Лактація та її тривалість: віддалені ефекти на здоров'я жінки.

Механізми протекторного ефекту лактації

Зменшення ризику раку молочної залози є однією з найважливіших переваг грудного вигодовування. З біологічного погляду зменшення ризику РМЗ під впливом лактації цілком закономірне і може реалізуватися за низкою механізмів.

Гормональний статус

Лактація зменшує кількість овуляцій пропорційно до її тривалості та інтенсивності та підтримує нижчий рівень естрогенів, ніж під час менструального циклу. Після пологів настає період відновлення виділення гонадотропінів гіпофізом, яке було загальмоване високими рівнями стероїдних гормонів під час вагітності. Після цього настає період супресії активності яєчників із обмеженим ростом фолікулів. Під час годування грудьми відновлення менструального циклу затримується на більший чи менший час, що зумовлено перериванням пульсаційного виділення гонадотропін-рилізинг-гормонів (ГнРГ) гіпоталамусом та, відповідно, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом. Хоч концентрації у плазмі фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) достатні, щоб забезпечити ріст фолікула, неадекватні імпульси ЛГ змушують такі фолікули виділяти естрадіол у меншій кількості. Отже, саме смоктання молочної залози дитиною затримує відновлення циклічності процесів у яєчниках шляхом переривання, але не тотального пригнічення нормального виділення ГнРГ гіпоталамусом. Механізм індукованого смоктанням переривання виділення ГнРГ не цілком зрозумілий. Дослідження засвідчують, що у ньому не задіяні дофамін чи опіати, хоч поєднання особливої секреції цих речовин може мати значення. Пролактин - це основний гормон, який відповідає за секрецію молока, а підвищення його рівня забезпечує нормальну лактацію Значення пролактину в гальмуванні відновлення циклічності процесів у яєчниках не цілком зрозуміле, оскільки смоктання спричинює як секрецію пролактину, так і переривання секреції ГнРГ.

Рівень естрадіолу повертається до типового лише тоді, коли інтенсивність імпульсів від смоктання достатньо зменшується. Коли ріст фолікула та секреція естрадіолу досягають нормальних показників, імпульси від молочної залози, які зумовлені смоктанням дитини, запобігають генерації нормального преовуляторного піка ЛГ, через що фолікули не розриваються і перетворюються або в атретичні тіла, або фолікулярні кісти. У жінок, які годують винятково грудьми у перші 6 місяців після пологів, овуляція трапляється за цей час лише в 1-5% випадків. Лише при певному подальшому зменшенні інтенсивності стимулів від смоктання знову формується нормальний преовуляторний пік ЛГ, і тоді відбувається овуляція з утворенням жовтого тіла ліпшої чи гіршої якості. Часто жінки продовжують годувати грудьми упродовж перших циклів, овуляція у яких супроводжується недостатністю функції жовтого тіла, через що вагітність у таких циклах малоймовірна. Із дальшим ослабленням імпульсів від смоктання нормальний менструальний цикл відновлюється на фоні подальшого годування грудьми. Тривалість аменореї і подальшого періоду недостатньої функції жовтого тіла суттєво коливається між парами мати-дитина та у різних спільнотах. Відомо, що лактаційна аменорея може тривати упродовж кількох років до першої після пологів менструації або наступної вагітності, яку не випереджала менструальна кровотеча. Отже, кількість овуляцій упродовж життя жінки під впливом годування грудьми зменшується, а як відомо, кількість овуляцій обернено пов’язана із ризиком раку молочної залози.

Принциповим механізмом, через який лактація, чи годування грудьми, імовірно, впливає на ризик раку, є гормональний вплив зумовленого нею періоду відсутності овуляції та неплідності. Це зменшує кількість менструальних циклів упродовж життя і тому суттєво впливає на рівні гормонів, що може впливати на ризик раку.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 240.

Дані експериментальних досліджень засвідчили, що одним із можливих гормональних ефектів лактації є інгібіторний ефект окситоцину, який, подібно до інших поліпептидів, пригнічує проліферацію клітин у культурах та ріст пухлин в експериментальних тварин.

Морфологічні та функціональні зміни у молочній залозі

Розвиток молочної залози починається у пубертатному віці та продовжується під час кожної вагітності та періоду годування грудьми. У жінок із звичайною циклічною функцією яєчників є три типи часточок: часточки 1 типу (Lob 1) та більш диференційовані часточки 2 і 3 типів (Lob 2 і Lob 3). У першій половині кожної вагітності відбувається інтенсивна проліферація епітелію. На цій ранній стадії відбувається видовження проток та їх профузне розгалуження, яким характеризується перетворення Lob 1 у Lob 2 і Lob 3. Фаза росту супроводжується функціональною, або секреторною фазою, яка відбувається в останні місяці вагітності та характеризується перетворенням дрібних проток у секреторні ацинуси, що характеризує появу часточок 4 типу (Lob 4). Під час лактації диференціація молочної залози остаточно завершується. Диференціацію часточок і альвеол стимулюють естрогени, прогестерон, плацентарний лактоген, плацентарний фактор росту, окситоцин і пролактин. Після пологів рівень пролактину швидко зростає, що ініціює лактацію. Коли рівень пролактину знову знижується, відбувається інволюція молочної залози, Lob 4 поступово регресують у Lob 3, які переважають до 40-річного віку, після чого поступово регресують у Lob 2 і Lob 1. У менопаузі у молочній залозі знову переважають Lob 1. Проте, незважаючи на нібито однакову будову часточок молочної залози у менопаузі, у тих жінок, які не народжували, епітеліальні клітини залишаються мішенями для канцерогенів і схильні до злоякісного переродження. Їх називають стовбуровими клітинами 1 типу (Stem cells 1). Натомість у Lob 1 жінок, у яких молочна залоза проходила процес диференціації під впливом вагітності та годування грудьми, ці клітини є резистентними до дії канцерогенів. Їх називають стовбуровими клітинами 2 типу (Stem cells 2). Такий феномен пояснює протекторний вплив вагітності і лактації на молочну залозу, який зберігається упродовж тривалого часу після того, коли згадані репродуктивні події відбулися.

Отже, лактація модифікує карциногенез епітелію альвеол і молочних проток. Цей вплив вивчали, зокрема, Ing et al. у жінок із рибальських селищ у Південній Азії, які через культурні традиції годують дітей тільки з правої молочної залози. За даними відділення променевої терапії у Гонконгу, із 73 жінок, які годували дітей лише правою молочною залозою, рак лівої молочної залози траплявся у 27 із 34 випадків у жінок після 55 років та 19 із 39 випадків у жінок до 55 років. Натомість у жінок, які годували обома молочними залозами, або обома, проте якоюсь однією значно більше, захворювання виникало однаково часто з кожного боку. Це дослідження засвідчує, що ризик раку молочної залози у постменопаузі зростає за відсутності лактації у цій залозі, навіть якщо жінка у принципі годувала грудьми. Оскільки рівень естрогенів у молочній залозі утримується на низькому рівні упродовж кількох років після завершення лактації, годування грудьми може впливати на ризик РМЗ також через безпосередню зміну гормонального оточення тканин залози, причому цей ефект персистує ще тривалий час після відлучення дитини від грудей.

Ексфоліація епітелію

Під час лактації відбувається масивне злущення епітеліальних клітин альвеол і вивідних проток молочної залози, серед яких трапляються також такі, які зазнали впливу екзогенних мутагенних факторів, наприклад ариламінів. Експозиція до таких речовин у жінок загалом вища, ніж пересічно в популяції, зокрема, тому, що деякі з них (наприклад ароматичні і гетероциклічні аміни) входять до складу барвників для фарбування волосся. Під час лактації ці речовини опиняються у грудному молоці, відповідно, вони можуть впливати як канцерогени на тканини молочної залози. Ексфоліація таких змінених клітин, особливо з молочних проток (звідки походить більшість пухлин), запобігає їх персистуванню у молочній залозі та появі раку

Епітеліальний апоптоз наприкінці лактації

Апоптоз - це ретельно контрольований процес відмирання клітин, зумовлений необхідністю зменшення їх кількості та видалення пошкоджених клітин. Він запобігає поділу дефектних клітин, отже, підтримує інтегральність тканин і запобігає їх злоякісному переродженню. У результаті апоптозу клітини розпадаються на невеликі фрагменти (апоптозні тільця), які поглинаються фагоцитами без супутнього запалення. Масивний апоптоз, який відбувається при завершенні лактації і який призводить до злущення вже непотрібних клітин секреторного епітелію, призводить до елімінації клітин із потенціалом злоякісного переродження, створюючи таким чином протекторний ефект щодо РМЗ.

На додаток до гормонального ефекту аменореї, на зменшення ризику раку молочної залози можуть впливати виражена ексфоліація епітелію під час лактації та масивний епітеліальний апоптоз при закінченні годування грудьми, які сприяють елімінації клітин з потенційними дефектами ДНК.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 241.

Виведення потенційних канцерогенів

Водночас зі зниженням вмісту естрогенів лактація знижує pH та локальних канцерогенів у часточках і протоках.

Хлоровмісні органічні сполуки - це ліпофільні продукти, які кумулюються в жировій тканині. Деякі з них мають слабкий естрогенний ефект. Хоч і дещо суперечливі, епідеміологічні дані вказують, що фіксація цих ксеноестрогенів у молочній залозі людини може створювати канцерогенний ефект. Грудне молоко - це основний шлях екскреції цих ксеноестрогенів, що зумовлене їхніми ліпофільними властивостями та високим вмістом жиру в молоці, тому вміст органохлоридів у тканинах тіла жінок, які годують грудьми, зменшується без будь-якої шкоди для здоров'я дитини.

Підсумки даних

Оскільки, як відомо, результати жодного окремо взятого дослідження не можуть переконливо підтвердити, що саме той чи інший чинник сприяє захворюванню (або запобігає йому), для отримання таких доказів доводиться робити детальний аналіз усіх досліджень на певну тему. Саме тому Всесвітній фонд дослідження раку та Американський інститут із вивчення раку (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research) ініціював глобальний перегляд усіх досліджень стосовно факторів ризику злоякісних пухлин різної локалізації, який було завершено наприкінці 2007 року. У результаті цієї кропіткої праці з’явилася друга експертна доповідь5 "Їжа, харчування, фізична активність та запобігання раку: глобальна перспектива"6. Цю доповідь учасники експертної групи виголосили у листопаді 2007 року в 6 країнах Європи та у США (англійською мовою), а в жовтні 2008 року в Китаї (у перекладі китайською мовою). Це найновіший і найповніший аналіз усіх наукових даних стосовно харчування, фізичної активності та інших чинників, пов’язаних зі стилем життя, та їх впливу на ризик раку різної локалізації. У зборі і систематизації літературних даних взяли участь понад 100 науковців із 30 країн світу. У незалежну експертну групу входили 24 провідних учених у згаданій галузі із 12 країн світу. Експертна група працювала упродовж 5 років (2003-2008 рр). Сформульовані ними висновки і рекомендації базуються на принципах наукової доказовості.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

Першу експертну доповідь під такою ж назвою було виголошено у 1997 році. На відміну від другої, вона не передбачала офіційних рекомендацій.

Загалом у рамках цього глобального проекту було переглянуто близько 500 000 публікацій, із яких відібрано 22 000. Із останніх на основі надзвичайно прецизійних критеріїв 7000 було визнано придатними для формулювання висновків. Із цих публікацій 873 стосувалися раку молочної залози, 98 - залежності лактація - ризик раку молочної залози.

Дослідження типу "наявність - відсутність лактації в анамнезі"

У цю групу відібрано одне когортне дослідження і 37 досліджень типу випадок-контроль. В єдиному когортному дослідженні (Tryggvadottir et al., 2001) засвідчено статистично значуще зниження ризику раку молочної залози порівняно з тими жінками, які не розпочинали лактацію. Після корекції за низкою інших репродуктивних факторів цей ризик зменшувався на 5% на кожен додатковий місяць лактації (відносний ризик 0,95 [95% ДІ 0,91-0,99]). У цьому дослідженні виявлено протекторний ефект лактації щодо пре- і постменопаузального РМЗ, проте статистично значущими були дані лише для пременопаузального РМЗ, натомість для постменопаузального РМЗ дані були статистично незначущі.

Із 28 досліджень типу випадок-контроль без поділу на пре- і постменопаузальний РМЗ у 24 виявлено зменшення ризику у зв’язку з лактацією, яке було статистично значущим у 10 дослідженнях. У 4 дослідженнях виявили статистично незначуще зростання такого ризику.

У 16 дослідженнях вивчали пременопаузальний РМЗ, із них у 14 виявлено зниження ризику (статистично значуще у 4), у 2 дослідженнях він статистично незначуще зростав у групі лактації.

У 14 дослідженнях вивчали постменопаузальний РМЗ, при цьому в 10 із них виявили зниження ризику у групі лактації (статистично значуще в 6) а в 4 його зростання (в усіх статистично незначуще).

Загальна тривалість лактації упродовж життя

У 4 когортних дослідженнях виявили зниження ризику РМЗ із збільшенням загальної тривалості лактації, із них у 2 дослідженнях дані були статистично значущі. В одному дослідженні не виявлено жодного впливу тривалості лактації на ризик РМЗ. Метааналіз було можливо провести за 4 дослідженнями, при цьому сумарний ефект становив 0,98 (95% ДІ 0,97-1,00) на кожні 5 місяців від сумарної тривалості лактації. Цей результат зберігався упродовж усього життя і не залежав від менопаузального статусу.

Сукупний аналіз 47 епідеміологічних досліджень у 30 країнах світу (понад 50 000 жінок у контрольній групі, близько 97 000 жінок, хворих на РМЗ) засвідчив статистично значуще зниження ризику РМЗ із збільшенням сумарної тривалості годування грудьми, а саме, на 4,3% на кожні 12 місяців лактації. Цей показник не залежав від віку, менопаузального статусу та низки інших важливих козмінних.

Із 44 досліджень типу випадок-контроль (без поділу на пре- і постменопаузальний РМЗ) у 35 виявлено зменшення ризику РМЗ із збільшенням тривалості лактації, яке було статистично значущим у 18 дослідженнях. У 6 із цих досліджень виявлено статистично незначуще зростання ризику, а у 3 - відсутність ефекту. Метааналіз було можливо провести за 37 із цих досліджень, при цьому ризик РМЗ знижувався на 2% на кожні 5 місяців від сумарної тривалості лактації.

Із 26 досліджень із вивчення пременопаузального РМЗ у 24 із них виявлено зниження ризику зі збільшенням сумарної тривалості лактації, статистично значущий результат отримали у 8 дослідженнях. В одному з цих досліджень ефекту лактації не виявлено, а в 1 повідомили про статистично незначуще зростання такого ризику. Метааналіз можливо було провести за 19 із цих досліджень, при цьому сумарний ефект становив 0,98 (95% ДІ 0,97-0,98) на кожні 5 місяців сумарної лактації.

Із 23 досліджень типу випадок-контроль, у яких вивчали постменопаузальний РМЗ, у 14 виявлено зниження ризику цього захворювання зі збільшенням сумарної тривалості лактації, із них статистично значущі результати отримано у 3 дослідженнях. У 2 дослідженнях не виявлено ефекту, натомість у 7 було статистично незначуще зростання ризику. Метааналіз вдалося провести за 18 із цих досліджень, при цьому ризик пременопаузального РМЗ знижувався на 1% на кожні 5 місяців від сумарної тривалості лактації.

Маємо величезну кількість вагомих епідеміологічних даних як із проспективних досліджень, так і з досліджень типу випадок-контроль, які стабільно засвідчують, що між тривалістю лактації та ризиком раку молочної залози існує залежність типу доза-ефект. Наукові докази того, що лактація створює протекторний ефект щодо пременопаузального і постменопаузального раку молочної залози, достатньо переконливі.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 241-242.

Треба зазначити, що пряму залежність між лактацією та ризиком раку молочної залози виявлено лише в дослідженнях нижчого класу (типу випадок-контроль), причому в усіх із них дані були статистично незначущі. Крім того, у переважній більшості це були дослідження постменопаузального раку, особливістю яких є те, що дані про тривалість лактації збирають ретроспективно. При цьому жінки, які годували грудьми кілька десятиліть тому, часто не можуть згадати точної тривалості лактації, причому ті з них, які годували довго, схильні її применшувати, а ті, що годували короткий час, прибільшувати. Така особливість може призводити до того, що спроби виявити реальну залежність зводяться нанівець. Крім того, загалом коротка тривалість лактації у період, коли учасниці таких досліджень народжували і годували грудьми, зумовлює невелику кількість спостережень у групах із довшою тривалістю лактації, що також могло призводити до парадоксальних результатів.

Офіційні рекомендації

На основі згаданої експертної доповіді наприкінці 2008 року було створено документ "Політика і дії для запобігання раку"7, який вперше виголосили на міжнародній прес-конференції у Королівському товаристві (Royal Society) у Лондоні 26 лютого 2009 року. Дещо пізніше презентації цього документа відбулися також у США, Гонконгу, Китаї, Нідерландах і Франції.

"Політика і дії…" містить 10 рекомендацій8, які стосуються тих особливостей харчування та фізичної активності, які дають змогу знизити ризик раку різної локалізації. Дев’ята з цих рекомендацій звучить так: "Матері повинні годувати грудьми, діти повинні бути вигодувані грудьми".

7 Policy and Action for Cancer Prevention. Food, Nutrition, and Physical Activity: a Global Perspective Washington DC: AICR, 2009.

8 http://www.dietandcancerreport.org/?p=recommendations

"Матері повинні годувати грудьми, діти повинні бути вигодувані грудьми".

Policy and Action for Cancer Prevention. Food, Nutrition, and Physical Activity: a Global Perspective Washington DC: AICR, 2009.

У доповіді зазначено, що запровадження таких простих заходів дало би змогу запобігти третині випадків найпоширеніших видів раку в розвинутих країнах та у чверті випадків - у країнах із низьким рівнем доходів. Зокрема, поширеність раку молочної залози у розвинутих країнах вдалося б зменшити на 38-42%, у країнах із середнім рівнем доходів (також і в Україні) - на 28%.

У "Політиці і діях…" уперше прозвучало положення про необхідність підтримки грудного вигодовування на державному рівні як один із заходів, які дають можливість запобігти раку молочної залози. Це науково обґрунтована офіційна рекомендація для урядів країн світу. Експерти рекомендують системам охорони здоров’я зосередити увагу на тому, що більшість матерів повинні годувати дітей винятково грудьми перші 6 місяців та продовжувати грудне вигодовування (водночас із введенням у раціон малюка немолочної їжі) до 2-2,5 років і довше, згідно з Глобальною стратегією ООН щодо харчування немовлят і дітей молодшого віку.

Перші кроки в цьому напрямку в Україні вже зроблено. З 1996 року на рівні МОЗ запроваджувалась перша, а згодом друга та третя програми "Підтримка грудного вигодовування дітей в Україні". В основу української програми покладено міжнародні документи, а саме Ініціативу ВООЗ/ЮНІСЕФ "Лікарня, доброзичлива до дитини". Тепер закінчується запровадження третьої програми, розрахованої на 2006-2010 рр. Треба сподіватися, що ці заходи знайдуть усебічну підтримку і зрештою позитивно вплинуть на здоров’я жінок загалом, захистивши їх, зокрема, і від раку молочної залози.

Література

1. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

2. http://health.unian.net/ukr/detail/186821.

3. http://www.moz.gov.ua/ua/

4. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancerepidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000;321:624-8.

5. F. Clavel-Chapelon (2002) Differential effects of reproductive factors on the risk of pre- and postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. Br J Cancer; 86; 5; 723-7.

6. J. L. Kelsey, M. D. Gammon and E. M. John (1993) Reproductive factors and breast cancer. Epidemiol Rev; 15; 1; 36-47. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997) Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet; 350; 9084; 1047-59.

7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2002) Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet; 360; 9328; 187-95.

8. M. Ewertz, S. W. Duffy, et al (1990) Age at first birth, parity and risk of breast cancer: a meta-analysis of 8 studies from the Nordic countries. Int J Cancer; 46; 4; 597-603.

9. Lord SJ, Bernstein L, Johnson KA, Malone KE, McDonald JA, Marchbanks PA, Simon MS, Strom BL, Press MF, Folger SG, Burkman RT, Deapen D, Spirtas R, Ursin G Breast cancer risk and hormone receptor status in older women by parity, age of first birth, and breastfeeding: a case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jul; 17(7):1723-30.

10. Britt K, Ashworth A, Smalley M. Pregnancy and the risk of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2007;14:907-933.

11. White E. Projected changes in breast cancer incidence due to the trend toward delayed childbearing. Am J Public Health. 1987;77:495-497. Sivaraman L, Medina D. Hormone-induced protection against breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7:77-92 Sleeman KE, Kendrick H, Robertson D, et al. Dissociation of estrogen receptor expression and in vivo stem cell activity in the mammary gland. J Cell Biol. 2007;176:19-26.

12. Russo J, Moral R, Balogh GA, Mailo D, Russo IH. The protective role of pregnancy in breast cancer. Breast Cancer Res. 2005;7(3):131-42.

13. Stefan K. Siwko, Jie Dong, Michael T. Lewis, Hao Liu, Susan G. Hilsenbeck, and Yi Li. Evidence that an early pregnancy causes a persistent decrease in the number of functional mammary epithelial stem cells-implications for pregnancy-induced protection against breast cancer. Stem Cells. 2008 December; 26(12): 3205-3209.

14. Alberktsen G, Heuch I, Kvale G.The short term and long term effect of a pregnancy on breast cancer risk: a prospective study of 802457 Norwegian women. Br J Cancer 1995;72(2):480-4.

15. Leon DA, Carpenter LM, Broeders MJ, Gunnarskog J, Murphy MF. Breast cancer in Swedish women before age 50: evidence of a dual effect of completed pregnancy. Cancer Causes Control 1995;6(4):283-91.

16. Albrektsen G, Heuch I, Hansen S, Kvåle G Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects Br J Cancer. 2005 Jan 17;92(1):167-75.

17. Cummings P, Weiss NS, McKnight B, Stanford JL. Estimating the risk of breast cancer in relation to the interval since last term pregnancy. Epidemiology. 1997 Sep;8(5):488-94.

18. Newcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER, Willett WC. Pregnancy termination in relation to risk of breast cancer. J Am Med Assoc 1996;275(4):283-7.

19. Lane-Claypon JE. A further report on cancer of the breast with special reference to its associate antecendent conditions. In: Report on public health and medical subjects. No. 32. London (U.K.): HMSO; 1926.

20. Romieu I, Hernandez-Avila M, Lazcano E, Lopez L, Romero-Jaime R. Breast cancer and lactation history in Mexican women. Am J Epidemiol 1996;143:543-52.

21. Layde PM, Webster LA, Baughman AL, Wingo PA, Rubin GL, Ory HW, et al. The independent associations of parity, age at first full term pregnancy, and duration of breast-feeding with the risk of breast cancer. Cancer and Steroid Hormone Study Group. J Clin Epidemiol 1989;42:963-73.

22. L. Tryggvadottir, H. Tulinius, J. E. Eyfjord, and T. Sigurvinsson Breastfeeding and Reduced Risk of Breast Cancer in an Icelandic Cohort Study Am. J. Epidemiol., July 1, 2001; 154(1): 37-42.

23. Michels KB, Willett WC, Rosner BA, Manson JE, Hunter DJ, Colditz GA, et al. Prospective assessment of breast-feeding and breast cancer incidence among 89,887 women. Lancet 1996.

24. Kvale G, Heuch I. Lactation and cancer risk: is there a relation specific to breast cancer? J Epidemiol Community Health 1988;42:30-7.

25. London SJ, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Lactation and risk of breast cancer in a cohort of US women. Am J Epidemiol 1990;132:17-26.

26. Goodman MT, Cologne JB, Moriwaki H, et al. Risk factors for primary breast cancer in Japan: 8-year follow-up of atomic bomb survivors. Prev Med 1997;26:144-151.

27. Lee SY, Kim MT, Kim SW, et al. Effect of lifetime lactation on breast cancer risk: a Korean Women’s Cohort Study. Int J Cancer 2003;105:390-3.

28. Newcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, et al. Lactation and a reduced risk of premenopausal breast cancer. N Engl J Med 1994;330:81-87.

29. Yoo KY, Tajima K, Kuroishi T, Hirose K, Yoshida M, Miura S, Murai H. Independent protective effect of lactation against breast cancer: a case-control study in Japan . Am J Epidemiol . 1992 Apr 1;135(7):726-33.

30. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Breast-feeding experience and breast cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:365-9.

31. Furberg H, Newman B, Moorman P, Millikan R. Lactation and breast cancer risk. Int J Epidemiol. 1999 Jun;28(3):396-402.

32. Newcomb PA, Egan KM, Titus-Ernstoff L, et al. Lactation in relation to postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 1999;150:174-82.

33. T. Zheng, L. Duan, Y. Liu, B. Zhang, Y. Wang, Y. Chen, Y. Zhang, and P. H. Owens Lactation Reduces Breast Cancer Risk in Shandong Province, China Am. J. Epidemiol., December 15, 2000; 152(12): 1129-1135.

34. Wang QS, Ross RK, Yu MC, Ning JP, Henderson BE, Kimm HT. A case-control study of breast cancer in Tianjin, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992 Sep-Oct;1(6):435-9.

35. Tao SC, Yu MC, Ross RK, Xiu KW. Risk factors for breast cancer in Chinese women of Beijing . Int J Cancer . 1988 Oct 15;42(4):495-8.

36. Yuan JM, Yu MC, Ross RK, Gao YT, Henderson BE. Risk factors for breast cancer in Chinese women in Shanghai. Cancer Res. 1988 Apr 1;48(7):1949-53.

37. Kim, Yeonju; Choi, Ji-Yeob; Lee, Kyoung-Mu; Park, Sue Kyung; Ahn, Sei-Hyun; Noh, Dong-Young; Hong, Yun-Chul; Kang, Daehee; Yoo, Keun-Young. Dose-dependent protective effect of breast-feeding against breast cancer among ever-lactated women in Korea. European Journal of Cancer Prevention: European Journal of Cancer Prevention: April 2007. Volume 16. Issue 2. pp. 124-9.

38. Lord SJ, Bernstein L, Johnson K, Malone K, Weiss L., McDonald J, Ursin G, "Parity, breastfeeding and breast cancer risk by hormone receptor status in women with late age at first birth - A Case Control Study". AACR Meeting Abstracts, Apr 2007; 2005: 754.

39. Marquis ST, Rajan JV, Wynshaw-Boris A, Xu J, Yin GY, Abel KJ, et al. The developmental pattern of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues. Nat Genet 1995;11:17-26.

40. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary breast and ovarian cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:113-23.

41. Russo J, Tay LK, Russo IH. Differentiation of the mammary gland and susceptibility to carcinogenesis. Breast Cancer Res Treat 1982;2:5-73.

42. Vidarsson H, Mikaelsdottir EK, Rafnar T, Bertwistle D, Ashworth A, Eyfjord JE, Valgeirsdottir S. BRCA1 and BRCA2 bind Stat5a and suppress its transcriptional activity. FEBS Lett. 2002;532:247-252.

43. Andrieu N, Goldgar DE, Easton DF, Rookus M, Brohet R, Antoniou AC, Peock S, Evans G, Eccles D, Douglas F, Noguès C, Gauthier-Villars M, Chompret A, Van Leeuwen FE, Kluijt I, Benitez J, Arver B, Olah E, Chang-Claude J; EMBRACE; GENEPSO; GEO-HEBON; IBCCS Collaborators Group Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):535-44.

44. Hartge P, Chatterjee N, Wacholder S, Brody LC, Tucker MA, Struewing JP. Breast cancer risk in Ashkenazi BRCA1/2 mutation carriers: effects of reproductive history. Epidemiology. 2002;13:255-261.

45. Antoniou AC, Shenton A, Maher ER, Watson E, Woodward E, Lalloo F, Easton DF, Evans DG. Parity and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res. 2006;8(6):R72.

46. Tryggvadottir L, Olafsdottir EJ, Gudlaugsdottir S, Thorlacius S, Jonasson JG, Tulinius H, et al. BRCA2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk. Breast Cancer Res 2003;5:R121-8].

47. Jernstrom H, Lubinski J, Lynch HT, Ghadirian P, Neuhausen S, Isaacs C, Weber BL, Horsman D, Rosen B, Foulkes WD, Friedman E, Gershoni-Baruch R, Ainsworth P, Daly M, Garber J, Olsson H, Sun P & Narod SA 2004 Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute. 96: 1094-1098.

48. G Ursin, L Bernstein, SJ Lord, R Karim, D Deapen, MF Press, JR Daling, SA Norman, JM Liff, PA Marchbanks, SG Folger, MS Simon, BL Strom, RT Burkman, LK Weiss, R Spirtas. Reproductive factors and subtypes of breast cancer defined by hormone receptor and histology. British Journal of Cancer (2005) 93(3), 364-371.

49. McNeilly AS, Tay CC, Glasier A. Physiological mechanisms underlying lactational amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 1994 Feb 18;709:145-55.

50. Gray RH, Campbell OM, Apelo R, Eslami SS, Zacur H, Ramos RM, et al. Risk of ovulation during lactation. Lancet 1990;335:25-9.

51. McNeilly AS. Neuroendocrine changes and fertility in breast-feeding women. Prog Brain Res. 2001;133:207-14]. McNeilly AS Lactation and fertility. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997 Jul;2(3):291-8.

52. Cassoni P, Sapino A, Papotti M, et al. Oxytocin and oxytocin-analogue F314 inhibit cell proliferation and tumor growth of rat and mouse mammary carcinomas. Int J Cancer 1996;66:817-20.

53. Ing R, Ho JHC, Petrakis NL. Unilateral breastfeeding and breast cancer. Lancet 1977;2:124-7.

54. Thompson PA, DeMarini DM, Kadlubar FF, McClure GY, Brooks LR, Green BL, Fares MY, Stone A, Josephy PD, Ambrosone CB. Evidence for the presence of mutagenic arylamines in human breast milk and DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Environ Mol Mutagen. 2002;39(2-3):134-42.

55. Ambrosone CB, Abrams SM, Gorlewska-Roberts K, Kadlubar FF Hair dye use, meat intake, and tobacco exposure and presence of carcinogen-DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Arch Biochem Biophys. 2007 Aug 15;464(2):169-75. Epub 2007 Jun 8.

56. Gorlewska-Roberts K, Green B, Fares M, Ambrosone CB, Kadlubar FF Carcinogen-DNA adducts in human breast epithelial cells. Environ Mol Mutagen. 2002;39(2-3):184-92.

57. Kennedy KI. Effects of breastfeeding on women’s health. Int J Gynecol Obstet 1994;47 Suppl:S11-S21.

58. Harris JR, Lippman ME,Veronesi U,Willett W. Medical progress: breast cancer.N Engl J Med 1992;327:319-2.

59. Isabelle Romieu,1 Mauricio Hernandez-Avila,2 Eduardo Lazcano-Ponce,2 Jean Philippe Weber,3 and Eric Dewailly4 Breast Cancer, Lactation History, and Serum Organochlorines American Journal of Epidemiology, 2000, Vol. 152, No. 4.

60. Soliman Amr S; Wang Xuemei; DiGiovanni John; Eissa Saad; Morad Magda; Vulimiri Sury; Mahgoub Khaled G; Johnston Dennis A; Do Kim-Anh; Seifeldin Ibrahim A; Boffetta Paolo; Bondy Melissa Serum organochlorine levels and history of lactation in Egypt. Environmental research 2003;92(2):110-7.

61. Promislow, J. H. E., Gladen, B. C., Sandler, D. P. (2005). Maternal Recall of Breastfeeding Duration by Elderly Women. Am J Epidemiol 161: 289-296.

62. Policy and Action for Cancer Prevention. Food, Nutrition, and Physical Activity: a Global Perspective Washington DC: AICR, 2009.

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновська .

• Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького.
• Львівський державний обласний перинатальний центр.