Прогресуючий над'ядерний параліч.

Прогресуючий над’ядерний параліч (ПНП) стосується нейродегенеративних захворювань, належних до патоморфологічного класу таупатій, із якими час від часу неврологи стикаються у своїй практиці. Ендрю Ларнер зробив цікаве припущення, що першим, хто описав цю хворобу, був Чарльз Діккенс. У 1857 році у романі “Лінива мандрівка двох гулящих підмайстрів” він писав:

“Холодний, повільний, нав’язливий чоловік. Блідий як труп із стриманою мовою. Стариган, який, здається, нездатний кліпати, ніби його повіки прибиті цвяхами до лоба. Людина, очі якої, дві вогненні плями, повністю нерухомі, так ніби їх прикрутили шурупами до потилиці… Він зайшов, закрив за собою двері і сів. Проте, сідаючи, цей суб’єкт не згинався вперед, як інші люди, а ніби падав у крісло”.

Ця цитата дає підставу думати, що автор писав про пацієнта з певними рисами, подібними на ПНП. З медично-історичної перспективи Дютіл, один з учнів засновника неврології Жана-Мартена Шарко, ймовірно, здійснив перший опис захворювання у 1889 році. На початку 20 століття спорадичні випадки названого розладу плутали з атеросклеротичним чи післяенцефалітним паркінсонізмом. ПНП (також відомий під назвою “синдром Стіла-Річардсона-Ольшевського”) уперше був описаний як окрема клініко-патоморфологічна одиниця американським лікарем Д. Кліффордом Річардсоном у 1963 році. Оскільки в його серії клінічні випадки концентрувалися переважно в ареалі міста Торонто (Канада), як причинний фактор називали вплив зовнішнього середовища, разом із тим цей автор писав: “Я дуже сумніваюся у наявності географічних закономірностей і припускаю, що багато випадків цієї хвороби можна ідентифікувати і в інших ареалах”. Відтоді захворювання носить його ім’я разом із прізвищами резидента Джона Стіла і професора-патолога Єжи Ольшевського.

Хоча якість клінічних і морфологічних характеристик синдрому суттєво поліпшилася, його причина залишається невідомою, а лікування - неадекватним. Незважаючи на обмеженість терапевтичних втручань, такі пацієнти і їх родини можуть одержати певні переваги від точного діагнозу, лімітованого фармакологічного лікування і міждисциплінарної підтримки.

Мета статті - дати інформацію про діагностику і ведення цього захворювання.

ЧАСТОТА

Приблизно 5% пацієнтів-паркінсоніків у клініках рухових розладів мають ПНП. Загальна його поширеність становить приблизно 6,5 випадку, а річна частота коливається в діапазоні 0,3–1,1 випадку на 100 000 населення. Більш ніж напевно, що ці цифри занижені, якщо взяти до уваги клінічну гетерогенність патології, через що багато випадків діагностуються із запізненням (у середньому на 4,7 року). Не існує чіткої різниці між статями щодо чутливості до ПНП. У пацієнтів хвороба зазвичай починається після 60 років, і, відштовхуючись від актуальних критеріїв, такий діагноз “виключається” в осіб віком до 40 років. Описано невелику кількість сімейних випадків, хоч їх симптомний профіль доволі атиповий. Навпаки, родини з фенотипово “характерним” ПНП можуть мати молекулярну патологію, типову для інших нейродегенеративних розладів (наприклад, лобно-скроневої деменції - паркінсонізму).

ПАТОМОРФОЛОГІЯ

На секції мозок при ПНП виглядає нормальним або злегка атрофічним, зокрема, це стосується структур задньої черепної ямки. Бліда куля зморщена, інколи спостерігають гіпопігментацію чорної речовини і голубої плями. Надмір нейрофібрилярних сплетень очевидний при мікроскопії різних структур базальних гангліїв і стовбура мозку: у передпокришковій зоні, верхніх колінцях, компактній частині чорної речовини, клиноподібному і ніжкомостовому ядрах, ядрах Едінгера-Вестфаля й Кахаля, частково - у неостріатумі, таламусі і субталамічному ядрі. Ці сплетення у хворих з ПНП утворені групами циркулярних, взаємно переплетених філаментів діаметром 12–15 нм, що відрізняються від парних спіральних філаментів, типових для хвороби Альцгаймера. Такі гістопатологічні зміни асоціюються з утратою клітин нервової тканини, гліозом, інколи - з грануловакуолярною чи аргірофільною нейрональною дегенерацією. Точна причина клітинної смерті невідома, але, ймовірно, вона мультифакторна, і в її генезі важливу роль відіграють як токсичні, так і генетичні впливи. Це підтверджується такими фактами:

• у трансмітохондріальних цитоплазмових гібридних клітинних лініях, що експресують мітохондріальні гени від пацієнтів із ПНП, активність комплексу I достовірно знижена, порівняно з контролем, що свідчить про сприяючу роль цих органел у патогенезі хвороби;
• вживання тропічних рослин і трав’яних чаїв асоціюється з надмірно високою частотою леводопа-резистентного паркінсонізму, що клінічно і патоморфологічно нагадує ПНП на острові Гваделупа (французька Вест-Індія). Клітинна смерть унаслідок апоптозу є наслідком дії на дофамінергічні нейрони токсичних речовин анони голчастої (Annona muricata);
• існують певні клінічні й морфологічні подібності між ПНП, післяенцефалітним паркінсонізмом і комплексом “паркінсонізм-БАС-деменція”.

МОЛЕКУЛЯРНА ПАТОЛОГІЯ

Ген людського тау-білка на хромосомі 17q21 містить 16 екзонів. У людському мозку знайдено 6 різних ізоформ, що генеруються почерговим сплайсингом екзонів 2, 3 і 10. Вони розділяються на 2 групи, що різняться за наявністю 3 або 4 повторюваних доменів, пов’язаних із мікротубулами. Ізофрома визначається тим, чи копія екзона 10, повтору 31 амінокислоти, розміщеного на С-терміналі, піддається сплайсингу в кінцевий тау-білок. У здоровому мозку існує тенденція до формування тау-білка із трьома повторами, тоді як при ПНП виявляють співвідношення 3 : 1 на користь білка із 4 повторами. Відкриття мутацій тау-гена у деяких родинах із комплексом “лобно-скронева деменція - паркінсонізм” підтвердило той факт, що дисфункція названого протеїну призводить до нейродегенерації з руйнуванням так званої стовбурово-петлевої структури, близької до 10 екзону, що забезпечує ймовірне пояснення патофізіологічного механізму захворювання. Це руйнування, проте, має не лише генетичне походження, а й індукується токсичними чинниками.

Поліморфізм тау-гена асоціюється із ПНП, але наявність гаплотипу Н1 чи Н1/Н1 можна трактувати не більш ніж невелику генетичну схильність до розвитку цього розладу. Жодного зв’язку не було знайдено між останнім і генами-кандидатами, які спричиняють хворобу Паркінсона (ХП) (синуклеїн, синфілін чи паркін), та алелем АроЕ4 - фактором ризику пізньої хвороби Альцгаймера.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

Типовий пацієнт із цим захворюванням має характерний вигляд - із беземоційним обличчям, різко зниженою частотою кліпань очей, напруженням м’язів лоба. Проте багато таких хворих потрапляють до лікарів на ранніх стадіях без розгорнутого набору симптомів або з нетиповими ознаками. ПНП не завжди очевидний при першому клінічному візиті і тому при неясній ситуації за хворим краще поспостерігати в динаміці, перш ніж ставити якийсь діагноз.

Знижена рухливість і падіння

Труднощі при рухах і падіння є найчастішими репрезентуючими проявами, вони трапляються у 60% пацієнтів із згаданим синдромом. Моторний дефіцит, ймовірно, є наслідком поєднання брадикінезії, постуральної нестабільності, ретроколісу й над’ядерного паралічу погляду. Хода часто нестабільна, повільна, із вертикальним положенням тулуба, порівняно з “сутулою” ходою при ХП. Наявне двобічне зниження амплітуди змахів рук. Хворий на ПНП часто імпульсивно встає із крісла, щоб знову в нього впасти (“симптом ракети”). Падіння переважно відбувається назад. Пацієнти мають постуральну нестабільність, котра об’єктивізується при штовхальній пробі. Інколи з коригуючою метою вони роблять кілька дрібних кроків, щоб уникнути падінь.

Паркінсонізм

У більшості уражених осіб відзначаються паркінсонічні прояви із симетричною брадикінезією (95%) і ригідність, особливо аксіальних м’язів, на відміну від ХП, при якій симптоми асиметричні і більше залучають кінцівки. Тремор за типом “складання монет” при ПНП нетиповий, хоча деякі пацієнти відзначають дрібний постуральний тремор. Інколи спостерігається ретроколіс, хоч і на пізніх стадіях захворювання. Хворі на мультисистемну атрофію (МСА) також мають симетричний паркінсонізм, тоді як при кортикобазальній дегенерації (КБД) він зазвичай асиметричний, з більш вираженою дистонією кінцівок.

Зорові проблеми

На ранніх стадіях хвороби лише невелика кількість хворих скаржиться на зорові проблеми. З часом, проте, практично у всіх них розвивається сповільнення вертикальних сакад, що прогресує до обмеження вертикального й інколи навіть горизонтального погляду. Сповільнення сакад можна побачити, попросивши пацієнта глянути вгору або вниз без фіксації погляду, а потім прицільно подивитися на певний предмет у різних положеннях. Нефіксовані сакади уражаються першими. При ХП пацієнт може мати невелике вікове обмеження погляду вгору, котре ніколи не є дуже грубим. Параліч вертикального погляду є дуже незвичайним при інших формах атипового паркінсонізму і рідко спостерігається при інших захворюваннях.

Скарги на двоїння чи затуманення в очах є поширеними при ПНП і пов’язані з різким зниженням частоти кліпання та офтальмопарезом. Частою є апраксія відкривання повік, що сприяє функціональній сліпоті хворого.

Бульбарні симптоми

Вони розвиваються на ранніх стадіях ПНП, спричиняючи характерний “рикаючий” відтінок мови, що включає як спастичний, так і екстрапірамідний компоненти, а також дисфагію. Дизартрія може бути дуже важкою, що призводить до дуже нерозбірливої мови в середньому після 6 років тривалості захворювання.

Когнітивні і поведінкові проблеми

Когнітивний дефіцит і нейропсихіатричні симптоми можуть передувати початку інших проявів хвороби. Зміни особистості, забудькуватість, дратівливість, ангедонія і депресія були відзначені як ініціальні ознаки в 15% пацієнтів за даними одного дослідження. В іншому дослідженні 31 пацієнт із 52 досліджуваних мав поведінкові розлади як супутній діагноз. Депресія трапляється приблизно у 20% пацієнтів із ПНП, аналогічний відсоток стосується і тривожності. На певній стадії захворювання апатія уражає понад 90% хворих, хоча часто цей стан недодіагностовують і плутають із депресією, що пояснює ситуативну неефективність антидепресантів.

Про синдром-прототип під назвою “деменція із порушенням виконавчих функцій” свідчить наявність порушень плавності мови, оперативної пам’яті, формування понять, планування й виконання специфічних завдань. Пацієнти із ПНП часто демонструють виражене сповільнення часу реакції. Моторне розгальмування можна побачити, попросивши хворого тричі поплескати долонями після того, як це зробив лікар; вони роблять такий рух більшу кількість разів.

Короткотермінова пам’ять при згаданому синдромі відносно зберігається, зокрема, при наявності підказок і непрямих натяків. Такі хворі мають кращі бали мнестичних функцій, порівняно з деменцією на фоні ХП чи деменцією з тільцями Леві (ДТЛ). “Кірковий” тип деменції, характерний для хвороби Альцгаймера, рідко спостерігається при описуваному захворюванні. При МСА виражений когнітивний дефіцит нетиповий, що також допомагає у диференціальній діагностиці із ПНП.

ВАРІАЦІЇ КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ

ПНП може проявлятися по-різному і такі пацієнти часто звертаються до різних фахівців. Щоб висвітлити деякі труднощі у преморбідній ідентифікації цього захворювання, недавно було проведено порівняльне дослідження, котре засвідчило, що патоморфологічно верифікована хвороба може проявлятися у двох клінічних формах. Перша з них має “класичний” фенотип, описаний Річардсоном і співпр. у 1963 році. Друга (відома під назвою ПНП-Р) характеризується більш доброякісним перебігом і в дечому подібна до ХП, зокрема, це стосується кращої реакції на леводопу й відтермінованого початку чи відсутності над’ядерного паралічу погляду. Патоморфологічно ці фенотипи мають дещо відмінну композицію ізофром нерозчинних тау-клубків, ізольованих із стовбура мозку. Для клініцистів вищесказане знижує рівень діагностичної точності, оскільки випадки ПНП, подібні до ХП, майже завжди будуть пропущені. Проте на практиці ці хворі одержуватимуть майже ідентичне лікування і можуть очікувати ліпшого прогнозу, ніж “класична” форма захворювання.

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ

Діагностичні критерії ПНП, розроблені NINDS-SPSP (Національний інститут неврологічних розладів США і Товариство з вивчення ПНП), включають наявність падінь протягом першого року хвороби і над’ядерного розладу вертикальних рухів очей, що необхідно для постановки “ймовірного” діагнозу. Патоморфологічне підтвердження залишається золотим стандартом і єдиним методом установлення “точного діагнозу” згідно з вищезгаданими критеріями. Останні залишаються корисними у наукових дослідженнях, проте у клінічній практиці часто є обмежувальним чинником і, що більш ніж напевно, не охоплюють весь фенотипічний спектр захворювання.

ДІАГНОСТИЧНІ ОБСТЕЖЕННЯ

ПНП є первинно клінічним діагнозом. Беручи до уваги не найкращий прогноз, усім цим хворим необхідно проводити магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку для виключення альтернативних станів (цереброваскулярні захворювання, пухлини або гідроцефалія) і пошуку допоміжних симптомів. Серед радіологічних ознак особливо необхідно звертати увагу на посилення сигналу від середнього мозку і його атрофію, стоншення чорної речовини, атрофію шкаралупи і червоного ядра, атрофію чи посилення сигналу від блідої кулі. Хоча деякі автори і стверджують, що з допомогою МРТ можна коректно поставити діагноз хвороби у більш ніж 70% випадків, ніхто не досліджував наявність нестандартних радіологічних патернів на ранніх стадіях, тому, предиктивна цінність цього радіологічного методу залишається незрозумілою. Волюметрична МРТ може бути інформативною у виявленні атрофії верхніх ніжок мозочка при ПНП, що допомагає у диференціальній діагностиці із МСА, ХП чи здоровими особами (чутливість - 74%, специфічність - 94%), хоча для остаточного з’ясування ролі цього методу необхідні подальші дослідження.

Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ) з [I123] FP-CIT, що допомагає візуалізувати пресинаптичний переносник дофаміну, засвідчила знижене поглинання радіомаркера при ПНП, що не дає можливості проводити розрізнення з іншими формами атипового паркінсонізму, тому її рутинно не застосовують.

При атиповій клінічній картині слід брати до уваги наявність інших діагнозів із відповідною їх верифікацією.

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

Передовсім ПНП слід діагностувати із ХП. У перші 2–3 роки захворювання ці стани часто плутають, особливо коли симптоматика паркінсонізму не асоціюється з постуральною нестабільністю, офтальмопарезом або частково реагує на леводопу. Особливо слід пам’ятати, що постуральна нестабільність із падіннями є раннім симптомом ПНП, що проявляється в інтервалі 1 року від початку, тоді як при ХП він очевидний лише на 9–12 рік захворювання; сказане, разом із відсутністю моторних флюктуацій і дискінезій після 2–3 років леводопатерапії, є корисним для виключення ідіопатичного паркінсонізму. Крім того, захворювання необхідно диференціювати з такими формами паркінсонізму-плюс, як МСА, КБД і ДТЛ. Усі вони мають специфічні патоморфологічні патерни:

1. МСА: аргірофільні цитоплазматичні включення (завжди у стріатумі, чорній речовині, інколи - у мості, нижніх оливах, мозочку, ядрі Онуфа, спинному мозку), завжди відсутні включення за типом тілець Леві і нейрофібрилярна дегенерація.
2. ПНП: нейрофібилярні “сплетення” і нейрофіламенти.
3. КБД: здуті клітини, бліді тільця в неокорі, тау-включення, аргірофільні включення (чорна речовина, базальні ганглії, зубчастоядерно-червоноядерно-таламічний тракт).
4. ДТЛ: тільця Леві + неспецифічні дегенеративні зміни.

Інструментальні обстеження помічні у розрізненні ПНП і КБД. МРТ у хворих з останньою засвідчує однобічну атрофію лобно-тім’яної кори, асоційовану з гіпоінтенсивним сигналом від прецентральної кори у Т2-режимі, що є проявом кіркової дегенерації. Крім того, зміни у шкаралупі при цьому однобічні, навіть якщо на пізніх стадіях вони стають більш симетричними. Позитронно-емісійна томографія й ОФЕКТ при КБД демонструють асиметричне зниження поглинання (18F)флюородопи на стороні, контралатеральній щодо клінічних симптомів, і чітку асиметрію метаболізму у контралатеральній лобно-тім’яній корі. Крім того, при цьому відзначається асиметричне зниження дофамінових рецепторів у стріатумі.

Диференціальна діагностика із МСА може бути складною, якщо хворі на ПНП мають виражені дисфункції сфінктерів через залучення ядра Онуфа. Більше того, чиста акінезія має розглядатися як окрема одиниця, оскільки вона представляє “перед-офтальмоплегічний” ПНП без очних симптомів.

Вивчення сомато-сенсорних потенціалів при ПНП засвідчило підвищення кіркових викликаних потенціалів без посилення довгої латентності рефлексів за відсутності міоклоній та кіркових симптомів, що дає підставу думати про внутрішньокіркове розгальмування на фоні захворювання.

ВЕДЕННЯ ХВОРОГО

Пацієнтів із цією хворобою повинна (звісно, якщо є можливість) лікувати команда фахівців, котра би забезпечила міждисциплінарний підхід у терапії й реабілітації і включала б:

• фізіотерапевта - поліпшення мобільності, запобігання контрактурам і забезпечення допоміжними пристроями для ходи;
• працетерапевта і соціального працівника - адаптація хворого вдома;
• логопеда і фахівця з розладів ковтання - запобігання аспіраційній пневмонії й зниженню маси тіла, забезпечення допоміжними пристроями для спілкування, на пізніх стадіях розглядається можливість черезшкірної ендоскопічної гастростомії;
• окуліста - добір дзеркально-призмових окулярів для корекції диплопії, чорних окулярів для зменшення фотофобії, використання очних крапель при зниженій частоті кліпання.

Інколи такі пацієнти потребують ботулотоксин-терапії, зокрема, при дистонії, ретроколісі чи апраксії відкривання повік. Паліативне лікування допомагає поліпшити якість життя, тому хворого необхідно поінформувати про всі його можливості.

Фармакотерапія

Існують лише дуже слабі докази на користь медикаментозного лікування при ПНП, більшість досліджень не були навіть плацебо-контрольовані. Прагматичний підхід наштовхує на думку, що якщо пацієнт має паркінсонізм, то призначення леводопи є вартим уваги, причому її дозу необхідно нарощувати до 1 г/добу, перш ніж визнати неефективність препарату. 40–50% хворих отримують від неї певні переваги, хоча вони і короткотривалі (до 2 років). Побічними ефектами є зорові галюцинації і рідко - оромандибулярна дистонія, дискінезії й апраксія відкривання повік. Амантадин у дозі 100 мг двічі на добу і навіть більше дає певне полегшення 15% хворих, хоч і скромне. Агоністи дофамінових рецепторів, інгібітори МАО і КОМТ ефекту не засвідчили.

Як для хворих, так і для осіб, що їх доглядають, важливо розуміти, що когнітивні, психіатричні і поведінкові симптоми ПНП часто є елементами хвороботворного процесу, хоча можливості їх терапевтичного контролю лімітовані. Два невеликі дослідження донепезилу при когнітивних проявах хвороби не виявили чітких переваг. Антидепресанти інколи стабілізують емоційний фон, причому невеликі дози амітриптиліну (10–50 мг/добу) впливають також на надмірне слиновиділення, безсоння й болі в шиї. Габапентин інколи дещо зменшує дистонічний біль, золпідем - моторні симптоми, а оксибутинін - гіперрефлексію детрузора сечового міхура. Недавно при ПНП були проведені невеликі дослідження нейротрофічних агентів, вільнорадикальних утилізаторів і протизапальних препаратів, хоч і без успіху.

ПРОГНОЗ

Прогноз для цих пацієнтів загалом несприятливий. Середній часовий діапазон від появи симптомів до смерті - 5–9 років. В одному дослідженні виявили, що подовжений період виживання наявний у тих, у кого хвороба почалася у молодшому віці. Ранній розвиток падінь і необхідність у гастростомії також асоціюються зі зниженим виживанням.

Література

• 1. Burn DJ, Warren NM. Toward future therapies in progressive supranuclear palsy. Mov Disord. 2005 Aug; 20 Suppl 12:S92-8.
• 2. Constantinescu R, Richard I, Kurlan R. Levodopa responsiveness in disorders with parkinsonism: a review of the literature. Mov Disord. 2007 Nov 15; 22(15):2141-8; quiz 2295.
• 3. Dickson DW, Rademakers R, Hutton ML. Progressive supranuclear palsy: pathology and genetics. Brain Pathol. 2007 Jan; 17(1):74-82.
• 4. Esper CD, Weiner WJ, Factor SA. Progressive supranuclear palsy. Rev Neurol Dis. 2007 Fall; 4(4):209-16.
• 5. Keith-Rokosh J, Ang LC. Progressive supranuclear palsy: a review of co-existing neurodegeneration. Can J Neurol Sci. 2008 Nov; 35(5):602-8.
• 6. Lubarsky M, Juncos JL. Progressive supranuclear palsy: a current review. Neurologist. 2008 Mar; 14(2):79-88.
• 7. Pearce JM. Progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): a short historical review. Neurologist. 2007 Sep; 13(5):302-4.
• 8. Rampello L, Buttà V, Raffaele R, Vecchio I, Battaglia G, Cormaci G, Alvano A. Progressive supranuclear palsy: a systematic review. Neurobiol Dis. 2005 Nov; 20(2):179-86.
• 9. Seppi K. MRI for the differential diagnosis of neurodegenerative parkinsonism in clinical practice. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13 Suppl 3:S400-5.
• 10. Schneider A, Mandelkow E. Tau-based treatment strategies in neurodegenerative diseases. Neurotherapeutics. 2008 Jul; 5(3):443-57.
• 11. Ward C. Characteristics and symptom management of progressive supranuclear palsy: a multidisciplinary approach. J Neurosci Nurs. 2006 Aug; 38(4):242-7.
• 12. Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol. 2009 Mar; 8(3):270-9.

Ю. О. Матвієнко.

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології.