Ефективність ампіциліну/сульбактаму порівняно з поліміксинами при лікуванні інфекцій, спричинених карбапенем-резистентними видами Acinetobacter.

Види Acinetobacter є причиною внутрішньолікарняної пневмонії, бактеріємії, інфекцій сечовивідних шляхів та вторинного менінгіту. До протимікробних препаратів, які активні проти видів Acinetobacter, належать карбапенеми, поліміксини, ампіцилін/сульбактам, амікацин, рифампіцин та тетрацикліни. Карбапенеми нині вважають препаратами вибору. На жаль, протягом останніх кількох років у всьому світі відзначено зростання інфекцій, спричинених карбапенем-резистентними видами Acinetobacter. Це становить серйозну терапевтичну проблему, оскільки вибір можливих препаратів невеликий.

Донині нема опублікованих рандомізованих клінічних досліджень, які оцінювали б найліпшу антимікробну схему для лікування таких інфекцій. У нерандомізованих клінічних дослідженнях та серіях випадків описано успішне лікування за допомогою поліміксинів та сульбактаму.

У клінічній практиці застосовують поліміксин В та поліміксин Е (колістин). Вони активні in vitro проти багатьох грамнегативних паличок, включаючи види Acinetobacter та Pseudomonas. Основними побічними ефектами є нефротоксичність, нейротоксичність та нейромускулярна блокада. Сульбактам, інгібітор бета-лактамази, має добру активність in vitro проти видів Acinetobacter, його успішно застосовують проти карбапенем-резистентних штамів Acinetobacter. Сульбактам комерційно доступний у вигляді фіксованої комбінації з ампіциліном у співвідношенні 2:1. Загалом він добре переноситься, а найчастішими побічними ефектами є біль у місці ін’єкції, діарея та висипання. Нашою метою було вивчення ефективності та безпечності внутрішньовенних поліміксинів (колістин або поліміксин В) та ампіциліну/сульбактаму для лікування інфекцій, спричинених карбапенем-резистентними видами Acinetobacter, а також оцінка прогностичних факторів.

МЕТОДИ

Пацієнти та визначення інфекції

Ми виконали ретроспективний огляд послідовних випадків із двох клінічних лікарень у всіх пацієнтів за період від 1996 по 2004 рр., у яких були внутрішньолікарняні інфекції, спричинені карбапенем-резистентними видами Acinetobacter. Лікарня Hospital das Clinicas має 2200 ліжок, з яких 1000 розташовані в основному корпусі, де і було виконано дослідження. Лікарня Hospital do Servidor Publico Estadual має 900 ліжок. Обидві лікарні є медичними установами третього рівня. Пацієнтів визначали за базою даних відділів контролю інфекції. Ці електронні бази даних містять інформацію про внутрішньолікарняні інфекції та етіологічні мікроорганізми, яка збирається проспективно групами контролю інфекцій як частина лікарняної системи спостереження за інфекціями. Ми використали їх тільки для відтворення записів про пацієнтів.

Дослідження було схвалене етичними комітетами обох лікарень, а всі медичні записи були переглянуті лікарем.

Діагноз інфекції ґрунтувався на критеріях CDC та ізолюванні Acinetobacter з місця, стерильного в нормі, або з бронхоальвеолярного лаважу (≥10 000 КУО/мл). З хірургічних були включені інфекції тільки з порожнистих органів. Інфекції сечовивідних шляхів не включали. Цю інформацію отримали з бази даних відділів контролю інфекції.

Ідентифікацію мікроорганізму виконували за допомогою рутинних мікробіологічних методів. Ідентифікацію та визначення чутливості виконували автоматичним методом мікророзведення в бульйоні (Vitek, bioMerieux, Hazelwood, США). Контрольні точки визначали за CLSI (колишня NCCLS). Чутливість до поліміксинів не визначали, оскільки метод не був стандартизований до 2005 року. Ми вважали, що всі ізоляти були чутливими, оскільки поліміксин В проявляв чудову активність in vitro проти 2621 ізолятів Acinetobacter у попередньому дослідженні.

З усіх доступних медичних записів зібрали такі дані: дати надходження в лікарню та відділення, у якому появилась інфекція Acinetobacter, стать, вік, наявність супутніх захворювань, важкість хвороби за балом Acute Physiological and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) на час надходження пацієнта у відділення, застосування антибіотиків та інвазивні процедури протягом останніх 10 днів до встановлення діагнозу інфекції, хірургічні операції протягом 60 днів до встановлення діагнозу інфекції, діагноз інфекції, діагноз септичного шоку, дата та місце ізоляції Acinetobacter.

Результати

Клінічні результати пролікованих пацієнтів класифікували як “одужання”, “поліпшення”, “невдача лікування” та “невизначено”. “Невизначено” - смерть або зміна лікування протягом 72 годин від початку первинного лікування. “Поліпшення” - зникнення усіх ознак та симптомів інфекції (за винятком гарячки), що дозволяло відмінити антимікробне лікування. “Одужання” - ті самі критерії поліпшення і зникнення гарячки та, якщо пацієнт був у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), екстубація, а такж виписування з ВІТ. “Невдача” - смерть або утримування ознак чи симптомів інфекції, або наступне ізолювання Acinetobacter, або зміна антибіотика через 3–7 днів після початку лікування.

Виконано когортне дослідження для вивчення прогностичних факторів. Ми виключили неліковану групу та включили тільки пацієнтів, пролікованих ампіциліном/сульбактамом або поліміксинами. Щодо схеми лікування зібрано такі дані: доза, шлях введення, тривалість лікування та одночасне призначення інших антибіотиків. Для когортного дослідження отримано такі дані: смертність протягом лікування та внутрішньолікарняна смертність.

Побічні ефекти

Ниркову функцію під час лікування моніторували шляхом вимірювання концентрації сироваткового креатиніну. Ниркову недостатність визначали як двократне підвищення сироваткового креатиніну в будь-який час лікування порівняно з концентрацією на початку лікування або підвищення на 1 мг/дл, якщо початковий креатинін був високим (>1,4 мг/дл). Ми вивчали повідомлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як судоми, парестезія обличчя та порушений ментальний стан. Нейротоксичність визначали як наявність цих ознак або симптомів, які не були пов’язані з іншим неврологічним діагнозом. Ми також моніторували повідомлення про шкірне висипання та діарею.

Результати

Протягом періоду дослідження занотовано 283 інфекції, спричинені карбапенем-резистентними видами Acinetobacter, з яких 9 лікували обома схемами одночасно, а 8 пацієнтів отримували інші антибіотики (4 - ципрофлоксацин, 3 - піперацилін/тазобактам та 1 - гентаміцин). Дев’яносто дев’ять пацієнтів не отримували адекватного антимікробного лікування.

Пацієнти, яких не лікували, мали середній вік 60 років (діапазон від 1 до 87 років) та середній бал APACHE II 18 пунктів (діапазон від 2 до 40). Більшість із них мали інвазивні процедури: 83% - механічну вентиляцію, 92% - катетер центральної вени та 91% - катетер сечового міхура. Вісімдесят вісім відсотків були у ВІТ, коли у них почалася інфекція Acinetobacter. Інфекції кровоплину були найчастішим місцем інфекції (62%), потім - пневмонія (20%) та хірургічні інфекції (10%). Внутрішньолікарняна смертність становила 91%, а смерть наставала протягом перших 72 годин після ізолювання штаму в 75% випадків. Цих 116 пацієнтів (99 нелікованих, 9 лікованих двома схемами та 8 лікованих іншими антибіотиками) виключили з дослідження. Поліміксинами лікували 82 пацієнтів, ампіциліном/сульбактамом - 85 пацієнтів. Демографічні та клінічні характеристики цих 167 пацієнтів наведено в таблиці 1. Середнє перебування в лікарні до діагнозу інфекції видами Acinetobacter становило 26 днів (діапазон 1–275) у групі поліміксину та 23 днів (діапазон 0–201) у групі ампіциліну/сульбактаму.

Середній час від ізолювання Acinetobacter та лікуванням становив 4 дні (діапазон від –8 до 23) у групі поліміксину та 4 дні (діапазон від –5 до 13) у групі ампіциліну/сульбактаму. Середня денна доза становила 5,1 млн одиниць (МО) для колістину (діапазон 1,0–9,0 МО), 1 МО для поліміксину В (діапазон 0,4–1,5 МО) та 9 г для ампіциліну/сульбактаму (діапазон 1,5–12 г). Тривалість лікування становила 11,5 дня (діапазон 0–50) та 14 днів (діапазон 1–30) для поліміксинів та ампіциліну/сульбактаму відповідно. Супутнє призначення антибіотиків було поширеним: 29% та 28% пацієнтів у групі поліміксинів та ампіциліну/сульбактаму отримували карпбапенеми та 70% та 60% отримували ванкоміцин відповідно. Призначення аміноглікозидів було нечастим: 2% у групі поліміксинів та 4% у групі ампіциліну/сульбактаму. Клінічні результати у пацієнтів, яких лікували ампіциліном/сульбактамом та поліміксинами, наведено в таблиці 2.

Ниркова недостатність виникла у 18 з 69 пацієнтів (26%) у групі поліміксинів та 21 з 81 пацієнтів (26%) у групі ампіциліну/сульбактаму. Не спостерігали симптомів нейротоксичності. Шкірне висипання зафіксовано в 3 (4%) та 11 (13%) пацієнтів груп поліміксинів та ампіциліну/сульбактаму відповідно.

Потенційні прогностичні фактори щодо смертності протягом лікування оцінено одномірним аналізом. Старший вік, високий бал APACHE II, септичний шок, онкозахворювання та лікування поліміксинами суттєво асоціювалися зі смертністю під час лікування.

Наступні показники включили в багатомірний аналіз прогностичних факторів, асоційованих зі смертністю протягом лікування: вік (≥ 58 років та < 58 років, середній вік усіх пацієнтів), онкозахворювання, септичний шок, бал APACHE II (класифікований на ≥15 пунктів та <15 пунктів), лікування (поліміксин або ампіцилін/сульбактам), час до початку лікування антибіотиками (класифікований на ≥ 48 годин та < 48 годин) та лікарня.

До показників, включених у багатомірний аналіз оцінки внутрішньолікарняної смертності, належали вік (≥ 58 років та < 58 років, середній вік усіх пацієнтів), онкозахворювання, септичний шок, механічна вентиляція, бал APACHE II (класифікований на ≥15 пунктів та <15 пунктів), лікування (поліміксин або ампіцилін/сульбактам), час до початку лікування антибіотиками (класифікований на ≥ 48 годин та < 48 годин) та лікарня.

Множинний логістичний регресійний аналіз засвідчив, що лікування поліміксинами, вищий бал APACHE II, септичний шок, затримка з початком лікування та початок ниркової недостатності були незалежними прогностичними факторами смертності під час лікування. Старший вік, септичний шок та вищий бал APACHE II були прогностичними факторами внутрішньолікарняної смертності.

Обговорення

Незважаючи на зростання частоти інфекцій, спричинених полірезистентними Acinetobacter, рідкісними є дослідження, які вивчали б методи лікування таких інфекцій. Нашою метою було вивчення ефективності та безпечності поліміксинів та ампіциліну/сульбактаму при лікуванні таких інфекцій та вивчення прогностичних факторів щодо смертності.

Було три основні групи: пацієнти, які не отримували адекватного лікування, пацієнти, яких лікували ампіциліном/сульбактамом, та пацієнти, яких лікували поліміксинами (з них одна половина отримувала колістин, а інша - поліміксин В). Група, лікована поліміксинами, складалася з суттєво старших пацієнтів, їм частіше виконували хірургічні операції, вони частіше мали онкозахворювання. Проте ми вважаємо, що багатомірний аналіз вирівняв ці відмінності. Сімдесят п’ять відсотків непролікованих пацієнтів померли протягом 72 годин від забору матеріалу на дослідження, що вказує на недостатній час для ідентифікації збудника та початку лікування. Той факт, що такі пацієнти спочатку мали дещо вищий бал APACHE II, ніж інші дві групи, вказує на наявність важчої первинної патології. Серед пролікованих пацієнтів ми проаналізували два показники: смертність під час лікування та внутрішньолікарняну смертність.

Основною знахідкою у нашому дослідженні було те, що лікування поліміксинами незалежно асоціювалося зі смертю під час лікування порівнянно з лікуванням ампіциліном/ сульбактамом. Ми також засвідчили, що відповідно до наших попередніх досліджень, час до початку антимікробного лікування є важливим фактором, який визначає результат лікування. Іншими показниками, які незалежно асоціювалися зі смертністю під час лікування пацієнтів з важкими карбапенем-резистентними інфекціями видами Acinetobacter, були важкість клінічного стану (особливо наявність септичного шоку) та ниркова недостатність під час лікування. Ці показники, які відображають захворювання пацієнтів та клінічний стан, вважали прогностичними факторами смертності пацієнтів з інфекціями Acinetobacter у попередніх дослідженнях.

Вибір антибіотика несуттєво впливав на внутрішньолікарняну смертність. Імовірним поясненням цього факту є тяжкість хвороби в нашій популяції пацієнтів. Загалом може бути важко відрізнити смертність, пов’язану з інфекцією Acinetobacter baumannii, від смертності, пов’язаної з супутніми захворюваннями у найважче хворих пацієнтів. Тому в такому випадку антибіотикотерапія може не бути основним визначальним фактором виживання. Інфекції Acinetobacter можуть навіть вважати маркером тяжкості клінічного стану пацієнта та маркером високого ризику смерті під час перебування у стаціонарі.

Іншою цікавою знахідкою нашого аналізу є те, що ниркова недостатність під час лікування виникала з однаковою частотою (26%) в обох групах. Проте у групі ампіциліну/сульбактаму на вихідному рівні більше пацієнтів мали дисфункцію нирок, що могло вплинути на вибір лікарем на користь ампіциліну/сульбактаму. Не спостерігали нейротоксичності, проте її могли недооцінювати, оскільки більшість пацієнтів перебувала в медикаментозній седації та мала механічну вентиляцію. Однак сучасний огляд вказує на те, що поліміксини є менш токсичні, ніж про це повідомляли раніше.

Основним обмеженням нашого дослідження є його ретроспективний характер. І все ж таки ми використали суворі діагностичні критерії щодо інфекції та виявили, що медичні записи подають адекватну інформацію. Клінічні проспективні рандомізовані дослідження препаратів надзвичайно дорогі, їх фінансують майже виключно фармацевтичні компанії. Дуже потрібні препарати, до яких є слабий комерційний інтерес (такі як поліміксини), мають мало шансів бути вивченими у проспективних дослідженнях, фінансованих фармацевтичною індустрією. І фінансування, скоріш за все, ніколи не буде отримано від некомерційних організацій.

Наскільки нам відомо, це перше дослідження, яке порівнює сучасне лікування інфекцій, спричинених карбапенем-резистентними штамами Acinetobacter. Найважливішою його знахідкою є те, що лікування ампіциліном/сульбактамом ефективніше, ніж лікування поліміксинами.

Скорочений виклад Федора Юрочка.

Oliveira M. S., Prado G. V. B., Costa S. F., Grinbaum R. S., Levin A. S. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 1369–1375.