Ефекти комбінованої ліпідознижуючої терапії при діабеті 2 типу

Пацієнти з діабетом 2 типу мають підвищену частоту виникнення атеросклеротичного серцево-судинного захворювання. Таку підвищену частоту частково пояснюють наявністю асоційованих факторів ризику, включаючи гіпертензію і дисліпідемію. Остання характеризується підвищеними рівнями тригліцеридів у плазмі, низькими рівнями холестерину ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ) і наявністю маленьких щільних частинок ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ). Дослідження ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) було сплановано таким чином, щоб перевірити ефект інтенсивного лікування підвищеного рівня глюкози у крові в поєднанні з або інтенсивним зниженням артеріального тиску (АТ), або інтенсивним зниженням рівня ліпідів на серцево-судинні наслідки в 10 251 пацієнта з діабетом 2 типу, які мали високий ризик виникнення серцево-судинного захворювання.

У цій статті представлено знахідки, отримані в ліпідознижуючій гілці дослідження ACCORD (ACCORD Lipid).

Хоча статини є ефективними препаратами в пацієнтів з діабетом 2 типу, частота виникнення серцево-судинних подій залишається в таких пацієнтів підвищеною навіть після призначення лікування статином. Терапія фібратом у пацієнтів з діабетом 2 типу знизила частоту ішемічних подій у дослідженні VA-HIT (the Veterans Affairs HDL Intervention Trial), але такого зниження не вдалося виявити у дослідженні FIELD (the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes). Однак апостеріорний аналіз даних, отриманих у дослідженні FIELD, дав змогу зробити припущення про позитивний ефект такого лікування в пацієнтів, у яких були одночасно були підвищені рівні тригліцеридів і холестерину ЛПНГ. У попередніх дослідженнях фібратів, в які включали як пацієнтів з діабетом, так і пацієнтів без діабету, не оцінювали роль цих препаратів при одночасному застосуванні статинів. У дослідженні ACCORD Lipid ми перевіряли гіпотезу, що в пацієнтів із діабетом 2 типу, які мають високий ризик виникнення серцево-судинних ускладнень, комбіноване лікування фібратом (з метою підвищення рівнів холестерину ЛПВГ і зниження рівнів тригліцеридів) і статином (з метою зниження рівнів холестерину ЛПНГ) дасть змогу знизити частоту виникнення серцево-судинних подій порівняно з лікуванням самим лише статином.

МЕТОДИ

Дизайн дослідження

Дослідження ACCORD було рандомізованим, воно проводилось у 77 клінічних центрах у США і Канаді. У це дослідження залучили 10 251 учасника високого ризику з діабетом 2 типу. Усі учасники дослідження були рандомізовано розподілені у групи інтенсивного (досягнення цільового рівня глікозильованого гемоглобіну менше 6,0%) або стандартного контролю рівня глікемії (досягнення цільового рівня глікозильованого гемоглобіну 7,0-7,9%). Результати цього порівняння раніше вже було опубліковано. Підгрупу пацієнтів у дослідженні ACCORD також залучили у гілку цього дослідження ACCORD Lipid і вони пройшли рандомізацію (факторіальний дизайн 2 x 2) для отримання симвастатину плюс або фенофібрат, або плацебо.

Критерії залучення в дослідження

Пацієнтів залучали в дослідження, якщо вони мали діабет 2 типу і рівень глікозильованого гемоглобіну 7,5% або вищий. Якщо пацієнти мали клінічні докази наявності серцево-судинного захворювання, то віковими рамками для включення в дослідження були 40-79 років; якщо ж явних клінічних даних про серцево-судинне захворювання не було або пацієнти мали принаймні два додаткових фактори ризику, то віковими рамками для включення в дослідження були 55-79 років. Для включення в ліпідну гілку дослідження ACCORD критерії були такими: рівень холестерину ЛПНГ від 1,55 до 4,65 ммоль/л; рівень холестерину ЛПВГ менше 1,42 ммоль/л для жінок або менше 1,29 ммоль/л для чоловіків; рівень тригліцеридів менше 8,5 ммоль/л, якщо пацієнт не отримував ліпідознижуючу терапію, або менше 4,5 ммоль/л, якщо пацієнт отримував її.

Процедури дослідження

Відкрита терапія симвастатином призначалась на момент рандомізації, а масковане призначення або фенофібрату, або плацебо починали через 1 місяць.

На момент початку дослідження доза фенофібрату становила 160 мг/день.

Профіль ліпідів натще визначали в центральній лабораторії дослідження ACCORD на 4, 8 і 12 місяцях після рандомізації, після того щорічно і на момент завершення дослідження. Параметри безпеки, включаючи печінкові проби і визначення рівнів креатинкінази, визначали через 1, 4, 8 і 12 місяців після рандомізації і після того щорічно. Якщо печінкові ферменти підвищувались, ліпідознижуючі медикаменти тимчасово відміняли; якщо ж підвищувались рівні креатинкінази, ліпідознижуючі медикаменти відміняли на постійно.

Наперед визначені клінічні наслідки дослідження

Наперед визначеним первинним клінічним наслідком (первинною кінцевою точкою) було перше виникнення серйозної серцево-судинної події, включаючи нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), нефатальний інсульт або смерть унаслідок серцево-судинних причин. Вторинні клінічні наслідки включали комбінацію первинної кінцевої точки плюс реваскуляризацію або госпіталізацію з приводу застійної серцевої недостатності; комбінацію фатальної коронарної події, нефатального ІМ чи нестабільної стенокардії; нефатальний ІМ; фатальний або нефатальний інсульт; смерть унаслідок будь-якої причини; смерть унаслідок серцево-судинних причин; госпіталізацію або смерть унаслідок серцевої недостатності.

Учасники дослідження

У дослідження ACCORD Lipid загалом залучили 5518 пацієнтів, з них 2765 пацієнтів отримували комбінацію фенофібрат плюс симвастатин і 2753 - плацебо плюс симвастатин. Вихідні характеристики були подібними між двома групами. Середній вік учасників становив 62 роки, 31% пацієнтів були жінками. Тридцять сім відсотків пацієнтів мали в анамнезі серцево-судинну подію і приблизно 60% до залучення в це дослідження приймали статин.

Середній період спостереження в динаміці становив 4,7 року для первинного клінічного наслідку і 5,0 року для загальних показників смертності. На момент фінального візиту 77,3% пацієнтів у групі фенофібрату і 81,3% пацієнтів у групі плацебо приймали призначені медикаменти.

Безпека

Підвищення рівня креатинкінази понад 10 разів від верхньої межі норми у будь-який момент протягом дослідження було зареєстровано в 10 пацієнтів (0,4%) у групі фенофібрату і 9 пацієнтів (0,3%) у групі плацебо. Підвищення рівня АЛТ понад 3 рази від верхньої межі норми було зареєстровано у 52 пацієнтів (1,9%) у групі фенофібрату і 40 пацієнтів (1,5%) у групі плацебо.

Досліджуваний препарат було відмінено у 66 пацієнтів (2,4%) у групі фенофібрату і 30 (1,1%) пацієнтів у групі плацебо внаслідок зниження показника швидкості клубочкової фільтрації.

ЛІПІДИ ПЛАЗМИ

На момент завершення дослідження середній рівень холестерину ЛПНГ знизився із 2,59 до 2,1 ммоль/л у групі фенофібрату і з 2,61 до 2,07 ммоль/л у групі плацебо. Середні рівні холестерину ЛПВГ підвищились із 0,98 до 1,07 ммоль/л у групі фенофібрату і з 0,99 до 1,05 ммоль/л у групі плацебо. Медіана рівнів тригліцеридів у плазмі знизилась із 2,13 до 1,66 ммоль/л у групі фенофібрату і з 2,1 до 1,92 ммоль/л у групі плацебо.

КЛІНІЧНІ НАСЛІДКИ

Щорічна частота виникнення первинного клінічного наслідку була 2,2% у групі фенофібрату порівняно з 2,4% у групі плацебо (співвідношення ризику у групі фенофібрату 0,92; 95% ДІ 0,79-1,08; Р = 0,32). Співвідношення ризиків для вторинних клінічних наслідків, включаючи індивідуальні компоненти первинної кінцевої точки, коливалися від 0,82 до 1,17 (Р≥0,10 для всіх порівнянь). Щорічна частота смерті від усіх причин була 1,5% у групі фенофібрату і 1,6% у групі плацебо (співвідношення ризику у групі фенофібрату 0,91; 95% ДІ 0,75-1,10; Р = 0,33).

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідженні ми перевіряли гіпотезу, що застосування фенофібрату з метою підвищення рівнів холестерину ЛПВГ у плазмі і зниження рівнів тригліцеридів у плазмі в пацієнтів з діабетом 2 типу, які вже отримують терапію симвастатином, дасть додаткову серцево-судинну користь порівняно з терапією самим симвастатином. Однак частота виникнення первинного клінічного наслідку не відрізнялась суттєво між групою фенофібрату і групою плацебо протягом періоду лікування і спостереження 4,7 року.

Коли результати дослідження не підтримують центральну гіпотезу, дуже важливо дослідити потенційні причини цього. Однією з можливих причин є те, що додавання фенофібрату до терапії статином дає позитивний ефект лише у певних підгрупах пацієнтів, а інші підгрупи, де позитивний ефект був відсутнім, нівелювали загальний ефект лікування. Це дослідження було частиною факторіального дизайну, щоб одночасно перевірити ефекти інтенсивного контролю рівня глікемії і комбінованої гіполіпідемічної терапії на серцево-судинні наслідки. Щоб залучити загальну когорту із 10 000 пацієнтів, ми використали ширші критерії для включення в дослідження стосовно рівня ліпідів у плазмі порівняно з критеріями, які б використовувались при проведенні незалежного дослідження ліпідознижуючої терапії.

Другою можливою причиною того, чому ми отримали такі результати, є те, що в дослідженні могло бути менше клінічних подій, ніж очікувалось. Однак щорічна частота виникнення первинної кінцевої точки 2,4% у групі плацебо була власне тою частотою, яка використовувалася при визначенні статистичної потужності дослідження.

Ще однією можливою причиною міг бути поганий комплаєнс щодо прийому досліджуваних препаратів. Однак цей показник становив приблизно 80% у групах фенофібрату і плацебо.

Результати нашого дослідження, отримані для пацієнтів, які становили підгрупу з вираженою дисліпідемією (середній рівень холестерину ЛПВГ 0,76 ммоль/л і середній рівень тригліцеридів 3,21 ммоль/л) подібні до результатів, отриманих в апостеріорних аналізах у підгрупах у таких великих дослідженнях фібратів, як HHS, BIP і FIELD. Результати нашого дослідження (стосовно підгрупи пацієнтів з вираженою дисліпідемією), а також результати попередніх досліджень підтримують точку зору, що додавання фенофібрату до статину може дати користь пацієнтам з діабетом 2 типу, які мають виражену дисліпідемію. Використання комбінації фібрат плюс статин у таких пацієнтів відповідає сучасним рекомендаціям, у яких радять призначати таке лікування пацієнтам із гіпертригліцеридемією і низькими рівнями холестерину ЛПВГ, якщо дисліпідемія персистує, незважаючи на лікування статином.

Попередні дослідження викликали занепокоєння щодо того, що терапія фенофібратом може викликати підвищення рівнів креатиніну в сироватці. Рівні креатиніну в сироватці у групі фенофібрату незначно підвищились незабаром після рандомізації, але після того залишалися стабільними (порівняно з групою плацебо). Ми не виявили в нашому дослідженні суттєвих відмінностей стосовно частоти виникнення кінцевої стадії захворювання нирок чи необхідності в діалізі між групами фенофібрату і плацебо.

Уже тривалий час існує застереження щодо підвищеного ризику виникнення міозиту чи рабдоміолізу, коли фібрати додають до статинів. У нашому дослідженні ми не виявили доказів на користь підвищення такого ризику. Отже, це ще одне підтвердження того, що фенофібрат, на відміну від гемфіброзилу, не підвищує концентрацій статинів у плазмі.

Отже, ми виявили, що комбінована терапія фенофібратом і симвастатином (денна доза 40 мг або менше) не привела до зниження частоти виникнення серцево-судинних ускладнень порівняно з терапією самим лише симвастатином. Наші знахідки не підтримують застосування комбінованої ліпідознижуючої терапії (фібрат плюс статин), на відміну від терапії самим статином, для зниження серцево-судинного ризику в більшості пацієнтів з діабетом 2 типу, які мають високий ризик виникнення серцево-судинного захворювання.

Підготував Володимир Павлюк