Антибактериальная терапия нетяжелой, прогностически благоприятной внебольничной пневмонии

И.А. Гучев О.И. Клочков

Острые инфекции дыхательных путей, в том числе и внебольничная пневмония (ВП), являются одной из основных причин обращения за медицинской помощью и обусловливают наибольший объем потребления антибактериальных препаратов. В 1999 г. в России среди лиц старше 17 лет зарегистрировано более 440 тыс. случаев заболевания (3,9д) [5].

Анализ заболеваемости и сопоставление с данными других стран «свидетельствует о том, что не выявляется приблизительно половина больных, которые переносят пневмонию» [4]. По зарубежным данным, заболеваемость ВП у взрослых составляет от 1 до 11,6д у лиц молодого и среднего возраста и до 25–51,4д в старшей возрастной группе. В США, с населением 281,4 млн. жителей и взрослой популяцией более 209 млн., по поводу ВП за медицинской помощью ежегодно обращается от 3 до 4,8 млн. человек (до 17д), из них по социальным показаниям или же в связи с тяжестью состояния (в том числе и в связи с обострением сопутствующей патологии) госпитализируется более 1,3 млн. человек (4,6д). Ежегодные расходы, связанные с пневмонией, в США достигают 10 млрд. долларов [38,54], около 92% из них приходится на стационары: лечение госпитализированного пациента обходится в $5700, в то время как амбулаторного – в $300 [53]. Cледует учитывать, что до 80% пациентов имеют нетяжелое течение ВП [59], при котором предпочтительным является амбулаторное лечение, обеспечивающее не только сокращение страховых выплат, но и более быстрое выздоровление [15, 63]. Безопасность такого подхода подтверждается тем, что только 5,5% пациентов, изначально получавших лечение в амбулаторных условиях, в дальнейшем были госпитализированы [51].

Этиология

Основными возбудителями ВП являются 4 микроорганизма, 2 из которых относятся к «типичным» грамположительным (Streptococcus pneumoniae) или грамотрицательным (Haemophilus influenzae) бактериям. Два других возбудителя («атипичные») являются паразитами, лишенными ряда факторов автономной жизнедеятельности. Это обусловливает их внутриклеточное расположение (Chlamydophila pneumoniae) или тесную связь с клеточной мембраной с мимикрией под ее антигенный состав (Mycoplasma pneumoniae). Этиология нетяжелой ВП представлена в таблице 1 [23]. Практически во всех работах, выполненных до 1995 года, пневмококк составлял до 2/3 от всех идентифицированных возбудителей и определялся в 2/3 случаев летальных исходов [24]. В исследованиях последних лет возбудитель сохраняет ключевое положение, однако применение новых методов диагностики позволило оценить роль «атипичных» микроорганизмов. Mycoplasma pneumoniae – наиболее актуальный, после S. pneumoniae, возбудитель нетяжелой ВП у взрослых (особенно до 20 лет) и детей старше 4 лет [30]. Ранее считалось, что после 60 лет возбудитель обнаруживается крайне редко, однако последние данные не подтверждают эту точку зрения, демонстрируя не менее чем 5% частоту острой микоплазменной инфекции [40,55]. Острая микоплазменная инфекция должна рассматриваться при вспышках ВП, например, в организованных коллективах и у членов одной семьи. Частота другого «атипичного» возбудителя – C. pneumoniae – вариабельна и составляет во взрослой популяции 3,4–26% [35,45,60]. Признаки острой инфекции встречаются и у детей, достигая в возрасте 5–9 лет – 9%, старше 10 лет – 31% [32]. Спорным моментом является частота полимикробной ВП. Показано, что смешанная инфекция выявляется в 1–60% случаев. Например, в разнородной взрослой популяции ассоциация пневмококка с другими, преимущественно внутриклеточными микроорганизмами, определена в 67,6% случаев [60]. В другом исследовании частота ко–патогенов при пневмококковой ВП составила 47%. Наиболее часто идентифицировались вирус гриппа A, C. pneumoniae и H. influenzae [41]. В недавно выполненном на высоком методическом уровне исследовании 1 вид возбудителя был установлен у 124 (46%), 2 – у 53 (20%) и >2 – у 22 (8%) пациентов [41]. В работах R. Monno, M. Falguera и K. Lehtomaki 1 частота микст–инфекций при нетяжелой ВП составила 1,3 2 –7–31%. [23,39,52]. Высокая частота сопутствующей, главным образом пневмококку, острой C. pneumoniae инфекции отмечается в группе госпитализируемых (в том числе в ОИТ) лиц [29,42].

В качестве подтверждения актуальности трех перечисленных возбудителей можно привести данные, полученные в ходе исследования «DIANA» 3 , направленного, в частности, на уточнение этиологии ВП у лиц молодого возраста из организованных военных коллективов. Применение классического бактериологического исследования мокроты, дополненного иммунохроматографическим пневмококковым тестом Binax ® NOW и иммуноферментным анализом (Thermolabsystems OY, Финляндия), позволило определить этиологию нетяжелой ВП в 66% случаев. Доля возбудителей составила: 35% (53/152) для S. pneumoniae, 22% (33/152) – C . pneumoniae и 15% (22/152) – M . pneumoniae . Смешанная со S. pneumoniae острая «атипичная» инфекция установлена в 16% (24/152) случаев. Еще один микроорганизм, традиционно учитываемый при планировании АТ – Haemophilus influenzae, выявляется менее чем в 12% случаев. Более высокие показатели подвергаются сомнению [67]. Показано, что среди госпитализированных детей гемофильная палочка является вторым по частоте возбудителем ВП. Большую частоту выделения возбудителя следует ожидать и в группе пациентов с сопутствующей хронической бронхолегочной патологией, у курильщиков и, по некоторым данным, у лиц старше 65 лет [2,42]. Однако эти данные не являются однозначными. Следует отметить, что более тяжелое течение гемофильной пневмонии заставляет пациентов чаще обращаться за медицинской помощью. Именно поэтому некоторые исследователи выявляют преобладание H. Influenzae ВП (38%) над пневмококковыми (18%) [58]. Отдельного рассмотрения заслуживает Legionella pneumophila. Роль этого возбудителя в России практически не изучена. В индустриально развитых странах легионелла, как возбудитель ВП, определяется у 2–16% пациентов [11]. Для заболевания характерна высокая летальность, которая при спорадических случаях достигает 10–15%, при вспышках – около 4%. Причина подобного различия заключается в большей настороженности врачей при массовом поступлении пациентов. В подобной ситуации гораздо чаще применяется легионеллезный иммунохроматографический тест Binax ® NOW и, следовательно, своевременно начинается лечение макролидами. При нетяжелой ВП представляется малозначимой роль Staphylococcus aureus. По данным мета–анализа 122 исследований, проведенных за период с 1966 по 1995 г. и охвативших 7079 случаев ВП, S. aureus в качестве достоверного возбудителя определялся в 2% случаев [8]. Распространено мнение, что стафилококковая ВП часто осложняет течение гриппозной инфекции. Действительно, в период эпидемий гриппа А микроорганизм выделяется у 10% пациентов, поступающих в стационар, и у 67% (95% доверительный интервал от 35 до 90) при тяжелом течении заболевания, требующем лечения в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [12,33,72]. В то же время анализ исследований, проведенных в периоды эпидемий гриппа, не подтверждаетувеличения относительной частоты S. aureus ВП [46]. Абсолютный рост выделения стафилококка, скорее всего, связан с общим увеличением заболеваемости ВП. Следует также учитывать возможность неправильной интерпретации результатов бактериологического исследования, когда колонизирующий дыхательные пути S. aureus (явление, часто наблюдаемое при вирусной инфекции) рассматривается, как причина ВП. Еще одна группа возбудителей, влияющих на тактику АТ – энтеробактерии. До сих пор не вызывало сомнений положение об их (преимущественно Klebsiella pneumoniae) преобладании у лиц, страдающих алкоголизмом и сахарным диабетом [14]. Многоцентровое исследование, в котором изучалась частота и течение K. pneumoniae бактериемических инфекций, подтвердило, что основными факторами риска, действительно, является алкоголизм, диабет и ВИЧ–инфекция. Однако подобная связь отмечена только у пациентов из Юго–Восточной Азии и Южной Африки, но отсутствует в Европе, США, Аргентине и Австралии [37]. Отсутствие случаев K. pneumoniae ВП было подтверждено и у аборигенов Австралии, страдающих тяжелыми формами алкоголизма [66]. Таким образом, следует признать, что роль энтеробактерий, в частности, наиболее вирулентного представителя – K. pneumoniae, при нетяжелых формах ВП минимальна и не может влиять на тактику эмпирической АТ. Это подтверждается и данными эпидемиологических исследований, указывающими, что в США частота выделения возбудителя, даже у госпитализированных пациентов, не превышает 1% [20].

Влияние возраста на этиологию пневмонии

Общепринято, хотя и не является бесспорным, деление пациентов с ВП на 2 группы – старше и младше 60–70 лет. Данный подход связан с качественным изменением возбудителей у лиц пожилого возраста, часто имеющих инвалидизирующую сопутствующую патологию [6]. Обратившись к таблице 2, можно заметить отсутствие существенных различий между возбудителями, выделенными у лиц старше и младше 65 лет. Исключением является грамотрицательная флора и M. pneumoniae. Чтобы понять, какие факторы влияют на увеличение риска грамотрицательной инфекции, был выполнен ряд исследований. В результате показано, что именно сопутствующая патология играет ключевую роль в определении этиологической структурызаболевания . Поэтому, на первый взгляд, кажется не совсем логичным выделение в классификации группы пожилых лиц. Однако учитывая состояние здоровья пожилого населения, высокую частоту сопутствующей патологии, непосредственно влияющей на этиологию пневмонии, выделение в классификации лиц пожилого возраста целесообразно.

Антибактериальная терапия

Пневмония является абсолютным показанием для раннего начала АТ . В первую очередь это касается лиц пожилого возраста с тяжелым течением заболевания, где отсрочка адекватной АТ более чем на 8 часов ведет к росту летальности [50]. Благоприятное влияние своевременной АТ прослеживается в работе T. Marrie и соавт., выявивших более редкое назначение АТ на амбулаторном этапе в группе летального исхода (лечение назначено в 20% случаев), по сравнению с группой выживших пациентов (в 42% случаев) [47]. Но в то же время в группе лиц молодого возраста (<55 лет) с нетяжелыми формами заболевания зависимости между сроком начала АТ и летальностью не выявлено [44]. Основная тенденция в лечении нетяжелой ВП – предпочтение пероральной монотерапии [12]. Немаловажной характеристикой препарата является период полувыведения. Так, в случае трехкратного суточного приема, полный курс терапии завершает около 50% пациентов [18], что может ухудшить результат лечения. Выбор наиболее эффективного средства для лечения ВП – задача не простая. Не определенная до конца роль «атипичных» возбудителей и различие механизма устойчивости пневмококка к макролидам на Европейском (преимущественно MLSB фенотип) и Американском (M фенотип) континентах обусловливают разнообразие тактики АТ (табл. 3).

На основании данных доказательных исследований экспертные комитеты практически всех стран сошлись во мнении, что одним из наиболее эффективных и безопасных средств лечения нетяжелой ВП являются макролиды . Однако в странах Европы данная группа препаратов рекомендована к применению в виде монотерапии исключительно при непереносимости пенициллинов и в случае повышенного риска «атипичной» инфекции (например, при вспышках заболевания в организованных коллективах и при высокой вероятности легионеллезной инфекции). Наиболее четко место препаратов, предназначенных для лечения нетяжелых форм ВП, определено в рекомендации консультантов по вопросам здравоохранения США (2003 г.). Исходя из фармакоэкономических показателей, удобства применения, спектра активности и безопасности в качестве основного средства антибактериальной терапии ВП рассматривается азитромицин . В виде монотерапии он рекомендован пациентам любого возраста, не имеющим сопутствующих заболеваний (у лиц старше 60 лет также может быть использован моксифлоксацин). В то же время наиболее широко применяемый в США кларитромицин и другие респираторные фторхинолоны отнесены к препаратам второй линии. При лечении более тяжелой формы ВП, требующей госпитализации в общую палату, препаратом выбора является азитромицин в сочетании с цефтриаксоном . Преимущество азитромицина перед препаратами сравнения – пероральными цефалоспоринами, пенициллином, аминопенициллинами, в т.ч. ингибиторозащищенными, кларитромицином – подтверждается результатами хорошо организованных исследований и мета–анализа [16,21]. В последнее время макролиды снова подтвердили высокую эффективность, сравнимую с наиболее сбалансированными по спектру активности, но лишенными противовоспалительного и столь же выраженного иммуномодулирующего действия респираторными фторхинолонами (табл. 4). Макролиды, наряду с ?–лактамами, нашли широкое применение при лечении лиц пожилого возраста, которыми обусловлена наибольшая летальность (до 97% от всех летальных исходов при ВП и 25–29% у лиц старше 60 лет при ВП, требующей госпитализации) [9,48,71]. Работами последних лет показано, что оптимальные результаты терапии у пожилых лиц (>65 лет), требующих госпитализации, наблюдаются при комбинации ?–лактама (напр., цефтриаксона или ко–амоксициллина) с макролидом [6,12]. В исследовании, сравнившем цефтриаксон с комбинированной терапией, включающей макролид, продемонстрирована возможность значительного укорочения пребывания в стационаре (5,3 и 2,8 суток соответственно). Однако эффект не наблюдался, если назначение макролида было отсрочено до получения результатов микробиологического исследования [64]. Важные с практической точки зрения результаты были получены в сравнительном исследовании ступенчатой терапии азитромицином и комбинации цефуроксима с эритромицином у госпитализированных лиц старше 60 лет без тяжелой сопутствующей патологии. При одинаковом уровне клинической эффективности (91%), азитромицин превосходил препараты сравнения по переносимости [70].

Теоретической основой широкого применения макролидов явилось подтверждение высокой частоты острой «атипичной» инфекции при нетяжелой ВП. Однако клинические наблюдения не всегда подтверждают преимущества данной группы препаратов. В исследовании H. Fukano и соавт. показана высокая клиническая эффективность ?–лактамов (84,6% (11/13)) при ВП, вызванной смешанной с S. pneumoniae острой хламидийной инфекцией [27]. Подобные результаты получены и в исследовании B. RosШn и соавт. [62]. Это позволило авторам усомниться в этиологической значимости C. pneumoniae и внести предложение об ограничении спектра активности применяемого препарата, но только при наличии в мокроте грамположительных диплококков (и других специфичных признаков пневмококковой этиологии?). Сравнение эффективности различных антибактериальных препаратов при прогностически благоприятной ВП было выполнено в мета–анализе, показавшем одинаковую их эффективность при пневмонии, вызванной пневмококком и «атипичными» микроорганизмами [13]. Следует ли учитывать эти данные, покажут дальнейшие, более качественные и широкомасштабные исследования. Однако неэффективность ?–лактамов при наличии «атипичного» возбудителя нашла подтверждение в детской популяции. По данным D. Gendrel и соавт., из 32 детей с микоплазменной ВП неэффективность терапии ?–лактамами отмечена у 30 [28]. Подобные результаты получены N. Principi и соавт., показавшими, что у 15 из 18 детей с неэффективной терапией (не включавшей макролид) определялись признаки острой микоплазменной и/или хламидийной инфекции [61]. Неблагоприятное течение микоплазменной ВП, обусловленное неадекватной терапией в паре тесно контактирующих взрослых близнецов, описано D. Tanaka. Применение ?–лактама в одном случае привело к прогрессированию заболевания и развитию респираторного дистресс–синдрома. Развившаяся через несколько дней ВП у второйсестры потребовала, с учетом эпидемиологических предпосылок, назначения респираторного фторхинолона. На этом фоне заболевание характеризовалось легким течением и своевременным разрешением [65]. В исследовании нетяжелой ВП у лиц молодого возраста нами также выявлено неблагоприятное влияние сопутствующей C. pneumoniae инфекции на эффективность лечения кларитромицином и амоксициллином. К сожалению, малое количество обследованных лиц не позволило получить достоверных результатов, но можно предположить, что сочетание S. pneumoniae с C. pneumoniae обусловливает несколько худшие результаты лечения. Подобное соотношение прослеживается в группе пневмококковых пневмоний, леченных как кларитромицином, так и амоксициллином (эффективность 67% при изолированной и ассоциированной с пневмококком хламидийной инфекции, 75–80% при смешанной микоплазменно–хламидийной инфекции) (табл. 5). Эти и другие наблюдения позволяют считать целесообразным применение макролидов при прогностически благоприятной ВП в популяции, характеризующейся высокой частотой «атипичной» инфекции.

Одним из ограничений к широкому назначению макролидов является неблагоприятная эпидемиологическая обстановка, характеризующаяся распространенностью макролидоустойчивых штаммов S. pneumoniae. В этом случае, при наличии факторов риска со стороны пациента, возрастает вероятность генерализации инфекции и неудачи АТ [25,36,69]. Чтобы избежать подобного развития ситуации, представляется обоснованным выделение случаев пневмонии, вызванной наиболее вирулентным возбудителем – пневмококком. Опыт показывает, что пневмококковую пневмонию можно охарактеризовать следующим образом: острый дебют у ранее здоровых лиц, плевродиния и плевральный экссудат, выявляемый в том числе и при ультразвуковом исследовании, долевое гомогенное поражение и, наконец, гнойный характер мокроты с прожилками крови. Предложено использовать и следующую формулу: показатель вероятности пневмококковой этиологии = «сердечная недостаточность» (0 – нет, 1 – да) + «острое начало» (0 – нет, 1 – да) + «плевральная боль» (0–нет, 1 – да) + 1,5 («наличие грамотрицательных бактерий» (0 – нет, 1 – да) + 0,04 («количество лейкоцитов (10 9 /л)» – (минус) 2,9. В случае, если значение показателя ?–0,26, вероятность пневмококковой этиологии возрастает [68]. Однако полностью полагаться на клиническую диагностику пневмококковой ВП не следует, так как и другие, в том числе «атипичные» микроорганизмы, могут обусловить аналогичные проявления. Подводя итог, можно констатировать,что есть все основания для применения целенаправленной терапии ВП. Основной акцент при этом должен быть сделан на внедрение доступных экспресс–методов этиологической диагностики, в первую очередь пневмококковой ВП. Именно предполагаемая пневмококковая ВП является показанием к применению амоксициллина, парентеральной формы ампициллина или пенициллина в сочетании или без макролида. В остальных случаях нетяжелого течения ВП вполне оправдывает себя применение азитромицина.

Литература

1. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Ред.: А.Г. Чучалин. Смоленск: МАКМАХ, 2003.

2. Таточенко В. К., Катосова Л. К., Федоров А. М. Этиологический спектр пневмоний у детей. Пульмонология 1997;2:29–35.

3. Указания по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у военнослужащих. Ред.: А.Л. Раков, П.И. Мельниченко, А.И. Синопальников, В.Д. Мосягин.(М.: РМ–Вести, 2003. 82 с.

4. Чучалин А. Г. Обследование больного пневмонией. В кн. Пневмония. Ред.: А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Н.Е Чернеховская. М.: Экономика и информатика, 2002. С. 94.

5. Чучалин А. Г. Предисловие. В кн. Пневмония, Ред.: А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Н.Е Чернеховская. М.: Экономика и информатика, 2002. С. 7.

6. American Thoracic Society Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730–54.

7. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., et al. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America: practice guidelines for the management of community–acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin Infect Dis 2000; 31:347(82.

8. Bartlett J.G. Management of respiratory tract infections, 2nd Edition. Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

9. Bates J., Campbell B., Barron A., et al. Microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients. Chest 1992; 101:1005(12. 10. Brown P.D., Lerner S.A. Community–acquired pneumonia. Lancet 1998; 352:1295(302.

11. Bohte R., van Furth R., van den Broek P.J. Aetiology of community–acquired pneumonia: a prospective study among adults requiring admission to hospital. Thorax 1995; 50:543(7.

12. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 updates //

http://www.brit–thoracic.org/guidelines.13. Bru J.P., Leophonte P., Veyssier P. Levofloxacine for the treatment of pneumococcal pneumonia: results of a meta–analysis. Rev Pneumol Clin 2003; 59 (6):348(56.

14. Carpenter J.L. Klebsiella pulmonary infections: occurrence at one medical center and review. Rev Infect Dis 1990; 12:672(82.

15. Coley C.M., Li Y.H., Medsger A.R., et al. Preferences for home vs hospital care among low–risk patients with community–acquired pneumonia. Arch Intern Med 1996;156(14):1565(71.

16. Contopoulos–Ioannidis D. G., Ioannidis J.P.A., Chewc P., Law J. Meta–analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2001; 48:691(703.

17. Dagan R., Klugman K.P., Craig W.A., Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47:129(40.

18. Doern G.V., Brueggemann A.B., Huynh H. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients in the United States, 1997(1998. Emerg Infect Dis 1999; 5:757(65.

19. Dorcar J. Guidelines for community–acquired pneumonia in Spain: another perspective. Clin Pulm Med 2000; 7:1–8.

20. Fang G.D., Fine M., Orloff J. New and emerging etiologies for community–acquired pneumonia with implications for therapy. A prospective multicenter study of 359 cases. Medicine (Baltimore) 1990; 69:307(16.

21. Ferwerda A., Moll H.A., Hop W.C.J., et al. Efficacy, safety and tolerability of 3 day azithromycin versus 10 day co–amoxiclav in the treatment of children with acute lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2001; 47:441?6.

22. File T.M. Jr., Jacobs M.R., Poole M.D., Wynne B. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug–resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxycillin/clavulanate. Int J Antimicrob Agents 2002; 20(4):235–47.

23. Falguera M., Sacristan O., Nogues A., Ruiz–Gonzalez A., Garcia M., Manonelles A., Rubio–Caballero M. Nonsevere community–acquired pneumonia: correlation between cause and severity or comorbidity. Arch Intern Med 2001; 161(15):1866–72.

24. Fine M.J., Smith M. A., Carson C. A., et al. Prognosis and outcomes of patients with community–acquired pneumonia: a meta–analysis. JAMA 1996; 275:134(41.

25. Fogarty C., Goldschmidt R., Bush K. Bacteremic pneumonia due to multidrug–resistant pneumococci in 3 patients treated unsuccessfully with azithromycin and successfully with levofloxacin. Clin Infect Dis 2000; 31: 613–5.

26. French Society of Infectious Diseases (SPILF). What should the inicial antibiotherapy for acute community–acquired pneumonia be? How should it be reassessed in case of failure, given the evolution of responsible pathogens and the resistance of pneumococci? Should combined treatment be used? Med Mail Infect 2001; 31:357–68.

27. Fukano H., Miyashita N., Mimura K., et al. Comparison of clinical presentation of mixed pneumonia with Chlamydia pneumoniae and Streptococcus pneumoniae and S. pneumoniae pneumonia. Kansenshogaku Zasshi 2004; 78 (2):108(13.

28. Gendrel D., Raymond J., Moulin F., et al. Etiology and response to antibiotic therapy of community–acquired pneumonia in French children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16 (5):388(91.

29. Gleason P.P. The emerging role of atypical pathogens in community–acquired pneumonia. Pharmacotherapy 2002; 22 (Suppl 1, Pt 2):2S–11S.

30. Gomez J., Banos V., Gomez JR., Soto M.C., et al. Prospective study of epidemiology and prognostic factors in community–acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:556–60.

31. Gotfried M. H., Dattani D., Riffer E., et al. A controlled, double–blind, multicenter study comparing clarithromycin extended–release tablets and levofloxacin tablets in the treatment of community–acquired pneumonia. Clin Ther 2002; 24 (5):736(51.

32. Heiskanen–Kosma T., Korppi M., Laurila A., et al. Chlamydia pneumoniae is an important cause of community–acquired pneumonia in school–aged children: serological results of a prospective, population–based study. Scand J Infect Dis 1999; 31(3):255–9.

33. Hirani N.A., Macfarlane J.T. Impact of management guidelines on the outcome of severe community acquired pneumonia. Thorax 1997; 52:17–21.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.