Перспективы применения лефлуномида в ревматологии

Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, К.А. Чижова

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1,2].

Современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни [3–5]. Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны.

Во–первых, во многих случаях БПВП недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во–вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта [6–8]. Поэтому создание более эффективных и безопасных БПВП для лечения РА, а также близких к нему воспалительных заболеваний суставов, остается важной задачей современной ревматологии и медицины в целом.

К числу новых перспективных БПВП , несомненно, относится лефлуномид (Arava, Aventis, Германия) [4]. Этот препарат фактически является единственным «химическим» БПВП, внедренным в ревматологическую практику за последние 25 лет, эффективность и безопасность которого при РА вполне соответствует современным критериям «медицины, основанной на доказательствах». В контролируемых клинических испытаниях (III фаза) лефлуномида при РА было включено самое большой число пациентов (более 2000, среди которых более 1000 получали лефлуномид) среди всех клинических испытаний БПВП, а для оценки эффективности лефлуномида использовались наиболее адекватные и стандартизованные методы. Результаты этих исследований, а также большой опыт применения лефлуномида в клинической практике свидетельствуют, что этот препарат вполне соответствует всем трем современным критериям эффективного БПВП: контролирует клинические проявления и симптомы РА, снижает скорость рентгенологического прогрессирования деструкции суставов и улучшает качество жизни пациентов [9,10]. Поскольку подробная характеристика фармакологических свойств [11], механизмов действия [12–14] и результатов клинических испытаний [15–17] лефлуномида при РА детально рассмотрена в серии недавно опубликованных обзоров, в том числе в нашей публикации [18], мы сконцентрируем внимание на недавно разработанных рекомендациях, касающихся клинического применения лефлуномида, и перспективах его применения в ревматологии.

Напомним, что по химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола и является «пролекарством», которое в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726) (рис. 1). А77 1726 связывается белками плазмы более чем на 99%, имеет длительный Т1/2 (15–18 дней), что, как полагают, связано с интенсивной энтеропеченочной рециркуляцией.

Большая часть А77 1726 экскретируется с мочой и калом. Лефлуномид обладает несколькими уникальными молекулярными механизмами, которые определяют его мощную противовоспалительную, антидеструктивную и иммуномодулирующую активность и позволяют рассматривать его, как средство патогенетической терапии РА, а возможно и других воспалительных ревматических заболеваний (рис. 2). Основной механизм действия – ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов (уридин монофосфата – УМФ) в поздней (G1) фазе клеточного цикла. Напомним, что синтез пиримидиновых оснований наиболее выражен в активированных Т–лимфоцитах, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА [19].

Ингибиция синтеза пиримидиновых нуклеотидов связан с тем, что А77 1726 подавляет активность основного фермента, регулирующего синтез пиримидинов – дигидрооротат дегидрогеназы (ДГОДГ). Обсуждаются дополнительные механизмы действия лефлуномида: влияние на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибиция активации факторов транскрипции (например, NF– ? B), регулирующих синтез «провоспалительных» медиаторов и др. Следует особо подчеркнуть, что основной механизм действия другого эффективного БПВП – метотрексата связан с ингибицией активности фермента, регулирующего синтез пуринов – дегидрофолата редуктазы [20]. Эти данные служат теоретическим обоснованием возможности комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у пациентов, «не отвечающих» на монотерапию лефлуномидом.

Применение лефлуномида при РА

Клиническая эффективность и безопасность лефлуномида при РА была детально изучена в процессе трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований (US301, MN301 и MN302), причем исследования US301 (n=482) и MN301 (n=358) были плацебо–контролируемые [21–26]. Активным «компаратором» в исследованиях US301 и MN302 (n=999) был метотрексат, а в исследовании MN301 – сульфасалазин (0,5–2 г/сут) [15–20] (рис. 3). Полученные результаты были обобщены и дополнены в материалах Международного симпозиума « Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide », состоявшегося в мае 2003 г. в Париже (Франция) [9,27].

Клиническая эффективность

Суммарный анализ результатов контролируемых исследований [9] и их мета–анализ [10], а также материалы длительных открытых контролируемых испытаний [28–31] позволили прийти к следующим основным выводам: • Клиническое улучшение (ACR20%) на фоне монотерапии лефлуномидом развивается очень быстро (в течение первого мес.) и сохраняется в течение длительного времени (рис. 4). • Лефлуномид одинаково эффективен у пациентов с «ранним» (длительность менее 2–х лет) и «поздним» (более 2–х лет) РА (рис. 5). • По эффективности лефлуномид, по крайней мере, не уступает сульфасалазину и метотрексату (рис. 4). • Лефлуномид одинаково эффективен как у пациентов, принимавших (до назначения лефлуномида), так и не принимавших БПВП (рис. 6). • Лечение лефлуномидом приводит к достоверному замедлению прогрессирования рентгенологической деструкции суставов (рис. 7). • Лефлуномид превосходит метотрексат и сульфасалазин по влиянию на качество жизни пациентов с РА. Эффективность и безопасность лефлуномида исследовалась нами у 200 пациентов с достоверным диагнозом РА. Только 25 пациентов прекратили лечение из–за побочных эффектов, у 175 пациентов продолжительность лечения составила не менее 16 недель. На фоне лечения отмечено существенное снижение индекса DAS и положительная динамика качества жизни по опроснику SF–36 [32]. В другом нашем исследовании было показано, что лефлуномид эффективен у подавляющего большинства пациентов (94%), причем наиболее значимая положительная динамика имела место при умеренной активности заболевания и относительно небольшой длительности болезни [33]. Имеются данные об эффективности лефлуномида у пациентов с синдромом Фелти [34] и при болезни Стилла у взрослых [35].

Режим дозирования

При сравненииразличных доз лефлуномида (5, 10, и 25 мг в день) установлено, что стабильный уровень в сыворотке А77 1726 достигается примерно через 24 дня и четко зависит от принимаемой дозы препарата. При моделировании связи между стабильной сывороточной концентрацией А77 1726 и вероятностью клинического эффекта оказалось, что концентрация этого метаболита – 13 мг/Л является как бы «терапевтическим порогом» эффективности, который достигается при приеме лефлуномида в дозе 20 мг/сут у большинства пациентов. Дальнейшее увеличение дозы препарата обычно не приводит к нарастанию терапевтического эффекта. Сходные данные были получены в процессе двойного слепого контролируемого исследования (200 пациентов с РА получали лефлуномид 10 мг/сут, а 202 – 20 мг/сут), в котором было показано, что суточная доза лефлуномида 20 мг/сут была более эффективна, чем 10 мг/сут. [31].

Поэтому рекомендуемая поддерживающая доза лефлуномида составляет 20 мг/сут , однако в случае развития побочных эффектов возможно временное снижения дозы до 10 мг/сут. Быстрый клинический эффект при использовании «насыщающей» дозы (100 мг/сут в течение 3–х дней) коррелирует с достижением «терапевтического порога» в течение более короткого времени, чем при назначении лефлуномида в дозе 20 мг/сут. В то же время при использовании этого режима дозирования существенно нарастает риск прерывания лечения из–за развития побочных эффектов и требуется тщательный мониторинг побочных реакций. Кроме того, «насыщающая» доза потенциирует эффект непрямых антикоагулянтов [36]. Поэтому в настоящее время большинство ревматологов предпочитают не использовать «насыщающую» дозу и начинать лечение лефлуномидом с 20 мг/сут (или даже 10 мг/сут) [9], а более медленное нарастание клинического эффекта компенсировать интенсификацией сопутствующей терапии, например, путем кратковременного назначения низких доз глюкокортикоидов. Тем не менее поиск оптимального режима дозирования лефлуномида продолжает оставаться предметом специальных исследований. Например, предварительные результаты все же свидетельствуют о целесообразности увеличения дозы лефлуномида до 40 мг/сут в случае хорошей переносимости, но недостаточной клинической эффективности [37]. Изучается возможность интермитирующего назначения лефлуномида в дозе 100 мг в неделю, напоминающего схему применения метотрексата [38–40], Клинический эффект на фоне лечения лефлуномидом (даже при использовании «насыщающей» дозы) нарастает постепенно и нередко достигает максимума только к 4–6 мес. Отсутствие тенденции к улучшению в течение первых 3–4 мес после начала лечения свидетельствует о неэффективности монотерапии лефлуномидом и является основанием для выбора альтернативного метода терапии, например, комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

Побочные эффекты

Анализ результатов контролируемых исследований и пострегистрационного применения лефлуномида (более 80 000 пациентов–год) свидетельствует о приемлемом профиле токсичности препарата, что определяет очень хорошее соотношение польза – риск [27]. Частота печеночной недостаточности (14 на 100 000 пациентов–год или 0,02%), а также других тяжелых побочных эффектов (поражение печени, системы кроветворения, поджелудочной железы), а также инфекционных осложнений такая же, как на фоне лечения другими БПВП. Для снижения риска развития отдельных побочных эффектов разработаны рекомендации, которые суммированы в таблице 1. Необходимо детально информировать пациентов о характере побочных эффектов на фоне лечения лефлуномидом. Для снижения риска развития побочных эффектов в процессе лечения лефлуномидом необходимо проводить тщательный лабораторный мониторинг (табл. 2).

Комбинированная терапия

Как уже отмечалось, комбинированная терапия лефлуномидом и метотрексатом патогенетически хорошо обоснована [20,42]. Это послужило основанием для проведения серии специальных клинических исследований, в подавляющем большинстве из которых лефлуномид назначали пациентам с РА, у которых монотерапия метотрексатом была недостаточно эффективна [41]. По данным многоцентрового двойного слепого контролируемое исследование (n=263), в котором 130 пациентов (группа I) получали лефлуномид и метотрексат, а 133 – метотрексат и плацебо (группа II), через 24 недели клинический эффект (ACR20%) в первой группе (46,2%) был достоверно выше, чем во второй (19,5%) (p<0,001) (рис. 8) [43]. В открытой фазе этого исследования (длительность 24 нед), пациенты группы I продолжили прием метотрексата и лефлуномида, а пациентам группы II вместо плацебо был назначен лефлуномид [44]. У пациентов группы I сохранялось улучшение, достигнутое в течение предыдущих месяцев комбинированной терапии, а у пациентов группы II наблюдалось нарастание эффекта до уровня, сопоставимого с тем, который имел место у пациентов первой группы. Частота побочных эффектов на фоне комбинированной терапии была примерно такая же, как и на фоне монотерапии и постепенно снижалась в течение последующих 6 мес. терапии. Сходные результаты были получены в открытом исследовании [45] (продолжительность 40 нед), в котором оценивалась эффективность комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом у пациентов с недостаточной эффективностью монотерапии лефлуномидом. В исследование вошло 103 пациента, которым в качестве «первого» БПВП был назначен лефлуномид по стандартной схеме. Через 16 недель пациентам, у которых сохранялась активность заболевания, был назначен метотрексат (7,5–20 мг/сут) в течение последующих 24 нед. К концу 40–й недели эффективность лечения у пациентов, «ответивших» на монотерапию лефлуномидом, и у пациентов, получающих комбинированную терапию лефлуномидом и метотрексатом, была сходной.

Данные исследования RELIEF ( Rheumatoid Arthritis Evaluation of Leflunomide : Further Insights into its EFficacy ) свидетельствуют о приемлемой эффективности и безопасности комбинированной терапии лефлуномидом и другим БПВП – сульфасалазином [46]. Необычных побочных эффектов на фоне комбинированной терапии лефлуномидом и сульфасалазином отмечено не было, и в целом переносимость комбинированной и монотерапии (сульфасалазином или лефлуномидом) была сходной. Необходимо подчеркнуть, что хотя достоверного нарастания частоты побочных эффектов у пациентов, получающих комбинированную терапию, не отмечено, на фоне комбинированной терапии все же чаще отмечалось нарушение функции печени, а также увеличение риска цитопении [47]. Очевидно, что пациенты, получающие комбинированную терапию лефлуномидом и метотрексатом, нуждаются в более тщательном мониторинге токсических реакций. Недавно было проведено несколько открытых исследований, касающихся возможностей комбинированной терапии лефлуномидом и химерными моноклональными антителами к ФНО– ? (инфликсимаб) [41]. Предварительный анализ полученных результатов свидетельствует о хорошей эффективности и переносимости комбинированной терапии (сходной с таковой при комбинации инфликсимаба и метотрексата). Поэтому необходимость проведения специальных контролируемых исследований у пациентов с РА с недостаточной эффективностью монотерапии лефлуномидом не вызывает сомнений.

Перспективы применения лефлуномида при других ревматических болезнях

Псориатический артрит

Напомним, что псориатический артрит развивается у 5–30% пациентов с псориазом, который, в свою очередь, поражает 1–3% населения земного шара. Поэтому потенциальное число пациентов с псориатическим артритом может быть примерно таким же, как и РА. Как и при РА, развитие псориатического артрита ассоциируется со снижением качества жизни, тяжелой инвалидностью и снижением продолжительности жизни пациентов. Для лечения псориатического артрита используются те же препараты, что и для лечения РА, причем более чем у трети пациентов терапия недостаточно эффективна [48,49]. Эти данные, а также доказательства важной роли активации Т–лимфоцитов в иммунопатогенезе псориатического артрита послужили основанием для изучения эффективности лефлуномида при этом заболевании [50–53]. Особый интерес представляют данные исследования TOPAS ( Treatment of Psoriatic Arthritis Study) [53], в которое вошли 190 пациентов с активным псориатическим артритом и поражением кожи (не менее 3%), среди которых 98 получали лефлуномид и 92 – плацебо. Продолжительность исследования составила 24 недели. Эффективность лефлуномида согласно модифицированным критериям PsACR у получавших лефлуномид пациентов была достоверно выше, чем у получавших плацебо (p<0,0001) (рис. 9). Кроме того, наблюдалась достоверная положительная динамика в отношении поражения кожи (индекс PASI). Как и ожидалось, на фоне лечения лефлуномидом отмечалось нарастание частоты побочных эффектов (в первую очередь диареи) и увеличение концентрации АСТ, что послужило основанием для прерывания лечения у 3–х пациентов. Однако тяжелого поражения печени отмечено не было. В целом частота побочных эффектов на фоне лечения лефлуномидом у пациентов с псориатическим артритом не отличалась от ранее зарегистрированной при РА. Эти данные свидетельствуют о серьезных преимуществах лефлуномида перед другими БПВП, применяющимися для лечения псориатического артрита, и необходимости скорейшего его внедрения в клиническую практику.

Системные васкулиты

Недавно было проведено открытое исследование (в рамках фазы II), посвященное оценке эффективности лефлуномида у пациентов с наиболее тяжелой формой системного некротизирующего васкулита – генерализованного гранулематоза Вегенера [54]. В исследование было включено 20 пациентов, среди которых у 4 была достигнута полная, а у 12 – частичная ремиссия после стандартной терапии циклофосфамидом и преднизолоном. Лефлуномид (в сочетании с низкими дозами преднизолона) назначали в дозе 20 мг/сут с последующим увеличением (через 12 нед) до 30 мг/сут (у пациентов с полной ремиссией) или до 40 мг/сут (у пациентов с частичной ремиссией). В течение периода наблюдения (в среднем 2,5 года) у 1 пациента развилось выраженное обострение, потребовавшее назначения циклофосфамида и преднизолона, у 9 пациентов развилось умеренное обострение, которое купировалось путем увеличения дозы лефлуномида до 40 мг/сут. Примечательно, что нарастания частоты побочных эффектов у пациентов гранулематозом Вегенера, получавших высокие дозы лефлуномида, не отмечено. Полагают, что поскольку лефлуномид не накапливается в организме при нарушении функции почек, он может иметь определенные преимущества перед метотрексатом у пациентов с почечной недостаточностью. Кроме того, по сравнению с цитотоксическими препаратами, лефлуномид реже вызывает развитие цитопений. Имеются данные об эффективности лефлуномида в лечении пациентов с резистентным к глюкокортикоидам артериитом Такаясу [55].

Системная красная волчанка (СКВ)

Предварительные результаты свидетельствуют об определенной эффективности лефлуномида при СКВ [56]. В исследование было включено 18 пациентов. У 4 пациентов лечение лефлуномидом было приостановлено из–за развития побочных реакций. Среди 14 пациентов, которые закончили исследование, у 10 отмечалось клинические улучшение, причем у 9 – достоверное снижение индекса SLEDAI, СОЭ и уменьшение потребности в глюкокортикоидах. Таким образом, результаты клинических исследований определенно свидетельствуют о том, что лефлуномид является весьма перспективным препаратом для лечения ряда ревматических заболеваний (в первую очередь РА), в основе иммунопатогенеза которых важную роль играет активация Т–лимфоцитов. Лефлуномид может быть важным компонентом комбинированной терапии с другими БПВП и особенно биологическими агентами [57].

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, «М–СИТИ», 1996, 345 стр.

2. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Раациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Москва. Издательство «Литтера», 2003.

3. Wolfe F, Cuch JJ, O`Dell JR, et al. Consensus recommendation for the assessment and treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 286: 1423–1430.

4. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004: 350: 2167–2179

5. Breedveld FC, Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 627–633.

6. Maetzel A., Wong A., Strand V., et al. Meta–analysis of treatment termonation rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease– modifying anti–rheumatic druds. Rheumatol. 2000; 39:975–981.

7. Wolfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis. (Review). Baillieres Clin. Rheumatol. 1995;9:619–632.

8. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Termination of slow acting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14–year prospective evaluation of 1017 consecutive starts. J. Rheumatol. 1990;17:994–1002.

9. Smolen JS, Emery P, Kalden JR et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2004; 31: Suppl. 7: 13020.

10. Osiri M, Shea B, Robinson V, et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2003; 30: 1183–1190.

11. Silva HT, Morris JrRE. Leflunomide and malononitriloamides. Exp. Opin. Invest. Drugs 1997; 6:51–64

12. Breedveld F.C., Dayer J–M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann.Rheum Dis. 2000; 59:841–849

13. Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 93: 198–208.

14. Fox R, Helfgott SM. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. UpToDay 2004;12.3

15. Cohen SB, Iqbal I. Leflunomide Int J Clin Prac 2003; 57: 115

16. Cannon GW, Kremer JM. Leflunomide. Rheum Dis Clin North Amer 2004; 30L 295–309

17. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide. A Review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999; 58: 1137–1164.

18. Решетняк Д.В., Насонов Е.Л. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология 2001; 5:39–45

19. Goronzy JJ, Weyand CM. T–cell regulation in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 212–217

20. Kremer JM. Methotrexate and leflunomide; Biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1999; 29: 14–26.

21. Cohen S, Cannon G, Schiff M, et al. Two–year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis

with leflunomide compared with methotrexate. Utilisation of leflunomide in the treatment of Rheumatoid Arthritis Investigator Group. Arthritis Rheum 2001; 44: 44: 1984–1992.

22. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2542–50.

23. Kalden JR, Scott DL, Smolen JS, et al. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis – lon–term treatment with leflunomide versus sulfasalazine. European Leflunomide Study Group. J Rheumatol 2001; 28: 1983–1991.

24. Еmery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39: 655–65.

25. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Loew–Friedrich I, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared

with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multi–centre trial. Lancet 1999;353:259–66

26. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide, two year follow up of a double– blind, placebo controlled trial versus sulfasalasine. Ann Rheum Dis 2001; 60: 913–923.

27. van Riel PLCM, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide: a manageable safety profile. J Rheumatol 2004; 31: Suppl 71: 21–24.

28. Kalden JR, Schattenkichner M, Sorensen H, et al. The efficacy and safery of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow up study. Arthritis Rheum 2003; 48: 1513–1520.

29. Scott DL, Schattenkichner M, Smolen JS, et al. Efficacy of leflunomide in patients placebo, versus SSA in RA. Effect of disease duration. Arthritis Rheum 1998; 41: Suppl: S155

30. Dougados M, Emery P, Lemmel E–M, et al. Efficacy and safety of leflunomide and predisposing factors for treatment in patients with active rheumatoid arthritis: RELIFE 6–month data. J Rheumatol 2003; 30: 2572–2579.

31. Poore G for the leflunomide multinational study group and V. Strand. Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double–blind, randomized trial. Rheumatology 2004; 43: 744–749.

32. Балабанова Р.М., Маколкин В.И., Шостак Н.А. и соавт. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом. Терапевт архив 2004; 5; 28–32.

33. Чичасова НВ, Чижова КА, Иголкина ЕВ, Имаметдинова ГР, Насонов ЕЛ. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артритак – Арава (Лнфлуномид): опыт многомесячного применения. РМЖ 2004; 12:

124–128

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.