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ І ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

Деменція з тільцями Леві (ДТЛ) є відносно контроверсійною нозологією, означуваною як поєднання паркінсонізму і прогресуючого когнітивного дефіциту, що супроводжується спонтанними рецидивуючими зоровими галюцинаціями і чіткими коливаннями повсякденної активності та когнітивних функцій. При патоморфологічному дослідженні таких пацієнтів виявляють численні тільця Леві в багатьох ділянках головного мозку, зокрема корі великих півкуль або лімбічній системі. Прогресуючий когнітивний дефіцит, зокрема порушення візуально-просторового сприйняття чи виконавчих функцій супроводжується зазвичай легко-помірним паркінсонізмом, переважно у вигляді акінетико-ригідної форми без типового тремору. Рецидивуючі зорові галюцинації виникають часто без дії дофамінергічних протипаркінсонічних препаратів. Відчутні денні коливання когнітивних функцій є найменш чітко означеним проявом захворювання, але їх часто помічає оточення. У таблиці 1 резюмовано ініціальні клінічні симптоми, описані у найбільшій серії із 239 клінічних випадків із діагнозом ДТЛ, констатованим патоморфологічно.

Головними двома станами, котрі потребують диференціальної діагностики із ДТЛ, є хвороба Альцгаймера (ХА) і хвороба Паркінсона (ХП). Перша з них супроводжується екстрапірамідною симптоматикою у 30% випадків і більшість пацієнтів, котрим на секції ставлять діагноз ДТЛ, мають зміни альцгаймерівського типу, відомі під назвою “варіант ХА з тільцями Леві”. Така термінологія ілюструє ті труднощі, що виникають при спробах розрізнення цих двох типів дегенеративної деменції. Інша діагностична проблема стосується того факту, що 20–40% хворих на ХП стають дементними у процесі її еволюції. Тому згідно з сучасним консенсусом діагноз ДТЛ ставлять лише тим пацієнтам із паркінсонізмом, у яких деменція виникає в інтервалі до 12 місяців від початку моторних симптомів. З метою поліпшення діагностики розроблено консенсусні критерії, з допомогою яких можна встановити можливий і ймовірний рівень діагностичної точності (табл. 2). Їх специфічність становить понад 85%, а чутливість – 83%.

2. ЕВОЛЮЦІЯ ЗАХВОРЮВАННЯ

Багато патоморфологів стверджують, що ДТЛ є другою найпоширенішою причиною деменції після ХА, а дослідження серій автопсій дають підстави думати, що вона відповідальна приблизно за 30% деменцій. Інвалідизація при ній прогресує набагато швидше, ніж при ХП. Середній період виживання після встановлення діагнозу не перевищував 10 років. Факторами ризику посиленого прогресування при постановці діагнозу є похилий вік, деменція, коливання когнітивних функцій і галюцинації. Сьогодні не існує доказів на користь генетичного підґрунтя ДТЛ і жодна мутація, котра спричиняє паркінсонічний фенотип, не асоціюється із проявами, подібними до цього захворювання.

3. ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ

3.1. Лікування когнітивних дисфункцій і деменції

Прогресуюча деменція і зорові галюцинації є опорними діагностичними проявами ДТЛ і разом з поведінковими порушеннями залишаються головною мішенню терапевтичних утручань. Хоч успішне лікування ще досі недоступне, останніми роками досягнуто деяких успіхів.

3.1.1. Антихолінестеразні препарати

Патофізіологічне підґрунтя хвороби цілком незрозуміле і, очевидно, багатофакторне. Її патоморфологічним маркером залишається дифузне відкладання тілець Леві в лімбічних зонах та неокорі. Наявні несталі кореляції між їх патоморфологією і ступенем деменції, проте, у процесі прогресування когнітивного дефіциту відіграють визначальну роль нейрональна дисфункція на рівні кори й загибель цих клітин. Крім того, декілька досліджень засвідчили знижене забарвлення ацетилхоліну і посилену регуляцію кіркових М1-мускаринергічних рецепторів головного мозку при ДТЛ, що вказує на холінергічну денервацію, подібну до того, що виявляють при ХА.

Тому в багатьох дослідженнях оцінювали вплив терапії антихолінестеразними препаратами на когнітивні й поведінкові патерни в цих пацієнтів. Лише одне з них було проспективним, рандомізованим, подвійно сліпим і контрольованим та концентрувалося на ефективності ривастигміну на противагу плацебо. Інші з них – відкриті спостереження, загалом у вигляді одиничних клінічних випадків чи невеликих серій, що не перевищують 15 осіб.

Ривастигмін.Ривастигмін є зворотним антихолінестеразним агентом і поліпшує когнітивні функції при ХА. McKeith et al. (2000) включили 120 хворих з ймовірною ДТЛ і легко-помірною деменцією у проспективне плацебо-контрольоване, подвійно сліпе дослідження ривастигміну у добових дозах до 12 мг, що тривало 20 тижнів і в якому залучених осіб оцінювали за чотирма підшкалами нейро-психологічного питальника NPI-4, хоча первинними критеріями ефективності лікування були стани, більш релевантні щодо основного захворювання, – марення, галюцинації, апатія й депресія. У ньому виявлявся достовірно вищий відсоток пацієнтів в основній групі, котрі демонстрували принаймні 30% клінічне поліпшення на противагу початковим показникам (63% на противагу 30%). Інші симптомні домени, що засвідчили поліпшення на фоні лікування ривастигміном, були байдужість, тривожність і аберантна моторна поведінка. Не виявлялося статистично достовірної міжгрупової різниці за вторинними прогностичними показниками, хоча це не стосувалося комп’ютеризованої оцінки когнітивних функцій. Більшість хворих, котрі приймали препарат, мали більше побічних ефектів, порівняно з плацебо (92% на противагу 75%), зокрема, це стосується нудоти, блювання, анорексії і сонливості. Симптоми паркінсонізму в основній групі за даними UPDRS не змінилися.

McKeith et al. (2000) згодом повідомляли про 3-місячне продовження цього дослідження в 11 пацієнтів, котрі приймали середню дозу препарату 9,6 мг/добу і бали NPI в котрих поліпшилися порівняно з початковими параметрами на 73%, 63%, 45% і 27% за такими проявами, як марення, апатія, збудження й галюцинації. У 5 хворих із 11 позитивні зміни були дуже достовірні, певне поліпшення відзначено також за симптомами паркінсонізму.

Донепезил.Це ще один антихолінестеразний агент із доведеною ефективністю при ХА. На відміну від ривастигміну, його не тестували в контрольованих дослідженнях при ДТЛ. За результатами кількох відкритих досліджень у цих пацієнтів при його призначенні наявне поліпшення когнітивних функцій, включаючи пам’ять, увагу, збудження й агресивну поведінку. У кількох повідомленнях наголошується на поліпшенні галюцинацій і марень, котрі існували перед ініціацією лікування, але також згадується про погіршення симптомів паркінсонізму.

Такрин.Кілька невеликих відкритих неконтрольованих досліджень було проведено з метою оцінки ефективності такрину при ДТЛ. Дози препарату коливалися в діапазоні 80–120 мг/добу, результати були гетерогенні. Querfurth et al. зазнали невдачі у виявленні достовірних різниць порівняно з початковими показниками, застосовуючи Рейтингову шкалу деменції Меттіса (DRS) у 6 пацієнтів із ДТЛ і 6 хворих на ХА, хоча окремі піддослідні особи були визнані як респондери. Більш ніж половина пацієнтів у неконтрольованому дослідженні Lebert et al. (20 із ХА і 19 із ДТЛ) засвідчили поліпшення за DRS, хоча воно стосувалося переважно вербальної ініціації.

3.1.2. Нейролептики

Психотичні симптоми, зокрема галюцинації і марення, належать до кардинальних проявів цього захворювання й у різних серіях виявляються у 25–80% пацієнтів. Незважаючи на гетерогенність результатів, ймовірно, 2/3 таких хворих демонструють психотичну поведінку на певному етапі патоморфозу. Галюцинаторний психоз часто супроводжується дезорієнтацією, збудженням і порушенням сну і є викликом для лікаря. З іншого боку, застосування нейролептиків може індукувати серйозні ускладнення, зокрема посилення таких проявів паркінсонізму, як м’язова ригідність, постуральна нестабільність і падіння, котрі супроводжуються психічними змінами у межах злоякісного нейролептичного синдрому. Нині головний акцент робиться на атипових нейролептиках із метою мінімізації побічних екстрапірамідних ефектів.

Рисперидон.Це бензисоксазолова похідна, а його антипсихотична активність опосередковується блокуванням D2- і 5НТ2-рецепторів. Не існує доступних контрольованих даних щодо застосування цього препарату при лікуванні психозу на фоні ДТЛ, але результати відкритих ретроспективних спостережень у невеликих серіях дають підставу думати, що він може індукувати виражене погіршення паркінсонізму і посилювати дезорієнтацію та збудження навіть у низьких дозах – 0,5–1,0 мг/добу. Потенціал рисперидону агравувати аміостатичний синдром відзначено навіть при ХП із медикаментозним психозом, тому його застосування в пацієнтів з ДТЛ не рекомендують.

Ондастерон.Це селективний антагоніст 5-НТ3-рецепторів, котрий вивчали у хворих із ХП, відштовхуючись від гіпотези, що медикаментозний психоз може опосередковуватися надмірною стимуляцією серотонінових рецепторів через дофамінергічні механізми. Відкриті дослідження дали суперечливі результати, і в літературі немає повідомлень про застосування цього медикаменту при психозі на фоні ДТЛ.

Оланзапін.Це тієнобензодіазепін, близький до клозапіну з переважним афінінетом до 5-НТ2- на противагу D2-рецепторам, а афінність до останніх реалізовується на рівні мезолімбічних дофамінових нейронів на противагу стріарним. Його потенціал індукувати екстрапірамідні побічні ефекти вважається низьким і, на відміну від клозапіну, застосування цього препарату не вимагає моніторингу крові. У невеликому відкритому дослідженні 8 хворих на ДТЛ із психозом та поведінковими розладами низькі дози оланзапіну (2,5–7,5 мг/добу) призводили до неприйнятного погіршення паркінсонізму чи постуральної нестабільності, тоді як полегшення психіатричних проявів було мінімальне або відсутнє взагалі. Це сумірне з результатами останнього проспективного клозапін-контрольованого дослідження у хворих на ХП із медикаментозним психозом і є аргументом проти застосування названого агента при ДТЛ.

Клозапін.Це дибензодіазепінова похідна із сильною антипсихотичною дією і практично повною відсутністю екстрапірамідних побічних ефектів при лікуванні шизофренії. Його афінність у межах дофамінергічної системи реалізовується на рівні мезолімбічних D1-рецепторів із відносним уникненням зв’язування зі стріарними рецепторами, хороша афінність також існує щодо підтипу D4-рецепторів. Перше повідомлення про ефективність клозапіну для лікування паркінсонічного психозу зробили Scholz and Dichgans (1985), котрі описали виражене поліпшення цього стану в 4 пацієнтів із ХП на дозах препарату 60 мг/добу. Воно лише недавно була підтверджено у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у таких популяціях пацієнтів (PSG і The French Clozapine Parkinson Study Group). В обох виявлено помірну ефективність у нівелюванні медикаментозного психозу при дозовому діапазоні 6,25–50 мг/добу. Також підтверджено, що клозапін не спричиняє погіршення симптомів паркінсонізму, а одне дослідження навіть констатувало достовірне поліпшення тремору. В останньому контрольованому рандомізованому дослідженні порівнювали клозапін з оланзапіном при паркінсонічному психозі, але його передчасно перервали внаслідок неприйнятного погіршення паркінсонізму у групі оланзапіну, хоча у групі клозапіну антипсихотичну ефективність було констатовано. Серед побічних ефектів другого препарату відзначено лейкопенію, седацію, зниження маси тіла і легку тахікардію.

Не існує контрольованих досліджень, у котрих вивчали б клозапін у лікуванні психозу при ДТЛ. Rich et al. (1995) повідомляють про двох пацієнтів, котрих після погіршення паркінсонізму й виникнення дезорієнтації на фоні прийому рисперидону перевели на клозапін із подальшим зникненням психотичної поведінки. З іншого боку, Burke et al. (1998) спостерігали наростання дезорієнтації і психотичних змін у двох хворих на ДТЛ, котрим призначили названий медикамент у дозі 6,25–12,5 мг/добу. Ці автори наводять власні спостереження як приклад “нейролептичної чутливості”, у цьому випадку – до клозапіну, при названому захворюванні.

Кветіапін.Це ще один дибензодіазепін із фармакологічною подібністю до попереднього агента. Дуже обмежена кількість невеликих неконтрольованих клінічних досліджень дозволяють думати про його антипсихотичну дію при медикаментозному психозі на фоні ХП. В одному з них оцінювали кветіапін у добовій дозі 25–300 мг у 10 психотичних пацієнтів із ДТЛ. Згідно з висновками опублікованих тез симптоми психозу поліпшилися згідно з короткою психіатричною рейтинговою шкалою (BPRS) у всіх хворих після 6 місяців лікування без негативного впливу на моторні функції.

3.2. Лікування паркінсонізму й інших некогнітивних симптомів

Хоча паркінсонізм, депресія, вегетативні дисфункції і порушення сну є суттєвим елементом у клінічному спектрі ДТЛ, жодні терапевтичні втручання при них адекватно не оцінювалися у контрольованих дослідженнях у дібраних групах пацієнтів. Тому рішення щодо їх лікування загалом ґрунтуються на досвіді терапії споріднених станів, наприклад ХП, депресії чи мультисистемної атрофії (МСА), хоча патофізіологічні механізми останніх не завжди тотожні.

4. ПРАКТИЧНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ

У лікуванні хворих із ДТЛ необхідно застосовувати міждисциплінарний підхід, беручи до уваги ступінь когнітивного дефіциту та деменції, котрі формують стрижневий синдром, наявність характерних галюцинацій, марень та депресії. У терапевтичну стратегію також включають паркінсонізм, вегетативні дисфункції й інколи – порушення сну, наприклад поведінковий розлад, асоційований з фазою швидкого сну.

4.1. Паркінсонізм

Леводопа залишається золотим стандартом симптоматичної ефективності при ХП і препаратом першого ряду в терапії паркінсонізму на фоні ДТЛ. Її добові дози коливаються в діапазоні 300–500 мг у комбінації з інгібітором ДОФА-декарбоксилази. Дозообмежуючим чинником залишаються зорові галюцинації і психотична поведінка. Необхідно шукати найоптимальнішого компромісу між поліпшенням акінезії і ригідності та ризиком розвитку психозу. Агоністи дофамінових рецепторів не мають достовірних переваг над леводопою при ДТЛ, але асоціюються з вищим ризиком психіатричних побічних ефектів. Хоча щодо цього порівняльні дослідження і відсутні і при цьому захворюванні вони швидше всього проводитися не будуть, названий клас препаратів не рекомендують застосовувати при цьому стані. Це ж стосується холінолітиків, котрі поліпшують ригідність, але посилюють когнітивні дисфункції. У хворих із ДТЛ з флюктуючою моторною реакцією на леводопу останню можна комбінувати з інгібітором КОМТ ентакапоном.

Амантадин має низьку протипаркінсонічну дію порівняно з леводопою, але також може індукувати психоз у таких хворих. Вони не є кандидатами для нейрохірургічного лікування. При вираженій дизартрії і дисфагії дані пацієнти потребують логопедичної допомоги, при постуральній нестабільності і падіннях може бути потрібною фізіотерапія.

4.2. Деменція

За результатами одного з рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ривастигмін можна розглядати як ефективний агент у поліпшенні когнітивних дисфункцій і психотичної поведінки при ДТЛ. Його доза коливається в межах 3–12 мг/добу, а середня цільова – 10 мг. Основними побічними ефектами препарату є гастроентерологічні (нудота і блювання), він не впливає негативно на моторні симптоми. Донепезил, хоч і не оцінений у рандомізованих контрольованих дослідженнях, ймовірно, за своєю дією не поступається ривастигміну. Його починають приймати з дози 5 мг/добу і підвищують до 10 мг/добу. Побічні ефекти близькі до описаних вище. Такрин майже не вивчали у пацієнтів із ДТЛ, але, беручи до уваги його не найсприятливіший профіль безпеки, цей агент загалом не рекомендується для застосування.

4.3. Галюцинації і психоз

Зорові галюцинації, марення і психотична поведінка при ДТЛ поліпшуються, якщо хворий приймає антихолінестеразні препарати центральної дії. Разом із тим часто виникає потреба у призначенні нейролептиків. Як і в разі ХП, класичних антипсихотиків слід уникати через їх потенціал погіршувати рухові симптоми. На жаль, це стосується і атипових представників цього класу – рисперидону й оланзапіну. Клозапін на фоні ДТЛ починають приймати з дози 6,25 мг/добу на ніч і титрують до дози 50 мг/добу (інколи 75–150 мг/добу), він, імовірно, сьогодні є найкращим вибором, хоч і переноситься гірше, ніж при інших формах паркінсонічного психозу. Обтяжуючим моментом є необхідність щотижневого моніторингу крові, але він необхідний протягом принаймні перших 6 місяців терапії. Іншою можливістю залишається кветіапін, стартова доза котрого становить 25 мг, її титрують до 50–150 мг/добу. На жаль, дані клінічних досліджень щодо призначення названого медикаменту у хворих із ДТЛ дуже обмежені.

4.4. Розлади сну

Окрім нічного галюцинозу і станів дезорієнтації, поведінковий розлад, пов’язаний із фазою швидкого сну, є поширеною причиною диссомній у цих пацієнтів. Коли його констатують на основі збору анамнезу в родичів чи сомнологічних досліджень, можна застосувати клоназепам у добовій дозі 0,5 мг. Як і в разі з іншими бензодіазепінами, пацієнти мають перебувати під ретельним контролем щодо можливих парадоксальних реакцій і посилення тривожності, збудження чи дезорієнтації.

4.5. Вегетативні дисфункції

Симптоматична ортостатична гіпотензія інколи може спричиняти серйозні проблеми при ДТЛ, її лікують згідно з тими ж принципами, що і при МСА.

4.6. Депресія

Лікування депресії у цих хворих залишається суто емпіричним, оскільки воно не обґрунтоване в жодному контрольованому дослідженні. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) часто застосовуються з помірним успіхом (наприклад сертралін 50 мг/добу; флуоксетин 20 мг/добу). Антидепресантів із холінолітичними властивостями необхідно уникати через ризик погіршення когнітивних дисфункцій. Немає даних щодо нових антидепресантів типу мітразапіну або ребоксетину у хворих на ДТЛ, але їх можна спробувати призначити тим, хто не відреагував на СІЗЗС.

Підготував Юрій МатвієнкоЛІТЕРАТУРА

1. Aarsland D, Kurz M, Beyer M, Bronnick K, Piepenstock S, Ballard C. Early discriminatory diagnosis of dementia with Lewy bodies. The emerging role of CSF and imaging biomarkers. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008; 25(3):195-205.
2. Aarsland D, Londos E, Ballard C. Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: different aspects of one entity. Int Psychogeriatr. 2009 Apr; 21(2):216-9.
3. Bhidayasiri R. Atypical dementia: when it is not Alzheimer's disease. J Med Assoc Thai. 2007 Oct; 90(10):2222-32.
4. Jellinger KA. Significance of brain lesions in Parkinson disease dementia and Lewy body dementia. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:114-25.
5. Josif S, Graham K. Diagnosis and treatment of dementia with Lewy bodies. JAAPA. 2008 May; 21(5):22-6.
6. Gauthier S. Pharmacotherapy of Parkinson disease dementia and Lewy body dementia. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:135-9.
7. Gold G. Dementia with Lewy bodies: clinical diagnosis and therapeutic approach. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:107-13.
8. Goldmann Gross R, Siderowf A, Hurtig HI. Cognitive impairment in Parkinson's disease and dementia with lewy bodies: a spectrum of disease. Neurosignals. 2008; 16(1):24-34.
9. Hickey C, Chisholm T, Passmore MJ, O'Brien JD, Johnston J. Differentiating the dementias. Revisiting synucleinopathies and tauopathies. Curr Alzheimer Res. 2008 Feb; 5(1):52-60.
10. Kuller LH, Lopez OL. Dementia: is it time for a change in focus? Alzheimers Dement. 2008 Jan; 4(1 Suppl 1):S77-84.
11. Laks J, Engelhardt E. Reports in pharmacological treatments in geriatric psychiatry: is there anything new or just adding to old evidence? Curr Opin Psychiatry. 2008 Nov; 21(6):562-7.
12. O'Brien JT. Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia. Br J Radiol. 2007 Dec; 80 Spec No 2:S71-7.
13. Surguchov A. Molecular and cellular biology of synucleins. Int Rev Cell Mol Biol. 2008; 270:225-317.
14. Tröster AI. Neuropsychological characteristics of dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia: differentiation, early detection, and implications for "mild cognitive impairment" and biomarkers. Neuropsychol Rev. 2008 Mar; 18(1):103-19.