Лікування венозної тромбоемболії в онкологічних пацієнтів: роль дальтепарину.

Вступ

Рак — основний фактор ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). В онкологічних хворих частота розвитку ВТЕ у 4–7 разів вища, ніж у пацієнтів без раку (Heit et al., 2000; Blom et al., 2005). Крім того, рак також є основним фактором ризику розвитку кровотечі. У пацієнтів з раком та ВТЕ ризик розвитку значної кровотечі на фоні антикоагулянтної терапії удвічі вищий, ніж у хворих з ВТЕ, але в яких немає раку (Prandoni et al., 2002). Ця ситуація ще більше ускладнюється тим фактом, що в пацієнтів з раком та ВТЕ, які отримують стандартну антикоагулянтну терапію, ризик розвитку рецидивної ВТЕ вищий, ніж в аналогічних хворих без онкологічного захворювання. Для досягнення балансу між ефективністю та безпечністю принципи антикоагулянтної терапії нещодавно змінилися від стандартної схеми до тривалої терапії низькомолекулярним гепарином, зокрема дальтепарином.

У цій статті наведено огляд зв'язку між раком та ВТЕ та ролі дальтепарину в лікуванні ВТЕ в онкологічних пацієнтів.

Рак та венозна тромбоемболія

Ризик

Протягом першого року після діагностики раку кумулятивна частота ВТЕ становить 24,6 випадку на 1000 пацієнтів (Blom et al., 2006). Частота розвитку ВТЕ в онкологічних хворих, за даними різних досліджень, коливається від 7,8% (тромбоз глибоких вен [ТГВ] та тромбоемболія легеневої артерії [ТЕЛА] у пацієнтів з солідними пухлинами) до 13,6% (ТГВ виключно в пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів) (Sallah et al., 2002; Tagalakis et al., 2007).

Основні фактори ризику розвитку ВТЕ в онкологічних пацієнтів включають вид та стадію раку, проведення хіміо- або променевої терапії, оперативного втручання, наявність катетерів у центральній вені. У пацієнтів із метастатичним раком протягом перших 6 місяців після діагностики пухлини ризик розвитку ВТЕ як мінімум у 2 рази вищий, ніж у хворих з обмеженою пухлиною (Blom et al., 2005, 2006).

Згідно з даними ретроспективного дослідження за участю 206 онкохворих, які отримували хіміотерапію, річна частота розвитку ВТЕ становила 11% (Otten et al., 2004). Аналогічні дані отримано щодо пацієнток з раком грудей (von Tempelhoff et al., 1996) та раком яйників (von Tempelhoff et al., 1998). У пацієнтів, які отримують комбіновану хіміотерапію, ризик ВТЕ значно підвищується (Haddad and Greeno, 2006; El Accaoui et al., 2007).

Підтримуючі препарати, такі як еритропоетин, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор та кортикостероїди у високих дозах, також є факторами ризику розвитку ВТЕ в онкологічних хворих (Haddad and Greeno, 2006).

У загальній популяції проведення оперативного втручання та наявність катетера у центральній вені є факторами ризику розвитку ВТЕ. У такій ситуації від наявності раку ризик збільшується. Так, в онкохворих ризик розвитку ВТЕ у післяопераційному періоді як мінімум подвоюється порівняно з хворими без раку, яким проведено аналогічне втручання (Geerts et al., 2004). До того ж за даними аутопсії в оперованих онкологічних пацієнтів ризик розвитку смертельної ТЕЛА підвищується як мінімум утричі порівняно з пацієнтами без раку (Kakkar et al., 2005).

Наявність катетера в центральній вені дуже важлива для лікування багатьох онкохворих, проте це підвищує ризик розвитку тромбозу вен верхньої кінцівки та ТЕЛА. Ризик розвитку симптоматичного тромбозу, пов'язаного з наявністю катетера, досягає 4% (Lee et al., 2006). Факторами ризику розвитку такого тромбозу є множинні спроби встановлення катетера, катетеризація центральної вени в анамнезі та наявність раку яйників (Lee et al., 2006).

Розвиток ВТЕ в онкологічних хворих пов'язаний з несприятливим прогнозом. У цієї когорти пацієнтів у 2–4 рази вищий ризик розвитку рецидивної ВТЕ на фоні антикоагуляційної терапії, ніж у неонкологічних хворих з ВТЕ (Heit et al., 2000; Prandoni et al., 2002), а також удвічі вищий ризик появи значної кровотечі (Prandoni et al., 2002). На відміну від неонкологічних хворих з ВТЕ, більшість тромботичних ускладнень та кровотеч у пацієнтів з раком та ВТЕ виникають на фоні антикоагуляційної терапії, коли показники перебувають у межах терапевтичного діапазону (Hutten et al., 2000; Prandoni et al., 2002). В онкологічних хворих з ВТЕ смертність вища, ніж в аналогічних хворих без ВТЕ (відношення ризику 1,6–4,2, p < 0,01) (Chew et al., 2006). Смертність особливо висока у хворих, в яких рак діагностовано одночасно з первинною ВТЕ (1-річне виживання становить 12% на противагу 36% у пацієнтів без ВТЕ, у яких такий же вид раку, стать, вік та рік встановлення діагнозу) (Sorensen et al., 2000).

Патогенез

Рак сприяє розвитку ВТЕ, зумовлюючи гіперкоагуляцію шляхом виділення прокоагулянтних факторів (Gale and Gordon, 2001), виділення цитокінів (Grignani and Maiolo, 2000) та безпосередньої взаємодії з ендотеліоцитами, лейкоцитами та тромбоцитами пацієнта (Prandoni et al., 2005; Buller et al., 2007). Одним із найважливіших прокоагулянтних факторів є тканинний фактор — основний активатор каскаду згортання крові. Тоді як у нормі експресія тканинного фактору ендотеліоцитами відбувається лише при їх стимуляції, пухлинні клітини презентують цей фактор постійно. Підвищений рівень тканинного фактору стимулює ангіогенез та проникність ендотелію судин для ракових клітин. Пухлинні клітини також синтезують раковий прокоагулянт — цистеїнову протеїназу, яка активує Х фактор згортання крові незалежно від VIIa фактору. Пухлинні клітини на поверхні клітинної мембрани презентують молекули клітинної адгезії, завдяки чому вони взаємодіють з ендотеліоцитами, тромбоцитами та лейкоцитами. Утворення фібрину — останній етап згортання крові — стимулює ангіогенез, який, у свою чергу, сприяє росту пухлини та метастазуванню (Bromberg et al., 1995; Rickles et al., 2003; Rak et al., 2006).

Профілактика

Для первинної профілактики тромбозу в загальній популяції пацієнтів, які потребують тривалої госпіталізації або проведення оперативного втручання, застосовують нефракціонований гепарин або низькомолекулярні гепарини (НМГ) (Geerts et al., 2004).

Сучасні рекомендації радять проводити тривалу профілактику тромбоутворення тривалістю 28–35 днів в онкохворих, яким планується проведення операції з високим ризиком розвитку тромбозу (наприклад, в ортопедії) (Geerts et al., 2004).

Лікування

Традиційне лікування ВТЕ полягає у введенні терапевтичної дози гепарину або НМГ протягом 5–7 днів, після чого призначають антагоністи вітаміну К як мінімум протягом 3 місяців з метою досягнення показника міжнародного нормалізованого індексу (МНІ) в діапазоні 2,0–3,0. На жаль, проведення традиційної антикоагулянтної терапії в онкохворих з ВТЕ проблематичніше, ніж у неонкологічних хворих з ВТЕ. Наприклад, тривалий період напіввиведення антагоністів вітаміну К зумовлює проблеми в ракових хворих, яким необхідно часто проводити інвазивні втручання (наприклад, терапевтичний парацентез) і в яких під впливом хіміотерапії розвивається тромбоцитопенія. Крім того, у ракових пацієнтів часто поганий апетит або вони приймають багато медикаментів, унаслідок чого можливі хибні результати визначення МНІ та проблеми з дозуванням варфарину. Зрештою, в онкохворих, які потребують частих ін'єкцій для проведення хіміотерапії, доступ до вен буває ускладненим, у результаті чого амбулаторний моніторинг МНІ стає проблематичним (Lee and Levine, 2003).

Тривалість антикоагуляційної терапії в онкологічних пацієнтів також проблематична. Загальноприйнято, що пацієнти з метастатичним раком повинні постійно отримувати антикоагулянти, за винятком розвитку кровотеч або погіршення якості життя. Проте адекватна тривалість антикоагуляційної терапії в пацієнтів з обмеженими пухлинами (I або II стадія) та розвитком ВТЕ невідома. Якщо злоякісне захворювання у стадії ремісії та усунуто інші фактори ризику (ліжковий режим, хіміотерапія, оперативне лікування), безпечно відміняти антикоагулянти після як мінімум 3-місячного лікування. Проте такий підхід не перевірений клінічними дослідженнями і завжди залишається ризик того, що рецидивна ВТЕ може бути першим симптомом рецидиву пухлини.

Роль дальтепарину в лікуванні венозної тромбоемболії в онкологічних пацієнтів

Фармакологія та фармакокінетика

Дальтепарин натрію — низькомолекулярний гепарин, який складається з полісахаридних ланцюгів з середньою молекулярною масою 5000 Da. Подібно до нефракціонованого гепарину, дальтепарин містить пентасахаридну послідовність, завдяки якій молекула може зв'язуватися з антитромбіном. На відміну від нефракціонованого гепарину, більшість ланцюгів дальтепарину не містить 18-сахаридну послідовність, необхідну для одночасного зв'язування з антитромбіном і тромбіном. Відповідно, дальтепарин може викликати конформаційні зміни антитромбіну, які посилюють його здатність інгібувати активований Xa фактор згортання крові (також IXa, XIa, XIIa), але не може посилювати інгібування тромбіну, залежне від антитромбіну (тобто знижене співвідношення anti-IIa/anti-Xa). Антикоагуляційна дія дальтепарину обчислюється в активності проти Xa-фактору (міжнародні стандартні одиниці [МО] на кг). Активність дальтепарину проти фактору Xa становить 130 МО/мг, а проти тромбіну — 58 МО/мг, отже, співвідношення anti-IIa/anti-Xa для дальтепарину становить 2,2.

Мета розробки дальтепарину та інших НМГ полягала в усуненні фармакокінетичних недоліків нефракціонованого гепарину (Hirsh and Raschke, 2004). Передусім гепарин зв'язується з білками плазми крові, що зумовлює непередбачувану антикоагулянтну дію, тому при його внутрішньовенному застосуванні необхідний лабораторний моніторинг. По-друге, при підшкірному введенні біодоступність гепарину низька (20–30%), а період напіввиведення короткий, тому його доводиться вводити підшкірно двічі на день. До того ж гепарин зв'язується з тромбоцитарним фактором IV (PF4), знижуючи антикоагулянтну дію, це може призвести до зумовленої гепарином тромбоцитопенії.

Дальтепарин, навпаки, не зв'язується з білками плазми крові, має прекрасну біодоступність (87%) при підшкірному введенні (Bratt et al., 1986) і передбачувану антикоагулянтну дію (Hirsh and Raschke, 2004). У пацієнтів, які отримували дальтепарин, іноді виникала тромбоцитопенія, але частота цього ускладнення становила 1% на противагу 12% для гепарину (Levine et al., 2006).

Фармакокінетика дальтепарину залежить від введеної дози (Dunn and Jarvis, 2000). Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3–5 год. після підшкірного введення (Handeland et al., 1990). Дальтепарин виводиться в основному нирками, тому в пацієнтів з нирковою недостатністю необхідний моніторинг та корекція дози (особливо у хворих з кліренсом креатиніну менш як 30 мл/хв.) для уникнення пролонгації активності проти фактору Xa. Проте під час дослідження Rabbat et al. (2005) виявилося, що при введенні профілактичних доз (5000 ОД на день) реанімаційним хворим з нирковою недостатністю максимальна активність проти фактору Xa залишалася в межах профілактичного діапазону. Моніторинг активності дальтепарину проти фактору Xa у пацієнтів із групи звичайного ризику, якщо доза препарату відповідає вазі пацієнта, не потрібний (Alhenc-Gelas et al., 1994; Boneu and de Moerloose, 2001; Hirsh and Raschke, 2004). У підгрупі онкологічних пацієнтів, які отримували тривале лікування дальтепарином у терапевтичних дозах з приводу ВТЕ, після одного місяця терапії не виявлено жодних ознак його накопичення в організмі (Kovacs et al., 2005).

Лікування венозної тромбоемболії

Лікування дальтепарином порівнювали з гепарином під час багатьох рандомізованих досліджень (Holm et al., 1986; Harenberg et al., 1990; Lindmarker et al., 1994; Meyer et al., 1995; Fiessinger et al., 1996; Luomanmaki et al., 1996; Kearon et al., 2006). Їх результати продемонстрували, що при лікуванні гострої ВТЕ безпечність та ефективність НМГ, зокрема, дальтепарину аналогічна звичайній антикоагуляційній терапії (Leizorovicz et al., 1994; Gould et al., 1999; Quinlan et al., 2004). Проведено тільки одне пряме дослідження для порівняння дальтепарину з іншим НМГ у цій популяції пацієнтів. Wells et al. рандомізували 254 хворих з гострою ВТЕ на лікування дальтепарином по 200 МО/кг або тинзапарином по 175 МО/кг протягом як мінімум 5 днів, після чого пацієнти приймали антагоністи вітаміну К протягом 3 місяців (Wells et al., 2005). Рецидивна ВТЕ та кровотеча виникли у 4,4% пацієнтів із групи дальтепарину та 5,9% хворих із групи тинзапарину (p = 0,44).

Лікування венозної тромбоемболії в онкологічних пацієнтів

Тривале лікування ВТЕ дальтепарином вивчали під час двох клінічних досліджень та одної серії аналізу клінічних випадків.

CLOT. Під час цього відкритого дослідження 676 онкологічних пацієнтів з гострим ТГВ, ТЕЛА чи обома ускладненнями рандомізували на звичайну антикоагуляційну терапію або тривале лікування дальтепарином (Lee et al., 2003). Хворі з групи стандартного лікування отримували дальтепарин по 200 МО/кг один раз на день (максимальна доза 18 000 МО) підшкірно протягом 5–7 днів, після чого переходили на прийом антагоністів вітаміну К протягом 3 місяців (МНІ 2,0–3,0). Пацієнти з групи тривалого лікування отримували дальтепарин по 200 МО/кг один раз на день (максимальна доза 18 000 МО) підшкірно протягом перших 4 тижнів, а протягом решти 5 місяців — у дозі 150 МО/кг.

Симптоматична рецидивна ВТЕ протягом перших 6 місяців виникла у 27 (8%) хворих із групи тривалої терапії і в 53 (15,8%) хворих із групи стандартного лікування (відносне зниження ризику 52%; p = 0,002). У групі тривалого лікування зафіксовано 5 смертельних випадків ТЕЛА, а в групі стандартного лікування — 7 випадків. У групі стандартного лікування більшість випадків рецидивної ВТЕ виникли тоді, коли рівень МНІ був у межах терапевтичного діапазону або перевищував його.

Значна кровотеча виникла в 19 (6%) пацієнтів з групи тривалого лікування та в 12 (4%) хворих з групи стандартного лікування (p = 0,27). Під час виникнення кровотечі у 2 пацієнтів з групи тривалого лікування була тромбоцитопенія, а у 6 з групи стандартного лікування МНІ перевищував 3,0. Загальна смертність достовірно не відрізнялася між обома групами. Автори дійшли висновку, що в пацієнтів з раком та гострою ВТЕ тривале лікування дальтепарином було ефективнішим, а безпечність не відрізнялася від стандартної терапії.

Проспективне когортне дослідження Монреаля включало 203 пацієнтів з метастатичним раком та симптоматичною ВТЕ (Monreal et al., 2004). Хворі отримували дальтепарин по 200 МО/кг підшкірно один раз на день протягом 7 днів, після чого — фіксовану дозу 10 000 МО дальтепарину один раз на день протягом як мінімум 3 місяців. Упродовж трьохмісячного дослідження значні кровотечі виникли в 11 (5,4%) пацієнтів, 6 із яких були смертельними. Рецидивна ВТЕ зафіксована у 21 (10,3%) хворих, у двох з яких виникла смертельна ТЕЛА. У 3 пацієнтів з рецидивною ВТЕ тромбоз розвинувся незабаром після корекції дози дальтепарину у відповідь на розвиток кровотечі. Автори вважають, що введення фіксованої дози дальтепарину протягом 3 місяців не підвищує ризик розвитку кровотечі в онкохворих з гострою ВТЕ та метастазами в печінку або головний мозок.

Серія аналізу клінічних випадків Ноубла включала 62 онкологічних пацієнтів з відділення паліативної терапії, які отримували дальтепарин для лікування ВТЕ (Noble et al., 2007). Жоден з цих хворих не отримував активної протипухлинної терапії під час лікування ВТЕ, у 95% були метастази (у решти 5% діагностовано невиліковну первинну злоякісну пухлину головного мозку). Дальтепарин призначали згідно з протоколом дослідження CLOT (Lee et al., 2003) або Monreal (Monreal et al., 2004). Середня тривалість введення дальтепарину становила 97 днів (у діапазоні 23–243 дні). У 3 пацієнтів у період відміни дальтепарину виникла клінічна підозра на розвиток рецидивної ВТЕ (підтверджено тільки один випадок). У 5 хворих виникла незначна кровотеча, з них дальтепарин відмінено тільки в одного (3 хворих з кровотечею перейшли з протоколу CLOT на протокол Monreal). Автори стверджують, що лікування НМГ в умовах паліативної терапії поширеного раку є ефективним.

Жодних досліджень для прямого порівняння різних НМГ у лікуванні ВТЕ, пов'язаної з раком, не опубліковано.

Переносимість та якість життя на фоні лікування дальтепарином

Незважаючи на необхідність проведення підшкірних ін'єкцій, дальтепарин загалом добре переноситься онкологічними хворими. Під час дослідження CLOT тільки 6% пацієнтів з групи тривалого лікування дальтепарином відмовилися від такого лікування через необхідність проведення ін'єкцій (для порівняння: аналогічний показник у групі стандартного лікування становив 4%) (Hull and Hull, 2003). Noble et al. на підставі інтерв'ю з 40 онкохворими з відділення паліативної терапії встановили, що хворі віддавали перевагу НМГ над антагоністами вітаміну К, оскільки завдяки цим препаратам не треба регулярно проводити тести крові (Noble and Finlay, 2005).

Висновки

Клінічно доведено, що в онкохворих з гострою ВТЕ тривале лікування дальтепарином знижує ризик розвитку рецидивної ВТЕ без значущого підвищення ризику появи значних кровотеч. Додаткові переваги дальтепарину над звичайною антикоагуляційною терапією полягають у простоті призначення препарату при інвазивних маніпуляціях та на фоні тромбоцитопенії, зумовленої хіміотерапією, неадекватній дієті, а також у відсутності взаємодії з іншими препаратами та потреби у проведенні лабораторного моніторингу. Загалом дальтепарин добре переноситься онкологічними хворими навіть у термінальних стадіях захворювання.

Підготував Богдан Борис