Діагностика та лікування гострої печінкової недостатності

Специфічне лікування

Є кілька причин ГПН, які потребують специфічного лікування. Доведено, що таке лікування у багатьох випадках ефективне.

Передозування ацетамінофену

Гепатотоксична дія при передозуванні APAP може бути суттєво зменшена шляхом застосуванням антидоту N-ацетилцистеїну (НАУ). NAC, попередник глютатіону, збільшує його запаси, посилює кон'югацію сульфатів та діє як замінник глютатіону, що зв'язується з токсичним метаболітом APAP, N-ацетил-p-бензохіноном (НАРБ). Якщо НАУ призначити протягом перших 8-10 годин після гострого передозування АРАР, він може запобігти тяжкій гепатотоксичній дії. Таким чином, загальна смертність серед усіх пацієнтів з передозуванням APAP є меншою за 1%. Однак, якщо розвивається ГПН, ризик ускладнень та смертності значно збільшується - показники загальної смертності близькі до 30%. Перевагу віддають внутрішньовенному способу введення НАУ, що зменшує ризик аспірації, дозволяє досягти вищих концентрацій препарату в сироватці крові та має доведено ліпшу клінічну ефективність. Існують свідчення, що навіть пізнє призначення НАУ ефективне для пацієнтів, у яких розвинулась ГПН, пов'язана з APAP. У таких хворих часто рекомендують призначати НАУ до моменту трансплантації печінки, смерті чи одужання, що засвідчується зменшенням рівня INR нижче 1,5-2,0. Нещодавні дослідження на тваринах, однак, свідчать, що така схема може сповільнити відновлення гепатоцитів. Таким чином, оптимальна тривалість терапії НАУ у таких умовах залишається невизначеною.

ГПН, пов'язана з вагітністю

Пацієнтів з ГПН та синдромом HELLP слід невідкладно госпіталізовувати до центрів лікування печінкової недостатності. Після агресивної перинатальної підготовки та стабілізації стану треба проводити пологи у якомога коротші терміни. При цьому материнська смертність, яка раніше сягала 50%, може бути знижена до 15%. Смерть плоду настає у 42-49% випадків, а ранні пологи забезпечують лише мінімальне поліпшення цього показника (36%). Після пологів стан хворих повільно покращується, повне відновлення часто триває до місяця, за відсутності подальших печінкових ускладнень.

Аутоімунний гепатит

Застосування кортикостероїдів чи імуносупресорів за таких обставин неефективне. Загалом, якщо у пацієнтів з ГПН, спричиненою АІГ, настає погіршення або показники амінотрансфераз та білірубіну у крові не поліпшуються протягом 2 тижнів після початку лікування, смертність без пересадки печінки становить 100%.

Хвороба Вільсона

При тяжкій хворобі Вільсона та ГПН застосування D-пеніцилінаміну, тріентину та цинку часто неефективне. Плазмаферез може допомогти довести пацієнтів до пересадки печінки, але сам по собі не підвищує рівня виживання. Смертність наближається до 100%, тому таких хворих слід відразу скеровувати у трансплантологічні центри.

Отруєння грибами

Немає рандомізованих контрольованих досліджень стосовно лікування отруєнь блідою поганкою. Тяжкі випадки часто вимагають трансплантації. Сильбінін (20-50 мг/кг/добу) або пеніцилін G (250 мг/кг/добу) можуть бути ефективними, якщо їх призначити в ранні терміни після вживання грибів.

Гепатит В

Ефективність застосування антивірусної терапії при ГПН, що спричинена вірусом гепатиту В, залишається невстановленою. Рандомізоване дослідження 71 пацієнів не засвідчило жодного клінічного ефекту від лікування ламівудином, однак нещодавнє невелике дослідження з п'яти пацієнтів, яким призначали ентекавір, виявило добрий результат із швидкою супресією вірусу.

Вірус простого герпесу

ГПН, спричинену ВПГ, часто діагностують запізно через часту відсутність характерних пухирців. Коли є підозра на ВПГ, рекомендується внутрішньовенне введення ацикловіру, який добре переноситься та є доведено ефективним.

Застосування N-ацетилцистеїну при ГПН, не пов'язаній з АРАР

Нещодавнє рандомізоване контрольоване дослідження при ГПН, не пов'язаній з APAP, виявило значне поліпшення рівня виживання без ОТП у пацієнтів з ранніми стадіями енцефалопатії (стадії I і II), які отримували НАУ. Однак не було різниці в показниках загального виживання в усій групі (усі стадії енцефалопатії). Таким чином, застосування НАУ на ранніх стадіях перебігу ГПН може запобігти прогресуванню до тяжчої енцефалопатії та її супутніх ускладнень.

Трансплантація

Досягнення у невідкладній медицині привели до поліпшення показників спонтанного виживання у пацієнтів з ГПН з 15 до близько 40%. Запровадження в таких умовах ортотопічної трансплантації печінки (ОТП) надалі поліпшує загальне виживання до 60%. ГПН є причиною близько 5-6% пересадок печінки в США (http://optn.transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp; доступно з 18 січня 2010]. Широка варіабельність у показниках виживання робить проблематичним виявлення пацієнтів, які виживуть без ОТП, і пацієнтів, які зрештою потребуватимуть трансплантації. На додаток до цього багато хворих мають медичні або психологічні протипоказання для трансплантації. Однорічне виживання після ОТП є гіршим при ГПН (60-80%) порівняно з хворими, які перенесли трансплантацію з причини хронічної печінкової недостатності (80-90%). Це, очевидно, повязане з невідкладним характером трансплантації та наявністю мультиорганної недостатності.

Прогноз

Етіологічний чинник є одним із найважливіших прогностичних факторів результатів лікування ГПН. Найнижчий рівень смертності виявляють при ураженнях печінки, які спричинені APAP (~30%) та вірусом гепатиту А (~50%). На противагу цьому рівень смертності з інших причин є катастрофічним (80-~100%). За тяжкістю печінкової енцефалопатії також можна спрогнозувати результат. Пацієнти, які досягають 2, 3 та 4 стадій енцефалопатії, мають показники смертності 30, 45-50 та 80% відповідно. Парадоксально, але хворі, у яких печінкова енцефалопатія розвивається швидко, мають більше шансів вижити, порівняно з тими, у кого інтервал між появою симптомів та енцефалопатією довший. Незважаючи на статистику, частина таких пацієнтів виживе без потреби в ОТП.

Запропоновано численні прогностичні системи, які мають на меті визначення можливості спонтанного виживання хворих з ГПН. Багато з цих досліджень недосконалі та упереджені. На додаток до цього прирівнювання трансплантації печінки до смерті хибно підвищує позитивну прогностичну цінність цих систем. Найбільш уживаною з них є критерії Кінгс коледжу (табл. 3). Ці критерії є відносно ефективними у прогнозуванні смерті та потреби в трансплантації, однак пацієнти, які не відповідають цим критеріям, зрештою можуть усе-таки потребувати ОТП. Інші прогностичні системи включають: критерії Clichy (рівень фактору V <20% у пацієнтів віком менше 30 років або <30% у будь-яких пацієнтів з печінковою енцефалопатією 3 та 4 стадії), співвідношення факторів VII/V (понад 30), підвищення рівня альфа-протеїну в крові у проміжку між надходженням та 3-м днем перебування у стаціонарі, підвищення рівня фосфату понад 1,2 ммоль/л на 2 або 3 день, рівень лактату при надходженні понад 3,0 ммоль/л або показник моделі термінального печінкового захворювання (MELD = 3,78 [Ln сироватковий білірубін (мг/дл)] + 11,2 [Ln INR] + 9,57 [Ln сироватковий креатинін (мг/дл)] + 6,43) вище 32-33.

Висновки

ГПН - це часто фатальне захворювання, яке супроводжується жовтяницею, коагулопатією та мультиорганною недостатністю. У США найчастішими причинами ГПН залишаються ідіосинкратичні медикаментозні ураження печінки те передозування APAP. Розпізнавання та діагностика вимагають високої настороженості та всебічних обстежень. Незважаючи на досягнення в лікуванні, смертність залишається високою через внутрішьочерепну гіпертензію/набряк мозку або інфекцію. Дуже важливим є ранній початок лікування, а залучення досвідченої багатодисциплінарної команди лікарів та переведення хворих до спеціалізованих центрів роблять виживання максимально можливим. Трансплантація печінки залишається лікуванням вибору для пацієнтів, у яких не настає поліпшення, а її застосування значно поліпшує показники загального виживання. На сьогодні немає оптимальних прогностичних систем для визначення потреби в пересадці печінки, тому багато пацієнтів зрештою помирає без трансплантації.

Література

1. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY. Epidemiology of acute liver failure. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9:66-73.
2. Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol 2007; 102:2459-2463.
3. Tunon MJ, Alvarez M, Culebras JM, Gonzalez-Gallego J. An overview of animal models for investigating the pathogenesis and therapeutic strategies in acute hepatic failure. World J Gastroenterol 2009; 15:3086-3098.
4. Kumar S, Ratho RK, Chawla YK, Chakraborti A. The incidence of sporadic viral hepatitis in North India: a preliminary study. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007; 6:596-599.
5. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42:1364-1372.
6. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:947-954.
7. Holt MP, Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury. AAPS J 2006; 8:E48-E54.
8. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296:87-93.
9. Kuffner EK, Temple AR, Cooper KM, et al. Retrospective analysis of transient elevations in alanine aminotransferase during long-term treatment with acetaminophen in osteoarthritis clinical trials. Curr Med Res Opin 2006; 22:2137-2148.
10. Ganzert M, Felgenhauer N, Zilker T. Reassessment of predictors of fatal outcome in amatoxin poisoning: some critical comments. J Hepatol 2007; 47:424-425.
11. Escudie L, Francoz C, Vinel JP, et al. Amanita phalloides poisoning: reassessment of prognostic factors and indications for emergency liver transplantation. J Hepatol 2007; 46:466-473.
12. Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, et al. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease. World J Gastroenterol 2007; 13:1711-1714.
13. Birrer R, Takuda Y, Takara T. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis. Intern Med 2007; 46:1063-1070.
14. Heard KJ. Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med 2008; 359:285-292.
15. Kumar M, Satapathy S, Monga R, et al. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45:97-101.
16. Miyake Y, Iwasaki Y, Takaki A, et al. Lamivudine treatment improves the prognosis of fulminant hepatitis B. Intern Med 2008; 47:1293-1299.
17. Larson AM. Acute liver failure. Dis Mon 2008; 54:457-485.
18. Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, et al. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med 2007; 35:2498-2508.
19. O'Grady J. Modern management of acute liver failure. Clin Liver Dis 2007; 11:291-303.
20. Jalan R. Acute liver failure: current management and future prospects. J Hepatol 2005; 42(Suppl):S115-S123.
21. Isobe-Harima Y, Terai S, Miura I, et al. A new hepatic encephalopathy model to monitor the change of neural amino acids and astrocytes with behaviour disorder. Liver Int 2007; 28:117-125.
22. Bernal W, Hall C, Karvellas CJ, et al. Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 2007; 46:1844-1852.
23. Bhatia V, Singh R, Acharya SK. Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut 2006; 55:98-104.
24. Wendon J, Lee W. Encephalopathy and cerebral edema in the setting of acute liver failure: pathogenesis and management. Neurocrit Care 2008; 9:97-102.
25. Wright G, Shawcross D, Olde Damink SW, Jalan R. Brain cytokine flux in acute liver failure and its relationship with intracranial hypertension. Metab Brain Dis 2007; 22:375-388.
26. Nguyen JH. Subtle BBB alterations in brain edema associated with acute liver failure. Neurochem Int 2010; 56:1-2.
27. Bjerring PN, Eefsen M, Hansen BA, Larsen FS. The brain in acute liver failure. A tortuous path from hyperammonemia to cerebral edema. Metab Brain Dis 2009; 24:5-14.
28. Norenberg MD, Jayakumar AR, Rama Rao KV, Panickar KS. New concepts in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling. Metab Brain Dis 2007; 22:219-234.
29. Rolando N, Wade J, Davalos M, et al. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000; 32:734-739.
30. Jalan R, Rose C. Hypothermia in acute liver failure. Metab Brain Dis 2004; 19:215-221.
31. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, et al. Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology 1999; 29:648-653.
32. Conn HO. Trailmaking and number-connection tests in the assessment of mental state in portal systemic encephalopathy. Am J Dig Dis 1977; 22:541-550.
33. Amodio P, Montagnese S, Gatta A, Morgan MY. Characteristics of minimal hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2004; 19:253-267.
34. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy: definition, nomenclature, diagnosis, and quantification - final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna. Hepatology 2002; 35:716-721.
35. Jalan R, Olde Damink SW, Hayes PC, et al. Pathogenesis of intracranial hypertension in acute liver failure: inflammation, ammonia and cerebral blood flow. J Hepatol 2004; 41:613-620.
36. Ede RJ, Gimson AE, Bihari D, Williams R. Controlled hyperventilation in the prevention of cerebral oedema in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1986; 2:43-51.
37. Stravitz RT, Larsen FS. Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 2009; 37:S258-S264.
38. Vaquero J, Fontana RJ, Larson AM, et al. Complications and use of intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure and severe encephalopathy. Liver Transpl 2005; 11:1581-1589.
39. Bernuau J, Durand F. Intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure: a questionable invasive surveillance. Hepatology 2006; 44:502-504.
40. Bass NM. Monitoring and treatment of intracranial hypertension. Liver Transpl 2000; 6:S21-S26.
41. Canalese J, Gimson AE, Davis C, et al. Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure. Gut 1982; 23:625-629.
42. Dmello D, Cruz-Flores S, Matuschak GM. Moderate hypothermia with intracranial pressure monitoring as a therapeutic paradigm for the management of acute liver failure: a systematic review. Intensive Care Med 2010; 36:210-213.
43. A thorough review of the current knowledge regarding the use of hypothermia in treatment of ALF-induced cerebral edema.
44. Vaquero J, Belanger M, James L, et al. Mild hypothermia attenuates liver injury and improves survival in mice with acetaminophen toxicity. Gastroenterology 2007; 132:372-383.
45. Lisman T, Leebeek FW. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatment. Dig Surg 2007; 24:250-258.
46. Munoz SJ, Rajender RK, Lee W. The coagulopathy of acute liver failure and implications for intracranial pressure monitoring. Neurocrit Care 2008; 9:103-107.
47. Shami VM, Caldwell SH, Hespenheide EE, et al. Recombinant activated factor VII for coagulopathy in fulminant hepatic failure compared with conventional therapy. Liver Transpl 2003; 9:138-143.
48. Schiodt FV, Balko J, Schilsky M, et al. Thrombopoietin in acute liver failure. Hepatology 2003; 37:558-561.
49. Sass DA, Shakil AO. Fulminant hepatic failure. Liver Transpl 2005; 11:594-605.
50. Leithead JA, Ferguson JW, Bates CM, et al. The systemic inflammatory response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with nonparacetamol-induced acute liver failure. Gut 2009; 58:443-449.
51. Davenport A, Will EJ, Davidson AM. Improved cardiovascular stability during continuous modes of renal replacement therapy in critically ill patients with acute hepatic and renal failure. Crit Care Med 1993; 21:328-338.
52. Clemmesen JO, Galatius S, Skak C, et al. The effect of increasing blood pressure with dopamine on systemic, splanchnic, and lower extremity hemodynamics in patients with acute liver failure. Scand J Gastroenterol 1999; 34:921-927.
53. Vaquero J, Polson J, Chung C, et al. Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology 2003; 125:755-764.
54. Macquillan GC, Seyam MS, Nightingale P, et al. Blood lactate but not serum phosphate levels can predict patient outcome in fulminant hepatic failure. Liver Transpl 2005; 11:1073-1079.
55. Schmidt LE, Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology 2002; 36:659-665.
56. Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005; 41:1179-1197.
57. Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl 2007; 13:996-1003.
58. Czaja AJ. Corticosteroids or not in severe acute or fulminant autoimmune hepatitis: therapeutic brinksmanship and the point beyond salvation. Liver Transpl 2007; 13:953-955.
59. Broussard CN, Aggarwal A, Lacey SR, et al. Mushroom poisoning: from diarrhea to liver transplantation. Am J Gastroenterol 2001; 96:3195-3198.
60. Levitsky J, Duddempudi AT, Lakeman FD, et al. Detection and diagnosis of herpes simplex virus infection in adults with acute liver failure. Liver Transpl 2008; 14:1498-1504.
61. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137:856-864.
62. Simpson KJ, Bates CM, Henderson NC, et al. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies. Liver Transpl 2009; 15:600-609.
63. Ding GK, Buckley NA. Evidence and consequences of spectrum bias in studies of criteria for liver transplant in paracetamol hepatotoxicity. QJM 2008; 101:723-729.
64. Craig DG, Lee A, Hayes PC, Simpson KJ. Review article: current management of acute liver failure. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:345-358.
65. Bailey B, Amre DK, Gaudreault P. Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning: a systematic review and meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation. Crit Care Med 2003; 31:299-305.
66. O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97:439-445.
67. Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet 2002; 359:558-563.