Грудне вигодовування та його тривалість: віддалений вплив на здоров'я дитини

Ольга Шлемкевич, Зореслава Городенчук, Тамара Лехновська

Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького

Львівський державний обласний перинатальний центр

Переваги грудного вигодовування (ГВ) для здоров'я дитини у віці немовляти загалом добре відомі. У немовлят, яких вигодовують грудьми, нижчий ризик гострого середнього отиту, неспецифічного гастроентериту, тяжких інфекцій нижніх дихальних шляхів, інфекцій сечових шляхів, атопічного дерматиту, бронхіальної астми, синдрому раптової смерті та некротизуючого ентероколіту [1]. У резолюції 63 Всесвітньої асамблеї охорони здоров'я від 21 травня 2010 року зазначено, що якщо б усіх немовлят вигодовували винятково грудьми до 6-місячного віку та продовжували грудне вигодовування водночас із введенням немолочної їжі до 2 років і довше, то щороку у світі вдалося б врятувати 1,5 мільйона життів дітей до 5-річного віку [2].

Треба зазначити, що позитивний вплив ГВ триває набагато довше, ніж саме годування грудьми. У багатьох дослідженнях засвідчено, що ті чи інші позитивні ефекти ГВ проявляються упродовж усього дитинства й навіть у дорослому віці. Короткий огляд таких даних пропонуємо у цій статті.

Вивчення залежності "тривалість грудного вигодовування - ризик захворювань"

Дослідження Boyd-Orr (the Carnegie Survey). Це когортне дослідження, виконане у Брістольському університеті, ініціював сер (пізніше лорд) Джон Бойд-Орр, директор the Rowett Research Institute у 1914-1945 рр. Це довготривале - протягом 65 років - спостереження за когортою із 4999 дітей, народжених у передвоєнній Британії (1937-1939 рр.). Кінцеві точки дослідження включали, зокрема, серцево-судинні захворювання і рак та їх пов'язаність із харчуванням у дитинстві, а також маркери нутритивного статусу (індекс маси тіла, зріст тощо) [3].

Відомі й інші великі когортні історичні дослідження, наприклад когорти Wingard у Каліфорнії, гертфордширської когорти тощо.

Дослідження PROBIT (Promotion of Breastfeeding Intervention Trial). У Брістольському університеті створено також координаційний центр цього найбільшого сучасного дослідження із вивчення впливу грудного вигодовування на здоров'я дітей, розпочатого у республіці Білорусь у 1996 році. Це кластерне дослідження, рандомізоване за виконанням заходів у закладах охорони здоров'я, спрямованих на підтримку грудного вигодовування [4]. Дослідження охоплювало 17 046 доношених здорових новонароджених дітей. Передумовою для виконання цього дослідження було запровадження в низці закладів охорони здоров'я (пологових будинків та дитячих поліклінік) ініціативи "Лікарня, доброзичлива до дитини", що дало змогу зібрати групу дітей, тривалість грудного вигодовування у яких суттєво перевищувала звичні для цієї країни показники. Другу групу дітей набирали у пологових будинках, де дотримувалися традиційної тактики ведення грудного вигодовування. У результаті було отримано дві когорти дітей, які принципово відрізнялися за тривалістю грудного вигодовування. Суттєві відмінності у тривалості грудного вигодовування у двох рандомізованих когортах дали унікальну можливість для вивчення факторів ризику різних захворювань у дітей залежно від тривалості годування грудьми. На сьогодні дослідження складається з трьох фаз. Перша фаза цього дослідження дала змогу вивчити залежність тривалості винятково грудного вигодовування від виконання чи невиконання низки конкретних заходів, передбачених ініціативою "Лікарня, доброзичлива до дитини", та здоров'я немовлят залежно від тривалості грудного вигодовування. У другій фазі дослідження (PROBIT ІІ) вивчали залежність між тривалістю грудного вигодовування та розвитком дитини (її масою, зростом, наявністю ожиріння, артеріальним тиском, когнітивним розвитком, поведінкою), а також наявністю атопічних захворювань. Нині триває третя фаза цього дослідження (PROBIT ІІІ), у якій вивчають залежність наявності факторів ризику ішемічної хвороби серця та осі інсуліноподібного фактору росту в дітей, які досягли 11-річного віку.

Крім того, є менші дослідження, у яких вивчали залежність ризику окремих захворювань від наявності грудного вигодовування в анамнезі та його тривалості. Як приклад можна згадати голландське когортне дослідження PIAMA (Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy (PIAMA) birth cohort study); воно охоплювало 3963 дітей, народжених у 1996/1997 роках, за якими спостерігали до 8-річного віку й у якому вивчали залежність ризику бронхіальної астми від тривалості грудного вигодовування [5].

Фізичний розвиток та метаболізм

Маса тіла та зріст

За даними дослідження PROBIT, діти, яких вигодовують грудьми (винятково грудне або змішане вигодовування), мають більшу масу тіла у перші 3 місяці після народження порівняно з дітьми, яких припиняють годувати грудьми до 1-місячного віку, проте ця різниця суттєво зменшується до 6-місячного віку і до 1 року зникає. Стосовно зросту виявлено аналогічну закономірність [6].

За даними дослідження когорти Boyd-Orr, зріст дітей, яких годували грудьми, був у дитинстві значуще більшим, ніж зріст їх однолітків, яких не годували грудьми, причому збільшення зросту було зумовлене більшою довжиною ніг, а не тулуба. При цьому середній зріст хлопчиків відрізнявся на 0,20 стандартного відхилення (95% ДІ 0,07-0,32), а дівчаток - на 0,14 стандартного відхилення (95% ДІ 0,02-0,27). Грудне вигодовування асоціювалося із вищим зростом також у дорослому віці. Для чоловіків така різниця становила 0,34 стандартного відхилення (95% ДI 0,13-0,55), в основному за рахунок більшої довжини ніг. Меншою мірою це стосувалося також і жінок. Така асоціація була незалежною від соціально-економічних чинників та інших козмінних [7].

Індекс маси тіла

Протекторний ефект грудного вигодовування стосовно надлишкової ваги у дитинстві вперше виявив Kramer (1981) [8]. У 2004 році Arenz et al. [9] опублікували перший систематичний огляд доказових даних про вплив тривалості грудного вигодовування на надлишок ваги у дитячому віці, у який увійшли дані 9 прецизійно дібраних досліджень. Загалом сукупне співвідношення ризиків становило 0,78 (95% ДІ 0,71-0,85). Протекторний ефект грудного вигодовування був незалежним від характеристик досліджень (їх дизайну, віку дітей на момент оцінки ІМТ, оцінки ГВ ("ніколи не вигодовувалися грудьми" порівняно з "у принципі вигодовувалися грудьми" чи іншої) тощо.

В огляді Owen et al. [10] автори представили метааналіз 28 досліджень. На відміну від попереднього, у цей метааналіз включили також дослідження, в яких оцінювали лише "грубе" співвідношення шансів та які не мали чіткого визначення, що саме вважали надлишком маси тіла. Загалом сукупне співвідношення шансів надмірної маси тіла у дітей, вигодуваних грудьми, становило 0,86 (95% ДІ 0,81-0,91); після корекції за козмінними (соціально-економічним статусом, надлишком маси тіла у батьків, курінням батьків тощо) це співвідношення зменшувалося до 0,93 (95% ДІ 0,88-0,99), проте не зникало. Протекторний ефект соціально-економічного статусу щодо надлишку маси тіла полягає загалом у тому, що у розвинутих країнах годують грудьми, як правило, освічені жінки з ліпшими економічними умовами, які свідомі щодо впливу харчування на здоров'я дитини.

Особливістю ще одного метааналізу [11] було те, що автори вивчали вплив на ризик надлишкової маси тривалості грудного вигодовування, а не лише його наявності чи відсутності. Автори виявили, що співвідношення шансів надлишку ваги послідовно зменшувалося із збільшенням тривалості ГВ та досягало плато після тривалості годування грудьми 9 місяців. При цьому кожен додатковий місяць тривалості грудного вигодовування зменшував це співвідношення на 6% (СШ 0,94, 95% ДІ 0,94-0,98).

Зрештою, дані недавнього метааналізу засвідчили, що люди, яких вигодували грудьми, мали менший ризик надлишку маси тіла/ожиріння, при цьому сукупне співвідношення шансів становило 0,78 (95% ДI 0,72-0,84). У більшості досліджень, в яких окремо зазначали надлишок маси тіла (наприклад ІМТ 25-29,9) та ожиріння (ІМТ більше 30), засвідчено сильніший протекторний ефект ГВ саме щодо ожиріння, що підтверджує причинний характер такого зв'язку.

Можливі протекторні механізми

Вважають, що вплив грудного вигодовування на індекс маси тіла (ІМТ) може здійснюватися за кількома можливими механізмами.

По-перше, це відмінності у вмісті білків у раціоні дитини. Якщо немовля вигодовують грудьми, вміст білка у його дієті є нижчим, а енергетичний метаболізм менш інтенсивним [12]. Як відомо, високий вміст білків у раціоні дитини у ранньому віці асоціюється зі зростанням ризику надмірної ваги пізніше у житті, незалежно від типу харчування [13].

З іншого боку, можлива різна гормональна відповідь на харчування. У немовлят, яких вигодовують штучно, секреція інсуліну відбувається інтенсивніше, що посилює відкладання жиру і збільшення кількості адипоцитів [14].

Крім того, діти, яких годують грудьми, легше адаптуються до немолочної їжі, насамперед овочів, що зменшує енергетичну щільність подальшої дієти [15].

Чому цей ефект такий важливий? Відомо, що надлишкова вага є фактором серцевого та онкологічного ризику. За даними дослідження Boyd-Orr, ІМТ у дитинстві (між 2 і 14 роками) асоціюється з показником летальності у дорослому віці від різних причин загалом та від серцево-судинних захворювань зокрема [16]. Також відомо, що надто високий ІМТ є фактором ризику деяких видів раку [17]. Отже, у такий спосіб протекторний влив ГВ може проявлятися упродовж усього життя.

Грудне вигодовування здійснює помірний протекторний ефект щодо надмірної маси тіла у дорослому віці.

Цей ефект є самостійним і не залежить від інших козмінних (соціально-економічного статусу, куріння, маси тіла батьків тощо). Реальність ефекту підтверджується тим, що його виявили не тільки у малих, а й у великих дослідженнях з понад 1500 учасників.

Протекторний ефект грудного вигодовування проявляється більшою мірою щодо ожиріння і меншою - щодо помірного надлишку маси тіла.

Артеріальний тиск

Високий артеріальний тиск (АТ) у дорослому віці асоціюється з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця та інсульту [42, 43]. На рівень АТ у дорослому віці впливають події з раннього життя людини, зокрема особливості внутрішньоутробного росту, ріст у ранньому дитинстві та вигодовування у віці немовляти.

Систолічний АТ

У метааналізі Owen et al. (2003), який охоплював 25 досліджень, засвідчено помітне зниження систолічного АТ в осіб, яких у дитинстві годували грудьми [18]. Подібні дані отримано у дещо пізнішому мета-аналізі Martin et al. (2005), у який увійшли 15 досліджень [19]. У тих дослідженнях, в яких враховано соціально-економічні та материнські чинники, корекція даних за цими козмінними знижувала отримані "грубі" показники більш ніж на 30%, натомість корекція за масою тіла у дорослому віці на них практично не впливала.

Діастолічний АТ

В обох названих оглядах виявили дещо нижчий діастолічний АТ в осіб, яких у дитинстві вигодовували грудьми, хоча статистично значуще нижчі показники діастолічного АТ виявлено лише в огляді Martin et al. (2005) (-0,5 мм рт. ст.; 95% ДI -0,9-0,04 мм рт. ст.).

Із чотирьох недавніх великих досліджень, кожне з яких охоплювало понад 1000 учасників, у трьох виявили протекторний ефект ГВ щодо гіпертензії, в одному дослідження ефект ГВ був нейтральний. У недавньому метааналізі, який базувався на двох незалежних літературних пошуках, виконаних ВООЗ та Університету в Пелота (Бразилія), виявили нижчий систолічний і діастолічний АТ в осіб, вигодуваних грудьми. При цьому систолічний АТ був у таких людей нижчий на 0,21 мм рт. ст. (95% ДІ -1,72-0,70 мм рт. ст.), діастолічний - на 0,49 мм рт. ст. (95% ДІ -0,87-0,11) [20].

Отже, ГВ зумовлює невелике, проте статистично значуще зниження АТ в дорослому віці. Експерти вважають, що навіть такий помірний протекторний вплив ГВ на АТ має суттєве значення, оскільки зниження середнього АТ в популяції на 2 мм рт. ст. знижує поширеність артеріальної гіпертензії на 17%, ішемічної хвороби серця на 6% та інсульту на 15% [19].

Можливі протекторні механізми

Запропоновано кілька механізмів програмування рівня АТ у дорослому віці грудним вигодовуванням у дитинстві.

Вміст натрію у дієті немовлят. Вміст натрію у грудному молоці суттєво нижчий, ніж у комерційних замінниках грудного молока (принаймні тих, які були у західних країнах до 1980-х років). Оскільки нижче споживання натрію пов'язане з нижчим АТ, то було висловлено припущення, що відмінності між вмістом натрію у дієті дітей, вигодуваних грудним молоком чи його замінниками, програмують дорослий організм на той чи інший рівень артеріального тиску. І все ж таки реальність існування такого ефекту суперечлива. Наприклад, в одному з досліджень [21] автори не виявили кореляції між АТ у віці восьми років та вмістом натрію у дієті у 8-місячному віці. В іншому дослідженні, в якому спостерігали за передчасно народженими немовлятами, яких вигодовували однією із двох сумішей із різним вмістом натрію, не виявили залежності між АТ у віці 13-16 років та типом суміші, проте АТ був нижчий у дітей, які крім суміші отримували також грудне молоко. Подібно до того, Geleijnse et al. виявили, що систолічний АТ у 15-річних підлітків, дієта яких у віці до 6 місяців містила мало натрію, був на 3,6 мм рт. ст. нижчим [22].

Поліненасичені жирні кислоти. Поліненасичені жирні кислоти з довгими молекулами є у грудному молоці, проте відсутні у більшості комерційних його замінників. Ці речовини є важливим структурним елементом тканинних мембран, зокрема ендотелію судин. Доведено, що збагачення дієти поліненасиченими жирними кислотами знижує АТ у хворих з артеріальною гіпертензією [23]. Подібно до того, Forsyth et al. виявили нижчий АТ у шестирічних дітей, яких вигодували замінниками грудного молока, що містили довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти, порівняно з їх однолітками, яких вигодовували стандартними сумішами [24]. Отже, високий вміст поліненасичених жирних кислот у грудному молоці є одним із можливих механізмів програмування АТ у дорослому віці.

Надмірна маса тіла. Ефект харчування дитини у ранньому віці може бути опосередкованим через надмір маси тіла у дорослому віці, оскільки це є фактором ризику артеріальної гіпертензії. З іншого боку, грудне вигодовування створює лише помірний протекторний ефект щодо надлишку маси тіла в дорослому віці, тому суттєвий вплив через цей механізм малоймовірний.

Холестерин

Рівень загального холестерину та ліпопротеїдів низької щільності є вагомим фактором серцевого ризику. Вважають, що ці показники можуть бути запрограмовані подіями з раннього дитинства, зокрема інтенсивністю росту та вигодовуванням у віці немовляти [25, 26].

Метааналіз такого взаємозв'язку [26] засвідчив, що середній рівень загального холестерину у віці немовляти був вищий у дітей, які перебували на грудному вигодовуванні, натомість у дорослих, яких вигодували грудьми, він був нижчий. У метааналізі ВООЗ, у який увійшло 23 із 37 відомих публікацій на цю тему, асоціації між ГВ та рівнем холестерину в пізнішому віці загалом не виявлено, що зумовлено, зокрема, гетерогенністю цих досліджень, спричиненою насамперед різницею у віці. І все ж таки при аналізі даних про дорослих віком понад 19 років виявилося, що середній рівень холестерину в осіб, вигодуваних грудьми, був на 0,18 ммоль/л (95% ДІ 0,06-0,30 ммоль/л) нижчим, ніж у вигодуваних штучно. При аналізі аналогічних даних про дітей та підлітків статистично значущої асоціації не виявили. Подальший аналіз підгруп засвідчив, що при тривалості ГВ понад 3 роки рівень холестерину був нижчим, проте результати не були статистично значущі. Цей метааналіз засвідчує, що асоціація між ГВ та рівнем холестерину залежить від віку. У дітей та підлітків впливу ГВ на цей показник не спостерігали, натомість рівень холестерину в дорослих, вигодуваних грудьми, був нижчим і становив 5,7 ммоль/л, що було на 3,2% нижче від аналогічного показника в осіб, вигодуваних штучно [20].

Можливі протекторні механізми

Вміст холестерину у грудному молоці суттєво перевищує його вміст у переважній більшості комерційних замінників грудного молока. Високе споживання холестерину у віці немовляти може створювати довготривалий ефект програмування синтезу холестерину шляхом низхідної регуляції гідроксиметил-глютарил-коензиму А (HMG-CoA) [26]. Ця гіпотеза підтверджена експериментальними дослідженнями, у яких висока експозиція до холестерину в молодих тварин супроводжувалася зниженням рівня холестерину у крові у пізнішому віці [27]. Отже, програмування ліпідного профілю через високий вміст холестерину у грудному молоці запропонували розглядати як потенційний механізм асоціації між тривалістю ГВ та нижчим рівнем холестерину в пізнішому віці.

Серцево-судинні захворювання

Незважаючи на наявність достатньо переконливих даних про протекторний вплив ГВ на окремі фактори ризику серцево-судинних захворювань, сформулювати висновок про вплив ГВ на сам ризик цих захворювань поки що неможливо. Незважаючи на те, що такий зв'язок вивчали в чотирьох історичних когортах, дані цих досліджень гетерогенні й характеризуються суттєвими методологічними недоліками [28, 29]. Остаточну відповідь на це питання дадуть лише подальші дослідження.

Цукровий діабет 1 типу

Певні доказові дані засвідчують про можливий протекторний ефект ГВ стосовно цукрового діабету 1 типу. Зокрема, за даними трьох метааналізів (Gersterin 1994, Norris and Scott 1996, Ip et al. 2007), ризик цього захворювання є помірно нижчим у дітей, яких годували грудьми, причому зниження цього ризику тим суттєвіше, чим довше тривало грудне вигодовування [28].

Відомо також, що вагоміший протекторний ефект щодо цукрового діабету 1 типу має винятково грудне вигодовування порівняно з ГВ в цілому. Відносний ризик цього захворювання суттєвіше знижувався у дітей із довшою тривалістю винятково грудного вигодовування порівняно з тими дітьми, у раціон яких раніше вводять інші, ніж грудне молоко, продукти (замінники грудного молока або продукти для пригодовування) [30].

Можливі протекторні механізми

Цукровий діабет 1 типу є результатом деструкції інсулінопродукуючих бета-клітин острівців підшлункової залози. Таку деструкцію можуть спричинити різноманітні чинники, зокрема віруси та дієтарні фактори. З цього погляду протекторний ефект грудного молока може бути зумовлений наявністю секреторного імуноглобуліну А, який створює у дитини пасивний імунітет. Крім того, відомо, що грудне молоко сприяє проліферації бета-клітин острівців. Можливим механізмом є також віддалення контакту з харчовими алергенами у дітей із досить довгою тривалістю винятково ГВ [31].

Крім того, висунуто деякі гіпотези про діабетогенний вплив окремих компонентів коров'ячого молока. Зокрема, вважають, що коров'ячий бета-лактоглобулін може бути тригером імунного дефекту, який призводить до діабету 1 типу [32, 33].

Цукровий діабет 2 типу

Даних про вплив ГВ на ризик цукрового діабету 2 типу (далі - діабету) відносно небагато. У згаданий раніше огляд ВООЗ [20] увійшло 5 досліджень, у яких вивчали залежність ризику діабету від ГВ. У дослідженні Pettitt et al., в якому брали участь індіанці піма, народжені між 1950 і 1978 роками, співвідношення шансів діабету в тих учасників, які протягом перших 2 місяців перебували на винятково грудному вигодовуванні, становило 0,41 (95% CI 0,18-0,93) порівняно з тими, кого вигодовували в цей же період лише замінниками грудного молока.

Ravelli et al. [34] вивчали когорту людей, які народилися у 1943-1947 рр. в університетській клініці в Амстердамі. Інформацію про вигодовування немовлят брали з медичної документації під час виписки. Співвідношення шансів діабету для учасників, яких вигодовували лише грудьми, становило 0,51 (95% CI 0,3-0,9) порівняно з тими, кого вигодовували штучно або змішано.

Young et al., які вивчали роль пренатальних та ранніх дитячих факторів ризику діабету в корінних канадців, виявили, що співвідношення шансів діабету при вигодовуванні грудьми протягом 6 місяців і більше становило 0,36 (95%CI 0,13-0,99) порівняно з годуванням грудьми менше 6 місяців [35].

Подібно до того Rich-Edwards et al. виявили, що поширеність діабету в жінок, яких вигодували грудьми, була дещо нижча, ніж у вигодуваних штучно (4% і 5% відповідно).

У кількох інших дослідженнях, в яких вивчали рівні глюкози натще та резистентність до інсуліну, протекторного ефекту ГВ виявлено не було [36, 37, 38]. Проте Singhal et al., які вивчали рівні одного з маркерів інсулінорезистентності (32-33 розщепленого проінсуліну) у підлітків віком 13-16 років, які народилися передчасно, виявили, що рівень цього маркера був нижчим у тих дітей, яких вигодовували консервованим грудним молоком [39].

Отже, є певні доказові дані про протекторний вплив ГВ на цукровий діабет 2 типу. Сукупне співвідношення шансів цього захворювання за даними усіх досліджень загалом становило 0,63 (95% ДІ 0,45-0,89) в осіб, вигодуваних грудьми, порівняно з тими, кого вигодовували лише штучно, отже, сам факт грудного вигодовування в анамнезі знижував ризик цукрового діабету в дорослому віці трохи менше ніж удвічі.

Можливі протекторні механізми

Вважають, що протекторний ефект ГВ щодо цукрового діабету 2 типу може проявлятися принаймні через два механізми.

По-перше, відомо, що рівень глюкози у крові натще обернено пов'язаний із наявністю довгих ланцюгів поліненасичених жирних кислот у мембранах міоцитів скелетної мускулатури [40]. Оскільки такі довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти є у грудному молоці, але їх нема у більшості його комерційних замінників, то було висунуто припущення, що відсутність ГВ спричинює зміни у мембранах скелетних м'язів, що супроводжується резистентністю до інсуліну та компенсаторною гіперінсулінемією. Резерви бета-клітин острівців підшлункової залози з часом вичерпуються, що спричинює діабет [41].

По-друге, рівні інсуліну і нейротензину (який модулює секрецію інсуліну і глюкагону) натще і після їди вищі у немовлят, яких вигодовують штучно. Такі відмінності також можуть призводити до розвитку резистентності до інсуліну та діабету [20].

Бронхіальна астма

Численні дослідження засвідчують протекторний ефект ГВ щодо бронхіальної астми. Треба зазначити, що в цьому випадку більше значення мала тривалість винятково грудного вигодовування (ВГВ), а не тривалість ГВ загалом.

У метааналізі Gdalevich (2001), який охоплював 12 проспективних досліджень (8183 дитини, народжені доношеними, середня тривалість спостереження 4,1 року - від 2 до 9 років), виявлено вагомий протекторний ефект винятково грудного вигодовування щодо бронхіальної астми. У дітей, яких вигодовували винятково грудьми 3 місяці і довше, відносний ризик цього захворювання у дитячому віці знижувався на 30% (співвідношення шансів 0,70 (95% ДІ 0,60-0,81). Треба підкреслити, що у тих дітей, в яких в сімейному анамнезі були атопічні захворювання чи бронхіальна астма, протекторний ефект винятково грудного вигодовування був навіть вищим, зі зниженням ризику цього захворювання удвічі (співвідношення шансів 0,52, 95% ДI 0,35-0,79) [42]. Подальший метааналіз Ip (2007), у якому враховано також новіші дослідження, практично не змінив отриманих результатів [28], хоча в окремих працях отримано також суперечливі дані [43].

Зрештою, за даними найновішого проспективного когортного дослідження PIAMA [44], грудне вигодовування тривалістю понад 16 тижнів мало статистично значущу асоціацію зі зниженням поширеності бронхіальної астми у дітей віком від 3 до 8 років; ця асоціація була незалежною від сімейного анамнезу та інших козмінних. У дітей із довшою тривалістю грудного вигодовування кількість симптомів бронхіальної астми була значуще меншою, причому це не залежало від алергічного анамнезу матері. Грудне вигодовування тривалістю більше 16 тижнів мало обернену асоціацію з сенсибілізацією дітей віком 8 років до алергенів, які переносяться повітрям.

Можливі протекторні механізми

Вважають, що може існувати кілька біологічних механізмів такої залежності. По-перше, це зв'язок грудного вигодовування та надлишкової маси тіла; як відомо, надлишкова маса асоціюється зі зростанням ризику бронхіальної астми [45].

По-друге, грудне вигодовування захищає від тяжкого дихання (wheeze) у віці немовляти, за що можуть відповідати декілька компонентів грудного молока. Оскільки грудне вигодовування асоціюється з меншим ризиком респіраторних інфекцій у віці немовляти, протекторний ефект щодо астми у ранньому віці можна частково пояснити також цим ефектом ГВ [46].

Грудне молоко створює першу лінію захисту від інфекційних агентів та компенсує незрілість імунної системи немовляти. Цей захист може реалізовуватися через численні компоненти грудного молока, зокрема біоактивні ензими, гормони, фактори росту, цитокіни тощо [47]. У недавньому експериментальному дослідженні [48] було виявлено протекторну роль трансформуючого фактору росту β (TGFβ) при експозиції тварин, які годували потомство, до алергенів, що переносяться повітрям.

Повітряні алергени можуть потрапляти у грудне молоко і з ним до новонародженого, і така експозиція може індукувати антигеноспецифічну толерантність у потомства і, як наслідок, протекторний ефект щодо алергічних захворювань дихальних шляхів [49]. Отже, це дослідження дає новий погляд на механізми пероральної індукції толерантності до алергенів повітря у новонароджених як вирішальну ланку цього процесу.

Атопічний дерматит

У великому метааналізі Gdalevich [50], який охоплював 18 досліджень із розвинутих країн, виявлено зниження ризику атопічного дерматиту зі збільшенням тривалості ГВ. У дітей, яких годували винятково грудьми щонайменше 3 місяці, зниження такого ризику було помірним, зі співвідношенням шансів 0,68 (95% ДI 0,52-0,88). Натомість у дітей із сімейним анамнезом атопічних захворювань ефект довшої тривалості винятково грудного вигодовування був суттєвішим: при тривалості ВГВ щонайменше 3 місяці відносний ризик атопічного дерматиту в них знижувався удвічі (співвідношення шансів 0,58 (95% ДI 0,41-0,92).

Целіакія

Грудне вигодовування може створювати протекторний ефект щодо целіакії - перманентної непереносимості глютену, який міститься у деяких злаках (зокрема у пшениці, вівсі та ячмені). Оскільки прояви цього захворювання характеризуються широкою різноманітністю з можливим безсимптомним перебігом, то визначити його справжню поширеність важко. На основі серологічних досліджень виявлено, що частота целіакії може становити від 1 до 3% дитячого населення.

Крім генетичних особливостей, у розвитку цього захворювання відіграють і зовнішні чинники, зокрема імунологічна реакція на глютен у віці немовляти. Як відомо, на початку 1980-х років захворюваність на целіакію у Швеції зросла удвічі, що, як з'ясувалося, було зумовлено появою на ринку дитячої молочної суміші, яка містила глютен. Запровадження на державному рівні рекомендації щодо введення глютену не раніше 4-6 місяців сприяло тому, що в наступні 10 років поширеність целіакії в цій країні суттєво знизилася. Для порівняння: поширеність целіакії в Естонії суттєво нижча, що пояснюють традиційно пізнім введенням глютену в раціон немовлят у цій країні.

При аналізі даних про 900 дітей з целіакією та майже 3500 здорових дітей виявлено, що чим довша була тривалість грудного вигодовування, тим нижчим був ризик целіакії [51]. У дитини, яка отримує достатню кількість грудного молока в той період, коли в її раціон вводять їжу, що містить глютен, ризик целіакії зменшується на 52% порівняно з тими дітьми, які не отримують у цей час грудного молока [52].

Можливі механізми

Один із можливих механізмів полягає в тому, що немовля довший час отримує меншу кількість глютену. Грудне вигодовування також асоціюється зі зменшенням ризику кишкових інфекцій, які ослаблюють бар'єрну функцію кишкової стінки, що, своєю чергою, сприяє розвитку непереносимості глютену. З іншого боку, грудне молоко сприяє дозріванню кишкового епітелію та може стримувати імунну відповідь на глютен [53].

Рак молочної залози

У когортному дослідженні Бойд-Орр виявили, що в жінок, яких годували грудьми, ризик раку молочної залози у пременопаузі був нижчим порівняно з жінками, яких ніколи не годували грудьми (RR = 0,88, 95% ДІ = 0,79-0,98), хоч асоціації між ризиком раку всіх локалізацій загалом, як і постменопаузального раку молочної залози, у цьому дослідженні виявлено не було [54].

Подібно до цього, Nichols et al. (2008) виявили помірне зниження ризику раку молочної залози в жінок, яких вигодовували грудьми (співвідношення шансів 0,83 (95% ДІ 0,72−0,96) [55].

Лейкоз

У низці досліджень засвідчено протекторний ефект ГВ щодо лейкозу та інших гематологічних захворювань у дитинстві. Метааналіз Kwan (2004) охоплював 14 досліджень типу випадок-контроль (усього 8051 дитину з лейкозом віком до 15 років). У ньому досліджували зв'язок між ризиком лейкозів та тривалістю ГВ (менше чи більше 6 місяців). Метааналіз засвідчив помірне зниження ризику гострого лімфобластного лейкозу незалежно від тривалості ГВ та статистично значуще зниження ризику гострого мієлобластного лейкозу при тривалості ГВ більше 6 місяців [56].

В огляді Martin et al. (2005) представлено дані метааналізу відомих на той час досліджень, який засвідчив у дітей, яких у принципі годували грудьми, зниження ризику гострого лімфобластного лейкозу на 9% і хвороби Ходжкіна на 24%. Крім того, дані, які охоплював цей огляд, свідчили про зниження ризику нелімфобластного лейкозу та неходжкінської гранульоми. Автори висловили припущення, що якщо поширеність грудного вигодовування зросла б удвічі, то це дало б змогу уникнути 5% випадків гострих лейкозів та лімфом у дітей [57].

Подібно до цього, в огляді Ip (2007) представлено дані метааналізу новіших досліджень, який засвідчив помірне зниження ризику гострого лімфобластного лейкозу при тривалості ГВ довше 6 місяців (співвідношення шансів 0,80; 95% ДI 0,71-0,91). В одному з досліджень, які увійшли в цей огляд (Dockerty 1999), виявлено суттєве зниження ризику гострого лімфобластного лейкозу зі збільшенням тривалості ГВ. Порівняно з дітьми, яких ніколи не годували грудьми, відносний ризик цього захворювання у дітей із тривалістю більше 12 місяців становив 0,47 (95% ДI 0,15-1,43) [28].

Суттєве зниження ризику цих захворювань, особливо гострого лімфобластного та гострого мієлобластного лейкозів, при тривалості ГВ понад 6 місяців виявлено і в новіших дослідженнях [58, 59].

Можливим механізмом такого протекторного ефекту вважають імуномодулюючий вплив грудного молока, особливо у перші місяці після народження дитини.

Нейробластома

У згаданому раніше огляді Martin (2005) відзначено, що в дітей, яких вигодовували грудьми, ризик нейробластоми знижувався на 41% [57]. Зниження такого ризику залежало від тривалості ГВ. Зокрема, в одному з досліджень типу випадок-контроль (США, Канада) співвідношення шансів при тривалості ГВ до 3 місяців було помірним і становило 0,7 (95% ДI 0,4-1,0), натомість при тривалості ГВ 13 місяців і довше відносний ризик названого захворювання знижувався удвічі (співвідношення шансів 50%, 95% ДI 0,3-0,9) [60].

Крім того, є певні дані про протекторний ефект ГВ стосовно інших злоякісних пухлин у дітей, зокрема злоякісних пухлин центральної нервової системи, ювенільних пухлин кісток та інших солідних пухлин [57].

Інтелектуальний розвиток

Метааналіз даних про взаємозв'язок інтелектуального розвитку з ГВ представлено у вже згаданому огляді ВООЗ [20]. При вивченні впливу ГВ на інтелектуальний розвиток дітей враховували кілька важливих аспектів. По-перше, ГВ передбачає постійну присутність матері та її стимулюючий вплив на дитину, отже, у таких дослідженнях треба вивчати й аналогічний вплив тих матерів, які годували дітей штучно. По-друге, оскільки ГВ у розвинутих країнах більш характерне для соціальних груп із вищим рівнем достатку, то на когнітивний розвиток дитини, крім типу вигодовування, неминуче впливає також соціальний та освітній рівень батьків.

У найдавніший метааналіз Anderson et al. (1999) увійшло 11 досліджень. Автори оцінювали когнітивний розвиток дітей та підлітків, вигодуваних в основному грудьми, порівняно з тими, кого вигодовували в основному штучно. При цьому скоригована середня різниця кількості балів стандартних тестів, за якими оцінювали когнітивну функцію, становила 3,16 (95% ДІ 2,35-3,98) на користь дітей, вигодуваних грудьми. Позитивний ефект ГВ був помітнішим у дітей, народжених з низькою масою тіла (середня різниця 5,18, 95% ДІ 3,59-6,77), хоча простежувався і в дітей, народжених з нормальною масою тіла (середня різниця 2,66, 95% ДІ 2,15-3,17) [61].

У наступний систематичний огляд Drane et al. (2000) увійшло 24 дослідження, із яких було дібрано 5 таких, що повністю відповідали поставленим авторами методологічним вимогам, і 1, яке відповідало цим вимогам частково. Із цих останніх досліджень у 4 повідомляли про позитивний вплив ГВ на когнітивний розвиток, особливо в дітей, народжених з низькою масою тіла [62].

У 2002 році було опубліковано ще один огляд Jain et al., який охоплював 40 досліджень, із них якнайбільше відповідали критеріям, висунутим авторами, лише 9 [63]. В одному з найважливіших із них (Wigg et al.) повідомляли, що після корекції за соціально-економічним статусом та якістю оточення у тих дітей, яких вигодовували грудьми, була невелика перевага у балах за шкалою Вехслера (Wechsler Intelligence Scale for Children) у віці 11-13 років (середня різниця 0,8, 95% ДІ 1,9-3,5) [64]. Згідно з Johnson et al., скоригована різниця між кількістю балів за шкалою Stanford-Binet Composite IQ Scale у 3-річних дітей, яких вигодовували грудьми, порівняно з тими, яких грудьми не годували, становила 5,0, а різниця за Peabody Picture Vocabulary Test - 4,6 бала [65]. Із решти 7 дібраних досліджень у трьох повідомляли про вищу оцінку інтелектуального розвитку в дітей, вигодуваних грудьми, натомість у 4 такої асоціації не виявлено. Оскільки результати досліджень найвищої якості були суперечливі, автори огляду дійшли висновку, що вплив ГВ на інтелектуальний розвиток не був переконливий.

Дуже важливим було дослідження Lucas et al. [66], яке увійшло у два зі згаданих оглядів. У ньому передчасно новонароджені немовлята рандомізовано отримували молочну суміш або грудне молоко. У дітей, вигодуваних грудним молоком, пізніше виявили суттєво вищу кількість балів за шкалою Вехслера порівняно з тими, які отримували суміш. Рандомізований дизайн цього дослідження засвідчує, що такі відмінності не були результатом методології виконання.

При вивченні впливу грудного вигодовування на когнітивний розвиток у 7-8 років дітей віком, народжених з дуже малою масою тіла, виявилося, що триваліше вигодовування грудним молоком асоціювалося з вищими показниками когнітивного розвитку. При тривалості грудного вигодовування 8 місяців і більше середні показники за вербальною шкалою IQ були на 10,2 (0,56) вищі порівняно з дітьми, які не отримували грудного молока. Після корекції за козмінними ця асоціація трохи слабшала, проте залишалася статистично значущою: вербальний показник IQ у дітей, які отримували грудне молоко більше 8 місяців, був на 6 балів вищий порівняно з дітьми, які не отримували грудного молока [67].

Quinn et al. вивчали когорту 7357 дітей, народжених від одноплідних вагітностей, матері яких були включені у the Mater Hospital-University of Queensland Study of Pregnancy. Інформацію про вигодовування отримували від мами тоді, коли дитині було 6 місяців. Через 5 років 4049 дітей було протестовано за Peabody Picture Vocabulary Test Revised (PPVT-R). Тривалість ГВ мала пряму асоціацію з кількістю балів за цією шкалою, і після корекції за низкою важливих чинників (соціально-економічним статусом, вагою при народженні тощо) середня кількість балів у дітей із тривалістю ГВ більше 6 місяців була на 8,2 бала вища для дівчаток і на 5,8 бала вища для хлопчиків порівняно з дітьми, яких від самого початку вигодовували штучно [68].

Зрештою, у сукупному аналізі ВООЗ [20] виявлено, що інтелектуальний розвиток, визначений за стандартними шкалами його оцінки, був вищий у дітей, яких вигодували грудьми (середня різниця 4,9, 95% ДІ 2,97-6,92).

Суттєвий вплив ГВ на інтелектуальний розвиток дітей, народжених здоровими і доношеними, нещодавно доведено також у дослідженні PROBIT [69]. У групі дітей, які народилися в пологових будинках зі статусом "Лікарня, доброзичлива до дитини" (а отже, тривалість ВГВ і ГВ в цілому були в них суттєво довшими), середні показники інтелектуального розвитку за шкалою Вехслера у 6-річному віці були значуще вищі. При цьому різниця становила +7,5 (+0,8-+14,3) для вербального IQ, +2,9 (−3,3-+9,1) для IQ, який характеризує здатність виконувати завдання, і +12,8 для коефіцієнта інтелекту загалом. Подібно до того діти з основної групи за оцінками вчителів мали суттєво розвинутіші навички у письмі й читанні порівняно з контрольною групою.

Шкільна освіта

У згаданий огляд ВООЗ увійшли лише три дослідження на цю тему. Horwood & Fergusson вивчали когорту підлітків у Новій Зеландії. Після корекції даних за важливими козмінними збільшення тривалості ГВ позитивно асоціювалося з вищими оцінками на випускних іспитах. У групі дітей, яких годували грудьми більше 8 місяців, менший відсоток дітей (14%) закінчував школу без присвоєння кваліфікації порівняно з тими, кого годували грудьми 4-7 місяців (16,4%), менше 4 місяців (19,2%) і від самого початку вигодовували штучно (22,2%), ця різниця була статистично значущою (p<0,05) [70].

Richards et al. вивчали когорту британців, народжених у 1946 році. Вони виявили, що шанс здобути освіту вищого типу в осіб віком до 26 років мав прямий зв'язок із тривалістю ГВ, причому ця різниця була "дозозалежною". Співвідношення шансів здобути освіту для осіб, яких годували грудьми більше 7 місяців, зростало на 50% (СШ 1,58 (95% ДІ 1,15-2,18)) порівняно з тими людьми, яких від народження вигодовували лише замінниками грудного молока [71].

У бразильському дослідженні вивчали когорту підлітків, за якими спостерігали від народження. Після корекції за козмінними виявилося, що тривалість шкільної освіти була більшою в тих дітей, яких вигодовували грудьми принаймні до 12 місяців. Таку відмінність неможливо було пояснити належністю до соціального класу, оскільки в цьому дослідженні тривалість ГВ не залежала від соціально-економічного статусу. Крім того, подальший аналіз засвідчив, що довша тривалість ГВ асоціювалася з довшою тривалістю шкільної освіти, незалежно від доходів сім'ї [72].

Отже, отримано досить переконливі дані про те, що ГВ забезпечує ліпший інтелектуальний розвиток у дитинстві, а також у підлітковому та ранньому молодому віці. На запитання про те, що саме спричинює такий ефект - властивості грудного молока чи глибший зв'язок з матір'ю, відповісти важко, оскільки ці дві ланки тісно пов'язані.

Можливі біологічні механізми

Довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти, які наявні у грудному молоці, але відсутні у більшості комерційних його замінників, є важливим компонентом клітинної стінки нейронів. Найважливіші з них - докозагексаєнова та арахідонова кислоти - принципово важливі для розвитку сітківки та кори головного мозку. Згідно з повідомленням Bjerve et al., індекси розумового і психомоторного розвитку за шкалою Бейлі мали позитивну кореляцію з сироватковими рівнями докозагексаєнової кислоти [73].

Докозагексаєнова та арахідонова кислоти кумулюються у мозку та сітківці переважно в останньому триместрі вагітності та перші кілька місяців після народження. У новонародженої дитини їх резерви обмежені, особливо у передчасно народжених немовлят, і за відсутності адекватного поповнення з дієти швидко знижуються [74]. У немовлят, яких вигодовують штучно, вміст поліненасичених кислот у фосфоліпідах кори мозку нижчий, ніж у їхніх однолітків, яких годують грудьми [75]. Отже, один із механізмів впливу ГВ на розумовий розвиток дитини може полягати саме у цьому.

Певну роль може відігравати інсуліноподібний фактор росту І (IGF-I), який є у грудному молоці і відсутній у його замінниках. Цей білок, який у немовлят у незміненому вигляді проникає через кишкову стінку, відіграє суттєву роль у розвитку різних тканин [76].

Згадане раніше рандомізоване дослідження Lucas et al. [66] підтверджує, що позитивний вплив ГВ на розвиток інтелекту зумовлений, принаймні частково, саме унікальними властивостями грудного молока.

З іншого боку, ГВ супроводжується тісним фізичним і емоційним контактом матері й дитини, що має стимулюючий вплив і також позитивно впливає на розвиток інтелекту малюка.

Отже, переважна більшість досліджень стабільно засвідчує, що годування грудьми позитивно впливає на когнітивний розвиток дитини. Такий зв'язок є самостійним і не залежить від соціально-економічного статусу, освіти та рівня інтелектуального розвитку батьків. Оскільки ризик впливу штучного вигодовування на фізичне здоров'я дитини у розвинутих країнах насправді досить невисокий, позитивний вплив ГВ на розвиток інтелекту може бути одним з основних аргументів, які спонукатимуть батьків прагнути вигодувати малюка грудьми.

Література

1. A summary of the Agency for Healthcare Research and Quality's evidence report on breastfeeding in developed countries. Breastfeed Med. 2009 Oct; 4 Suppl 1:S17-30

2. http://info.babymilkaction.org/pressrelease/pressrelease22may10

3. http://www.epi.bris.ac.uk/boydorr/

4. http://www.epi.bris.ac.uk/probit3/PROBIT%20III.htm

5. http://piama.iras.uu.nl/en/

6. Kramer MS, Guo T, Platt RW, Shapiro S, Collet JP, Chalmers B, Hodnett E, Sevkovskaya Z, Dzikovich I, Vanilovich I; PROBIT Study Group. Breastfeeding and infant growth: biology or bias? Pediatrics. 2002 Aug;110(2 Pt 1):343-7.

7. Martin R M, Davey Smith G, Mangtani P, Frankel S, Gunnell D.. Association between breast feeding and growth: the Boyd-Orr cohort study . Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F193-F201 doi:10.1136/fn.87.3.F193

8. Kramer MS. Do breastfeeding and delayed introduction of solid foods protect against subsequent obesity? The Journal of Pediatrics, 1981, 98(6):883-7.

9. Arenz S et al. Breastfeeding and childhood obesity - a systematic review. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 2004, 28(10):1247-56.

10. Owen CG et al. Effect of infant feeding on the risk of obesity across the life course: a quantitative review of published evidence. Pediatrics, 2005, 115(5):1367-77.

11. Harder T et al. Duration of breastfeeding and risk of overweight: a meta-analysis. American Journal of Epidemiology, 2005, 162(5):397-403.

12. Whitehead RG. For how long is exclusive breastfeeding adequate to satisfy the dietary energy needs of the average young baby? Pediatric Research, 1995, 37(2):239-43.

13. 9. Rolland-Cachera MF et al. Influence of macronutrients on adiposity development: a follow up study of nutrition and growth from 10 months to 8 years of age. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 1995, 19(8):573-8.

14. Lucas A et al. Breast vs. bottle: endocrine responses are different with formula feeding. Lancet, 1980, 1(8181):1267-78.

15. Birch LL, Fisher JO. Development of eating behaviors among children and adolescents. Pediatrics, 1998, 101(3 Part 2):539-49.

16. Gunnell DJ, Frankel SJ, Nanchahal K, et al. Childhood obesity and adult cardiovascular mortality: a 57-y follow-up study based on the Boyd Orr cohort. Am J Clin Nutr 1998;67:1111-8.

17. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

18. Owen CG et al. Effect of breast feeding in infancy on blood pressure in later life: systematic review and meta-analysis. British Medical Journal., 2003, 327(7425):1189-95.

19. Martin RM, Gunnell D, Smith GD. Breastfeeding in infancy and blood pressure in later life: systematic review and meta-analysis. American Journal of Epidemiology, 2005, 161(1):15-26.

20. Horta BL, Bahl R, Martines JC, Victora CG (2007). Evidence on the long-term effects of breastfeeding: systematic reviews and meta-analyses. Geneva, Switzerland: World Health Organization.

21. Whitten CF, Stewart RA. The effect of dietary sodium in infancy on blood pressure and related factors. Studies of infants fed salted and unsalted diets for five months at eight months and eight years of age. Acta Paediatrica Scandinavica Supplement, 1980, 279:1-17.

22. Geleijnse JM et al. Long-term effects of neonatal sodium restriction on blood pressure. Hypertension, 1997, 29(4):913-7.

23. Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation, 1993, 88(2):523-33.

24. Forsyth JS et al. Long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infant formula and blood pressure in later childhood: follow up of a randomised controlled trial. British Medical Journal., 2003, 326(7396):953.

25. Lauren L et al. Relationship between birthweight and blood lipid concentrations in later life: evidence from the existing literature. International Journal of Epidemiology, 2003, 32(5):862-76.

26. Owen CG et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review. Pediatrics, 2002, 110(3):597-608.

27. Devlin AM et al. Early diet influences hepatic hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase and 7alpha-hydroxylase mRNA but not low-density lipoprotein receptor mRNA during development. Metabolism, 1998, 47(1):20-6.

28. Ip S, Chung M, Raman G, et al. (2007). "Breastfeeding and maternal and infant health outcomes in developed countries". Evid Rep Technol Assess (Full Rep) (153): 1-186.

29. Martin RM, Davey SG, Mangtani P, et al. Breastfeeding and cardiovascular mortality: the Boyd Orr cohort and a systematic review with meta-analysis. [Review] [25 refs]. Eur Heart J 2004;25(9):778-86.

30. Perez-Bravo F, Carrasco E, Gutierrez-Lopez MD, Martinez MT, Lopez G, de los Rios MG (1996). Genetic predisposition and environmental factors leading to the development of insulin-dependent diabetes mellitus in Chilean children. J. Mol. Med. 74 (2): 105-9.

31. Virtanen SM, Knip M. Nutritional risk predictors of beta cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age 10046. Am J Clin Nutr 2003;78(6):1053-67.

32. Karjalainen J, Martin JM, Knip M, et al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J

Med 1992;327(5):302-7.

33. Gerstein HC. Cow's milk exposure and type I diabetes mellitus. A critical overview of the clinical literature. Diabetes Care 1994;17(1):13-9.

34. Ravelli AC et al. Infant feeding and adult glucose tolerance, lipid profile, blood pressure, and obesity. Archives of Disease in Childhood, 2000, 82(3):248-52.

35. Young TK et al. Type-2 diabetes mellitus in children: prenatal and early infancy risk factors among native Canadians. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine, 2002, 156(7):651-5.

36. Lawlor DA et al. Infant feeding and components of the metabolic syndrome: findings from the European Youth Heart Study. Archives of Disease in Childhood, 2005, 90(6):582-8.

37. Martin RM et al. Breastfeeding and cardiovascular disease risk factors, incidence, and mortality: the Caerphilly study. Journal of Epidemiology and Community Health, 2005, 59(2):121-9.

38. Plancoulaine S et al. Infant feeding patterns are related to blood cholesterol concentration in prepubertal children aged 5-11 y: the Fleurbaix-Laventie Ville Sante study. European Journal of Clinical Nutrition, 2000, 54(2):114-9.

39. Singhal A et al. Low nutrient intake and early growth for later insulin resistance in adolescents born preterm. Lancet, 2003, 361(9363):1089-97.

40. Baur LA et al. The fatty acid composition of skeletal muscle membrane phospholipid: its relationship with the type of feeding and plasma glucose levels in young children. Metabolism, 1998;47(1): 106-12.

41. Arslanian S. Type-2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors. Hormone Research, 2002, 57 (Supplement 1):19-28.

42. Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J Pediatr. 2001 Aug;139(2):261-6.

43. Kramer MS, Matush L, Vanilovich I, et al. (2007). Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomised trial. BMJ 335 (7624): 815.

44. Scholtens S, Wijga AH, Brunekreef B, et al. Breastfeeding, parental allergy and asthma in children followed for eight years: the PIAMA birth cohort study. Thorax 2009;64:604-9.

45. Mai X-M, Becker AB, Sellers EAC, et al.. The relationship of breast-feeding, overweight, and asthma in preadolescents. J Allergy Clin Immunol 2007;120:551-6.

46. Oddy WH, de Klerk NH, Sly PD, et al.. The effects of respiratory infections, atopy and breastfeeding on childhood asthma. Eur Respir J 2002;19:899-905.

47. Newburg DS, Walker WA. Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res 2007;61:2-8.

48. Verhasselt V, Milcent V, Cazareth J, et al.. Breast milk-mediated transfer of an antigen induces tolerance and protection from allergic asthma. Nature Med 2008;14:170-5.

49. Laiho K, Lampi AM, Hamalainen M, et al.. Breast milk fatty acids, eicosanoids, and cytokines in mothers with and without allergic disease. Pediatr Res 2003;53:642-7.

50. Gdalevich M, Mimouni D, David M, Mimouni M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol. 2001 Oct;45(4):520-7.

51. Аrchives of disease in childhood. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Online First DOI: 10.1136/adc.2005.082016.

52. The Importance of Exclusive Breastfeeding in Infants at Risk for Celiac Disease MCN, The American Journal of Maternal/Child Nursing, January/February 2007.

53. Williams MJ, Williams SM, Poulton R (Feb 2006). "Breast feeding is related to C reactive protein concentration in adult women". J Epidemiol Community Health 60 (2): 146-8.

54. Martin RM, Middleton N, Gunnell D, Owen CG, Smith GD. Breast-feeding and cancer: the Boyd Orr cohort and a systematic review with meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005 Oct 5;97(19):1446-57.

55. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Sprague BL, et al. Effects of birth order and maternal age on breast cancer risk: modification by whether women had been breast-fed. Epidemiology. 2008 May; 19(3): 417-423.

56. Kwan ML, Buffler PA, Abrams B, Kiley VA. Breastfeeding and the risk of childhood leukemia: a meta-analysis. Public Health Rep. 2004 Nov-Dec;119(6):521-35.

57. Martin RM, Gunnell D, Owen CG, Smith GD. Breast-feeding and childhood cancer: A systematic review with metaanalysis. Int J Cancer. 2005 Dec 20;117(6):1020-31.

58. Bener A, Hoffmann GF, Afify Z, Rasul K, Tewfik I. Does prolonged breastfeeding reduce the risk for childhood leukemia and lymphomas? Minerva Pediatr. 2008 Apr;60(2):155-61.

59. Altinkaynak S, Selimoglu MA, Turgut A, Kilicaslan B, Ertekin V. Breast-feeding duration and childhood acute leukemia and lymphomas in a sample of Turkish children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 May;42(5):568-72.

60. Daniels JL, Olshan AF, Pollock BH, Shah NR, Stram DO. Breast-feeding and neuroblastoma, USA and Canada. Cancer Causes Control. 2002 Jun;13(5):401-5.

61. Anderson JW, Johnstone BM, Remley DT. Breastfeeding and cognitive development: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 1999, 70(4):525-35.

62. Drane DL, Logemann JA. A critical evaluation of the evidence on the association between type of infant feeding and cognitive development. Paediatric and Perinatal Epidemiology, 2000, 14(4):349-56.

63. Jain A, Concato J, Leventhal JM. How good is the evidence linking breastfeeding and intelligence? Pediatrics, 2002, 109(6): 1044-53.

64. Wigg NR et al. Does breastfeeding at six months predict cognitive development? Australian and New Zealand Journal of Public Health, 1998, 22(2):232-6.

65. Johnson DL et al. Breastfeeding and children's intelligence. Psychological Reports, 1996, 79(3 Pt 2):1179-85.

66. Lucas A et al. Early diet in preterm babies and developmental status in infancy. Archives of Disease in Childhood, 1989, 64(11):1570-8.

67. L Horwood, B Darlow, and N Mogridge. Breast milk feeding and cognitive ability at 7-8 years. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001 January; 84(1): F23-F27. doi: 10.1136/fn.84.1.F23.

68. Quinn PJ et al. The effect of breastfeeding on child development at 5 years: a cohort study. Journal of Paediatrics and Child Health, 2001, 37(5):465-9.

69. Kramer MS, Aboud F, Mironova E, Vanilovich I, Platt RW, Matush L, Igumnov S, Fombonne E, Bogdanovich N, Ducruet T, Collet JP, Chalmers B, Hodnett E, Davidovsky S, Skugarevsky O, Trofimovich O, Kozlova L, Shapiro S; Promotion of Breastfeeding Intervention Trial (PROBIT) Study Group. Breastfeeding and child cognitive development: new evidence from a large randomized trial. Arch Gen Psychiatry. 2008 May;65(5):578-84.

70. Horwood LJ, Fergusson DM. Breastfeeding and later cognitive and academic outcomes. Pediatrics, 1998, 101(1):E9.

71. Richards M, Hardy R, Wadsworth ME. Long-term effects of breastfeeding in a national birth cohort: educational attainment and midlife cognitive function. Public Health Nutrition, 2002, 5(5):631-5.

72. Victora CG et al. Breastfeeding and school achievement in Brazilian adolescents. Acta Paediatrica, 2005, 94(11):1656-60.

73. Bjerve KS et al. Omega-3 fatty acids: essential fatty acids with important biological effects, and serum phospholipid fatty acids as markers of dietary omega 3-fatty acid intake. The American Journal of Clinical Nutrition, 1993, 57(5 Supplement):801S-805S; discussion 805S-806.

74. van Beek RH, Carnielli VP, Sauer PJ. Nutrition in the neonate. Current Opinion in Pediatrics, 1995, 7(2):146-51.

75. Makrides M et al. Fatty acid composition of brain, retina, and erythrocytes in breast- and formula-fed infants. The American Journal of Clinical Nutrition, 1994, 60(2):189-94.

76. Nagashima K, Itoh K, Kuroume T. Levels of insulin-like growth factor I in fulland preterm human milk in comparison to levels in cow's milk and in milk formulas. Biol Neonate. 1990;58(6):343-346.