Системний склероз, системна склеродермія.

Системний склероз / системна склеродермія (СС) - захворювання сполучної тканини, яке характеризується розвитком аутоімунного процесу, патології судин та фіброзу. Річна захворюваність становить 10–20 випадків на 1 мільйон осіб, а поширеність захворювання - 4–253 випадки на 1 мільйон осіб (Lawrence R. C. et al., 1998). Співвідношення хворих жіночої та чоловічої статі становить 3–6:1. Основні прояви захворювання - синдром Рейно та склеродермія (затвердіння шкіри), а найпоширеніша причина смерті - фіброз легенів та легенева артеріальна гіпертензія.

Епідеміологія та класифікація

Залежно від виду ураження шкіри та внутрішніх органів, синтезу антитіл та виживання пацієнтів СС можна розділити на окремі клінічні підгрупи (Steen V. D., 2005). Найчастіше трапляється обмежена шкірна (приблизно 60% хворих з СС) та дифузна шкірна форма (приблизно 35% хворих з СС). При обмеженій шкірній формі СС потовщення шкіри обмежене тільки ділянками, розташованими дистальніше ліктів та колін. Одним з варіантів цієї форми СС є синдром CREST (кальциноз шкіри, синдром Рейно, дисфункція стравоходу, склеродактилія та телеангіектазії). Рідше трапляється системний склероз без склеродермії (приблизно 5% пацієнтів з СС), який супроводжується характерним ураженням внутрішніх органів без потовщення шкіри.

Локальні форми склеродермії, такі як стрічкоподібна2 та кільцеподібна3, переважно уражають дітей та, на відміну від системного склерозу, не супроводжуються синдромом Рейно або значним ураженням внутрішніх органів. Склеродермію можуть нагадувати інші рідкісні хвороби, які супроводжуються індурацією шкіри, але при них немає синдрому Рейно, ураження внутрішніх органів та відсутні аутоантитіла. При діагностиці СС слід виключити інші захворювання, такі як змішане або недиференційоване захворювання сполучної тканини та перехресний синдром.

Клінічна картина

Діагноз системного склерозу базується на клінічній картині, прояви якої бувають доволі гетерогенними та мінливими. Класичний пацієнт - це жінка молодого або середнього віку з синдромом Рейно та ураженням шкіри, які супроводжуються дискомфортом з боку опорно-рухового апарату та розладами ШКК. Згідно з критеріями Американської ревматологічної асоціації, для встановлення діагнозу СС у пацієнта необхідно виявити один великий (склероз шкіри на руках, обличчі та/або шиї) та дві малі (склеродактилія, атрофія кінчиків пальців або двосторонній фіброз легенів) критерії СС.

Синдром Рейно

Синдром Рейно, зумовлений дією холоду, - найчастіший прояв СС, який трапляється у більш як 95% пацієнтів. Унаслідок дії холоду або емоційного стресу колір пальців може змінюватися від білого (спазм судин) до ціанотичного (ішемія) і зрештою до червоного (гіперемія). Ідіопатичний або первинний синдром Рейно звичайно буває в дівчаток підліткового віку і не супроводжується ішемічними ускладненнями. Вторинний синдром Рейно, навпаки, виникає пізніше і часто призводить до ураження тканин. Характеристику первинного та вторинного синдрому Рейно наведено в таблиці 5. Під час фізикального обстеження при вторинному синдромі Рейно можна виявити ціаноз та ознаки ішемічного ураження пальців, включаючи появу плям, видимих капілярів на нігтьовому ложі та pterygium inversus unguis (зрощення дистального ложа нігтя з вентральною поверхнею нігтьової пластинки).

Дерматологічна симптоматика

Для ураження шкіри характерні три фази:

• 1) щільний набряк,
• 2) індурація,
• 3) атрофія.

Вираженість потовщення шкіри залежить від форми та тривалості перебігу хвороби. На ранній стадії дифузний набряк пальців та кистей може передувати потовщенню шкіри , на підставі чого можна помилково встановити такий попередній діагноз, як недиференційований артрит. Інші дерматологічні симптоми ранньої стадії СС: блискуча шкіра або зміна пігментації. Як тільки настане потовщення шкіри на пальцях (склеродактилія), кистях та передпліччях (обмежена шкірна форма СС) або тулубі (дифузна шкірна форма СС), встановлення діагнозу СС вже не становить жодних труднощів.

Унаслідок потовщення тканин обличчя, яке трапляється при обмеженій та дифузній шкірних формах СС, часто виникають труднощі при відкриванні рота. Серед інших дерматологічних проявів слід згадати втрату волосся на уражених ділянках; появу телеангіектазів на обличчі, слизовій щік, шкірі кистей та тулуба; calcinosis cutis. У міру прогресування хвороби можуть виникати виразки на суглобах, згинальні контрактури пальців, зап'ясть та ліктів.

Симптоматика з боку опорно-рухового апарату

Ураження опорно-рухового апарату на ранніх стадіях СС трапляється часто і нерідко спонукає хворих звернутися за медичною допомогою. Через набряк кистей з артральгією та міальгією пацієнтам важко стиснути пальці в кулак. Над сухожиллями згиначів та розгиначів кистей, колін та стоп можна пальпаторно або аускультативно відчути шум тертя. Оскільки шум тертя високоспецифічний для дифузної шкірної форми СС (Steen V. D. et al., 1997), при наявності цього симптому можна встановити ранній діагноз та провести скринінг для виявлення характерного ураження внутрішніх органів.

Симптоматика з боку шлунково-кишкового каналу

Для ранньої стадії СС характерна симптоматика, пов'язана з гастроезофагеальним рефлюксом, дисфагія або порушення перистальтики кишківника. Практично у всіх хворих з обмеженою шкірною формою можна виявити ураження стравоходу, яке буває важкого ступеня навіть у безсимптомних пацієнтів. Хворий може звернутися за медичною допомогою з приводу симптоматики, зумовленої надмірним розвитком бактеріальної мікрофлори в тонкому кишківнику (синдром сліпої петлі) з супутнім дефіцитом фолатів та вітаміну B12, мальабсорбцією (стеаторея) та псевдонепрохідністю, хоча набагато частіше ця симптоматика ускладнює перебіг уже діагностованого захворювання. Унаслідок судинної ектазії в антральному відділі шлунка може виникнути анемія (кавуноподібний шлунок - під час ендоскопічного обстеження у слизовій антрального відділу шлунка можна виявити характерні повздовжні ряди ектазованих судин, які нагадують смугастий кавун).

Ускладнення

Ускладнення з боку внутрішніх органів у пацієнтів з СС виникають часто, але переважно залишаються безсимптомними аж до пізніх стадій захворювання, тому важливо рутинно проводити їх скринінг.

Легені

Ураження легенів трапляється часто і є основною причиною смертності пацієнтів з СС, для пізньої стадії хвороби характерна задишка. СС може уражати паренхіму легенів (інтерстиційне захворювання легенів) і кровоносні судини (легенева артеріальна гіпертензія). Тому для ранньої діагностики інтерстиційного захворювання легенів і легеневої артеріальної гіпертензії всім пацієнтам необхідно проводити функціональні тести та допплерівську ЕхоКГ відповідно.

Інтерстиційне захворювання легенів, яке частіше трапляється при дифузній шкірній формі СС, може розвиватися після перенесеного альвеоліту, що призводить до фіброзу паренхіми легенів з руйнуванням їх архітектури та порушенням обміну газів. Інтерстиційне захворювання легенів слід запідозрити тоді, коли при спірометрії виявляють рестриктивні зміни (зниження об'єму форсованого видиху за секунду [ОФВ1] та форсованого життєвого об'єму легенів [ФЖО], з нормальним співвідношенням ОФВ1/ФЖО). У пацієнтів з СС, у яких діагностують важкі рестриктивні зміни (ФЖО < 50%), 10-річна смертність сягає 42% (Steen V., 2003). Оскільки і інтерстиційне захворювання легенів, і легенева артеріальна гіпертензія пов'язані з рестриктивними змінами, необхідно обчислити співвідношення ФЖО / дифузія монооксиду вуглецю в легенях (ДМВЛ). Пропорційне зниження ФЖО та ДМВЛ, у результаті чого співвідношення ФЖО/ ДМВЛ зменшується нижче 1,6, більш характерне для інтерстиційного захворювання легенів, ніж для легеневої артеріальної гіпертензії. Для активного альвеоліту на КТ характерне ретикулярне або "матове" затемнення нижніх відділів легенів. "Медові соти", бронхоектази, субплевральний фіброз виникають на пізніх стадіях хвороби. Якщо на КТ виявлено односторонню патологію або ураження верхньої долі, необхідне дообстеження для виключення інфекції або злоякісного захворювання.

Легенева артеріальна гіпертензія. Підвищення тиску в легеневій артерії зумовлюється не тільки інтерстиційним захворюванням легенів та дисфункцією лівого шлуночка (внаслідок легеневої гіпертензії), але також первинною облітеративною легеневою артеріопатією (легеневою артеріальною гіпертензією). Ризик розвитку легеневої артеріальної гіпертензії найвищий у пацієнтів з обмеженою шкірною формою СС. До факторів ризику розвитку важкої легеневої артеріальної гіпертензії належать обмежена шкірна форма СС, похилий вік, підвищений рівень тиску в легеневій артерії під час першого обстеження (Chang B. et al., 2006). За допомогою рутинного скринінгу (допплерівська ЕхоКГ, дослідження функції легенів) можна діагностувати легеневу артеріальну гіпертензію ще до розвитку cor pulmonale, коли лікування стає менш ефективним. Однак жодний з цих тестів не має достатньої чутливості та специфічності для діагностики або виключення такого діагнозу. Необхідно виключити іншу причину підвищення легеневого тиску: патологію клапанів серця, емболію, обструктивний синдром зупинки дихання уві сні та гіпертензивну кардіопатію. Критерієм діагностики легеневої артеріальної гіпертензії є виявлення під час катетеризації правих відділів серця середнього тиску в легеневій артерії більш як 25 мм рт. ст.

Нирки

До впровадження у практику інгібіторів АПФ найвища смертність спостерігалася при такому ускладненні СС, як гостра склеродермальна нефропатія (справжня склеродермальна нирка). Це ускладнення розвивається у 3–10% усіх хворих з СС та в 10–20% пацієнтів з швидко прогресуючою дифузною шкірною формою СС; найвищий ризик відзначається протягом перших трьох років захворювання. До інших факторів ризику належать застосування кортикостероїдів у високих дозах (більш як 15 мг преднізону на день), наявність шуму тертя сухожиль, безсимптомного випоту в перикарді, поява анемії, похилий вік та вагітність (Steen V. D., 2003). Хоча антитіла проти топоізомерази-1 (anti-Scl-70) є маркером дифузної шкірної форми СС, їх наявність не підвищує ризику розвитку гострої нефропатії. При гострій нефропатії в пацієнтів раптово підвищується артеріальна гіпертензія, це супроводжується прогресуючою олігуричною нирковою недостатністю з протеїнурією, мікроангіопатичною анемією та мікрогематурією. У 10–15% пацієнтів з гострою нефропатією артеріальний тиск нормальний, але порівняно з початковим рівнем він підвищений. Тому для ранньої діагностики гострої нефропатії дуже важливо регулярно вимірювати артеріальний тиск.

Серце

Усе більше доказів свідчать про те, що СС часто уражає серце, а саме міокард, провідну систему або перикард. Гостра нефропатія та ураження легенів також призводять до дисфункції серця.

Диференціальна діагностика

План первинного обстеження пацієнтів з підозрою на СС включає розгорнутий загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, серологічні тести (включаючи антинуклеарні, антицентромерні та антитопоізомеразні антитіла). Підвищений рівень креатинкінази, ШОЕ та C-реактивного білка свідчить про міозит, васкуліт або перехресний синдром системного склерозу з іншим аутоімунним захворюванням. У таблиці 3 подано варіанти клінічного перебігу склеродермії.

Лікування

Враховуючи гетерогенність клінічної картини та потенційну токсичність препаратів, лікування слід призначати індивідуально, залежно від клініки та потреб кожного пацієнта. Жоден препарат не може запобігти розвитку фіброзу або зумовити його зворотний розвиток, хоча, згідно з результатами ретроспективних досліджень, D-пеніциламін, мікофенолату мофетил та циклофосфан можуть бути ефективними в деяких пацієнтів. Досягнуто значного поліпшення в лікуванні ускладнень з боку окремих органів (таблиця 6), особливо синдрому Рейно, гострої нефропатії, ураження ШКК та легенів.

Синдром Рейно

Ампутації пальців через розвиток ішемічних ускладнень звичайно можна уникнути, якщо в пацієнтів з частими або важкими приступами синдрому Рейно розпочати агресивну оральну терапію вазодилятаторами. Найчастіше застосовують блокатори кальцієвих каналів тривалої дії (наприклад ніфедипін) та блокатори рецепторів ангіотензину-II (наприклад лозартан). Досвід застосування інгібіторів фосфодиестерази-5 (наприклад силденафіл) для лікування вторинного синдрому Рейно обмежений. Пацієнтам з рецедивними ішемічними виразками можна призначити бозентан - оральний інгібітор ендотеліну-1. Згідно з результатами дослідження Korn J. H. et al. (2004), у хворих з ішемічними виразками, які отримували бозентан, кількість нових виразок зменшилася на 48%, проте лікування вже існуючих виразок не поліпшилося. Ефективність симпатолітиків (наприклад празозину) невисока, ці препарати можуть викликати побічні прояви. У пацієнтів, у яких досягнуто полегшення симптоматики за допомогою блокади симпатичних гангліїв, можна виконати хірургічну симпатектомію на пальцях, хоча контрольовані дослідження для оцінки ефективності цього методу лікування не проводилися.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового каналу

Крім лікування з метою полегшення симптоматики з боку ШКК та запобігання ускладненням гастроезофагеального рефлюксу, у пацієнтів з СС та судинною ектазією антрального відділу шлунка може виникнути потреба в ендоскопічній коагуляції судин для зменшення ризику розвитку кровотечі. Псевдонепрохідність кишківника часто діагностують на операційному столі під час лапаротомії, хоча консервативне лікування за допомогою дієти, антибіотиків для зменшення надмірного розвитку мікрофлори та стимуляторів перистальтики також буває ефективним. Наріжним каменем корекції надмірного розвитку кишкової мікрофлори є антибіотикотерапія, включаючи рифаксимін, та корекція недостатнього харчування.

Легеневі ускладнення

Результати рандомізованих досліджень Tashkin D. P. et al. (2006), Hoyles R. K. et al. (2006), Khanna D. et al. (2007) вказують на те, що оральне або внутрішньовенне введення циклофосфану може дати користь пацієнтам з ранніми стадіями прогресуючого інтерстиційного захворювання легенів. Фізіологічні показники роботи легенів (ФЖО) та симптоматика захворювання (задишка, потовщення шкіри, якість життя) незначно поліпшилися після 1-річної терапії циклофосфаном з подальшим лікуванням азатіоприном (імураном) та преднізоном або без такої комбінації (Tashkin D. P. et al., 2006; Hoyles R. K. et al., 2006; Khanna D. et al., 2007). Важливо підкреслити, що хоча циклофосфан дещо поліпшує функцію легенів, існує ризик розвитку геморагічного циститу, раку сечового міхура, супресії кісткового мозку, інфекції, непліддя та, можливо, розвитку гематологічних злоякісних пухлин у віддаленому періоді. Хоча результати кількох невеликих досліджень (Jain M. et al., 2007) засвідчили потенційну роль імуномодулюючого, антифібротичного препарату мікофенолату мофетилу в лікуванні інтерстиційного захворювання легенів, контрольовані дослідження не проводилися. Для лікування симптоматичної легеневої артеріальної гіпертензії орально застосовують бозентан, силденафіл, парентерально - епопростенол та трепростиніл, інгаляційно - ілопрост. При гіпоксемії можна застосовувати оксигенотерапію.

Ниркові ускладнення

Усім пацієнтам з СС слід порадити регулярно вдома вимірювати артеріальний тиск. При підозрі на гостру склеродермальну нефропатію будь-яке тривале підвищення артеріального тиску потребує відповідного обстеження та лікування інгібіторами АПФ. Ці ж препарати треба застосовувати для контролю гіпертензії, не зважаючи на підвищення рівня креатиніну в сироватці крові або початок гемодіалізу, оскільки вони необхідні для збереження та відновлення функції нирок (Steen V. D. et al., 2000).

Прогноз

Тривалість життя у пацієнтів з СС залежить від поширеності та важкості ураження внутрішніх органів. Лікування повинне включати регулярний моніторинг та терапію уражених відповідних органів.

Література

1. Monique Hinchcpff, John Varga. Systemic Sclerosis/Scleroderma: A Treatable Multisystem Disease. Am Fam Physician. 2008;78(8):961-968, 969.

2. R. A. Schwartz, B. Dziankowska-Bartkowiak, A. Sysa-Jedrzejowska. Systemic Sclerosis. http://www.emedicine.com.

3. N. S. Scheinfeld, S. Cowper. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy. http://www.emedicine.com/ derm/topic934.htm.

4. Toxic oil syndrome: ten years of progress. Ed. by Benedetto Terracini. WHO, 2004.