Особливості ліпідного та вуглеводного обмінів у хворих з метаболічним синдромом та дисфункцією щитоподібної залози.

Однією з головних проблем охорони здоров'я Міжнародна федерація діабету (ІDF) у 2005 р. оголосила метаболічний синдром (МС), який призводить до зростання серцево-судинної та загальної смертності [13]. У дослідженні EUROASPIRE-III було продемонстровано стрімке зростання поширеності ожиріння до 43 %, при цьому частка центрального (абдомінального) ожиріння збільшилася до 62 %, 71 % осіб мають підвищений артеріальний тиск (вище 140/90 мм рт. ст.), у 79 % виявлено підвищений рівень загального холестерину (ХС), 39 % осіб мають цукровий діабет, 53 % – рівень глікозильованого гемоглобіну вище 6,5 % [12]. Передумовами зростання поширеності цього синдрому були збільшення кількості спожитих калорій, гіподинамія, хронічний стрес, які в свою чергу, призводять до виникнення артеріальної гіпертензії, ожиріння, дисліпідемій, цукрового діабету [6]. Поширеність метаболічного синдрому в західних країнах становить 25–35 % населення, а у віковій категорії понад 60 років зростає до 42–43,5 % [4, 7]. Окремим предиктором МС за визначенням IDF (2005) вважаються порушення гіпофізарно-адреналової системи [13]. Як відомо, маркером функціональної активності передньої долі гіпофізу є тиреотропний гормон (ТТГ), зміни рівня якого мають прямий патогенетичний зв'язок з дисфункцією щитоподібної залози (ЩЗ) [2].

За даними МОЗ України 2007 р., понад 3,5 млн осіб в Україні перебувають на диспансерному обліку з різною патологією ЩЗ [3].

Поширеність маніфестного гіпотиреозу в світі серед усієї популяції досягла 2 % випадків. У той же час, субклінічний гіпотиреоз, який характеризується ізольованим підвищенням ТТГ при нормальних рівнях тиреоїдних гормонів, спостерігають у 10 % жінок (а у віці більше 60 років – у 20 %). У чоловіків незалежно від віку такий стан виявляють лише в 3 % випадків [10]. Значущість цієї патології обумовлена тим, що протягом першого року 5–15 % випадків субклінічного гіпотиреозу переходить у маніфестну форму з розвитком серцево-судинних ускладнень у 70–80 % випадках. Поширеність зворотного стану – гіпертиреозу – становить лише 1–2 % у популяції [18].

До основних причин, які призводять до збільшення тиреоїдної недостатності, належать: дефіцит йоду; погіршення екологічної ситуації; підвищення радіаційного фону; зростання поширеності аутоімунних захворювань, зокрема аутоімунного тиреоїдиту; використання лікарських препаратів з антитиреоїдною дією; обмеження білка в раціоні; активне або пасивне паління (в тютюновому димі є оксид вуглецю та радіоактивні компоненти, що вражають ЩЗ) [2].

Найбільш частими ускладненнями гіпофункції ЩЗ на цей час є дисліпідемії, які спостерігаються у 70 % хворих і зумовлюють підвищений ризик раннього розвитку атеросклерозу або загострення ішемічної хвороби серця [1]. Механізмами розвитку дисліпідемії при гіпотиреозі прийнято вважати низку біохімічних змін: порушення структури ХС; зниження активності ХС ефірного транспортного білка та печінкової ліпази, які забезпечують приблизно 30 % зворотного транспорту ХС; порушення структури ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) і апо-А1 (збільшення рівня фосфоліпідів і апо-Е), що призводить до порушення зворотного транспорту ХС; зниження кількості та чутливості рецепторів ХС ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у печінці, які спричиняють зниження печінкової екскреції ХС і в подальшому підвищення рівнів ХС ЛПНЩ та ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ); а також порушення функції ниркових клубочків (зниження швидкості клубочкової фільтрації) та уповільнення швидкості кліренсу ХС ЛПНЩ [16].

Окрім ліпідних механізмів прогресування атеросклерозу, при тиреоїдній недостатності виділяють ряд неліпідних предикторів розвитку серцево-судинних ускладнень, таких як: діастолічна гіпертензія; збільшення жорсткості стінки артерії; едотеліальна дисфункція; інсулінорезистентність (ІР); підвищення дрібних, щільних ХС ЛПНЩ з великою кількістю апо-B; активація системи згортання крові; підвищення рівня C-реактивного білка; аутоімунна агресія (на тлі аутоімунного тиреоїдиту), що призводить до можливості тиреоїдних аутоантитіл індукувати коронарний атеросклероз внаслідок локального запалення [19].

Згідно із сучасними уявленнями, ключовим патогенетичним механізмом формування та маніфестації основних клінічних проявів МС є ІР, яка призводить до розвитку тяжких серцево-судинних та судинно-мозкових ускладнень – інфаркту міокарда, мозкового інсульту [18, 20]. Результати численних досліджень підтвердили наявність тісного патогенетичного зв'язку між характеристиками гіпофізарно-щитоподібної осі і порушеннями тканинної чутливості до інсуліну. У роботах, що проводилися на тлі постійної інфузії інсуліну з глюкозою, було виявлено підвищення рівня глюкози вище контрольної глікемічної кривої у гіпотиреоїдних щурів, що на тлі гіперінсулінемії і надходження в кров екзогенної глюкози було показником порушення інсулінзалежної утилізації глюкози і зниженої реакції на інсулін. Аналогічні результати були отримані в дослідах in vitro. При визначенні споживання глюкози ізольованою жировою тканиною гіпотиреоїдних щурів під впливом різних концентрацій інсуліну спостерігали зниження базального споживання глюкози і максимальної реакції на інсулін [5]. Виявлене порушення тканинної чутливості до інсуліну при гіпотиреозі може свідчити про незмінну роль тиреоїдних гормонів у реалізації інсулінової функції. Причиною зниження чутливості жирової тканини на максимальні концентрації інсуліну при гіпотиреозі є різке зменшення вироблення та активності цілого ряду клітинних ферментів, зокрема інсуліноподібного фактора росту. Припускають, що зниження рівня і сумарної активності інсуліноподібного фактора росту при гіпотиреозі супроводжується порушенням транспорту і окиснення глюкози, що є однією з причин розвитку ІР. Іншими складовими розвитку ІР при тиреоїдній недостатності можуть виступати зниження активності ферменту тирозинкінази, яка входить до складу інсулінових рецепторів і отже впливає на зниження їх активності і щільності. Разом з тим, гіперінсулінемія і, як наслідок, розвиток ІР при гіпотиреозі можуть бути пов'язаними зі зниженням швидкості кліренсу інсуліну [20].

Таким чином, вивчення тиреоїдної дисфункції і особливо формування субклінічного гіпотиреозу, дозволить додатково виявити контингент хворих з можливістю формування багатофакторного високого серцево-судинного ризику.

Метою дослідження було вивчення особливостей ліпідного та вуглеводного обмінів у хворих з метаболічним синдромом та дисфункцією щитоподібної залози.

Матеріал і методи

Обстежено 155 жінок з гіпертонічною хворобою (ГХ) ІІ стадії та дисфункцією ЩЗ, яких розподілили на групи: 1-ша (група дослідження) – 42 жінки віком у середньому (57,24±1,54) року з ГХ, МС та субклінічним гіпотиреозом без застосування замісної гормональної терапії (ЗГТ);

2-га (група дослідження) – 53 жінки віком у середньому (58,92±2,61) року з ГХ, МС та субклінічним гіпотиреозом на тлі прийому ЗГТ; 3-тя (контрольна група) – 14 жінок віком у середньому (57,75±4,67) року з ГХ, МС та маніфестним гіпотиреозом, уперше виявленим при обстеженні у відділі дисліпідемій ННЦ «Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України, до призначення ЗГТ; 4-та (контрольна група) – 25 жінок віком у середньому (54,92±2,61) року з ГХ, МС та маніфестним гіпотиреозом, який був компенсований прийомом ЗГТ; 5-та (контрольна група) – 21 жінка віком у середньому (56,10±1,95) року з ГХ та гіпертиреозом на тлі прийому тиреостатичної терапії; 6-та (контрольна група) – 48 жінок віком у середньому (51,81±1,60) року з ГХ, МС та еутиреозом. Призначення ЗГТ у пацієнтів як з маніфестним, так і з субклінічним гіпотиреозом здійснювалося лише ендокринологом. Діагноз МС верифікували за критеріями АТР ІІІ (2001) при наявності трьох з п'яти перерахованих компонентів [11]:

абдомінальний тип ожиріння (окружність талії (ОТ) у чоловіків > 102 см; та у жінок > 88 см);

рівень тригліцеридів (ТГ) >150 мг/дл;

рівень ХС ЛПВЩ < 40 мг/дл у чоловіків та < 50 мг/дл у жінок;

рівень артеріального тиску > 130/85 мм рт. ст.;

рівень глюкози > 110 мг/дл.

Ступінь ожиріння визначали відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997) з розрахунком індексу маси тіла (ІМТ): ІМТ = маса тіла/зріст2 (кг/м2). Надлишкову масу тіла визначали при ІМТ 25–29,9 кг/м2, ожиріння I стадії – при ІМТ 30,0–34,9 кг/м2.

ІР виявляли у всіх хворих за допомогою індексу НОМА. У нормі цей показник не повинен перевищувати 2,77. Значення індексу НОМА більше 2,77 свідчило про наявність у хворих ІР. Усім пацієнтам також визначали рівні гормонів гіпофізарно-щитоподібної осі (трийодтиронін (Т3), тироксин (Т4), ТТГ), мікросомальних антитіл та антитіл до тиреоглобуліну. Метод визначення – імунохемілюмінесцентний [8].

Результати та їх обговорення

Усі хворі були зіставні за віком, але жінки 1-ї групи із субклінічним гіпотиреозом без застосування ЗГТ, порівняно з пацієнтами 6-ї групи з еутиреозом були дещо старшими, що свідчить про збільшення поширеності тиреоїдної недостатності після 50 років [3, 7, 10]. Заслуговує на увагу і той факт, що у жінок 5-ї групи з тиреотоксикозом не було проявів абдомінального ожиріння і значення ІМТ у них були найменшими, проте ці показники були достовірно більшими (Р<0,05) у пацієнтів 1-ї групи із субклінічним гіпотиреозом без застосування ЗГТ .

Характерним для всіх жінок з декомпенсованою тиреоїдною недостатністю, а саме 1-ї та 3-ї груп, були ознаки ожиріння 1-го ступеня (ІМТ був вищим, ніж у пацієнтів інших порівнюваних груп, що мали надлишкову масу тіла). Зазначені антропометричні особливості у хворих 1-ї та 3-ї груп супроводжувалися найвищими рівнями ТТГ.

Заслуговують на увагу результати дослідження ліпідного профілю. У всіх групах пацієнтів, окрім 5-ї, спостерігали прояви дисліпідемії. Однак більш вираженими вони були у пацієнтів 1-ї та 3-ї груп, що виявлялося найвищими серед усіх порівнюваних груп рівнями загального ХС, ХС ЛПНЩ та ТГ. Відзначено достовірну різницю показників загального ХС у пацієнтів 1-ї та 3-ї груп порівняно з особами 6-ї групи. В той же час у хворих 5-ї групи з тиреотоксикозом не було проявів дисліпідемії: рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та ТГ були найменшими серед усіх груп порівняння. Таким чином, найбільш виражені ознаки дисліпідемії виявлено у хворих з ГХ, МС та субклінічним гіпотиреозом, які не отримували ЗГТ (1-ша група), та у пацієнтів з ГХ та маніфестним гіпотиреозом (3-тя група), що підтверджує тісний патогенетичний зв'язок між таким маркером тиреоїдної недостатності, як підвищення рівня ТТГ, та проявами дисліпідемії.

У всіх пацієнтів були практично однаковими, в межах норми, рівні глюкози, але рівень інсуліну був більшим в 1-й та 3-й групах (із субклінічним та маніфестним гіпотиреозом без застосування ЗГТ), що зумовило більш значні прояви ІР за індексом НОМА, який був достовірно вищим, ніж у 6-й та 5-й групах. Отримані дані свідчать про наявність у хворих з ознаками тиреоїдної недостатності проявів порушення чутливості периферійних тканин до інсуліну, в той час як у хворих 5-ї групи з тиреотоксикозом та 6-ї групи з еутиреозом показники інсуліну та індексу НОМА були в межах норми.

Таким чином, активне виявлення субклінічного гіпотиреозу та пов'язаних з ним порушень ліпідного і вуглеводного обмінів у хворих з МС дозволить більш ефективно проводити профілактику серцево-судинних захворювань, спрямовану на зменшення проявів прогресування атеросклерозу та загострення ішемічної хвороби серця.

Висновки

Наявність маніфестної або субклінічної форми гіпофункції щитоподібної залози у жінок віком більше 50 років створює патогенетичні умови для розвитку метаболічного синдрому.

Виявлено, що характерними особливостями як маніфестного, так і субклінічного гіпотиреозу є проатерогенні зміни ліпідного обміну (гіперхолестеринемія, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності) та формування проявів інсулінорезистентності за рахунок гіперінсулінемії.

З урахуванням тісного зв'язку між розвитком субклінічного гіпотиреозу та метаболічним синдромом у жінок віком більше 50 років доцільно рекомендувати проведення скринінгового обстеження щодо визначення рівня тиреотропного гормону з метою вирішення питання про необхідність призначення патогенетичної терапії.

Література

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – 2000. – 37 с.
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.И. Фундаментальная и клиническая эндокринология: Учеб. пособие. – М.: Медицина, 2007. – С. 816.
3. Гайдаєв Ю.О., Моісеєнко Р.О. Стан ендокринологічної служби України в 2006 р. та підходи до розв'язання проблемних питань // Междунар. эндокринол. журн. – 2007. – № 2 (8). – С. 13-17.
4. Каминский А.И. Болезни щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. – 2007. – Т. 51, № 7. – С. 7-23.
5. Косовський М.И., Каткова С.П, Мирахмедов М.М. Инсулинорезистентность при эксперементальном гипо- и гипертиреозе // Проблемы эндокринологии. – 1989. – № 3. – С. 48-51.
6. Мітченко О.І., Лутай М.І. Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем метаболічного синдрому, діабету те серцево-судинних захворювань та Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС Української асоціації кардіологів. – К., 2007. – С. 3, 4, 13-15.
7. Паньків В.І. Захворювання щитовидної залози: Навчальний посібник. – Чернівці: БДМА, 2003. – 258 с.
8. Рыков А.А., Сидорова И.В. Справочник врача // Лабораторные тесты. – К., 2008. – С. 32-39.
9. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.Н. Артеріальні гіпертензії при ендокринних захворюваннях. – К.: Четверта хвиля, 2004. – С. 79-80.
10. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. – 2001. – Т. 47, № 4. – С. 7-14.
11. Executive summary of the third report of the National cholesterol education program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
12. EUROASPIRE III: Lifestyle, Resk factor and therapeutic menagement in people at risk of developing cardiovascular disease from 12 European regions / A. David Clinical Trial Update III, session number: 4480- 4481.
13. International Diabetes Federation Epidemiology Task Force Consensus Group. The IDF consensus world wide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation. Brussels: 2005. (Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF Metasyndrome definition. pdf).
14. Hak A.E., Pols H., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study // Ann. Intern. Med. – 2000. – Vol. 132. – P. 270-278.
15. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone. Targeting the vascular smooth muscle cell // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 260-263.
16. Mya M.M., Aronow W.S. Subclinical hypothyroidism is associated with coronary arterial disease in older persons // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. – 2002. – Vol. 57. – P. 658-659.
17. Maaten J.C., Popp-Snijders C. et al. The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in euthyroid subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 1206-1211.
18. Martin I. Surks. Subclinical Thyroid Dysfunction: A Joint Statement on Management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and The Endocrine Society // J. Clin. Endocrin. Metabolism. – Vol. 90, № 1. – Р. 586-587.
19. Misa Imaizumi, Masazumi Akahoshi, Shinichiro Ichimaru.Risk for Ischemic Heart Disease and All-Cause Mortality in Subclinical Hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2004. – Vol. 89, № 7. – Р. 3365-3370.
20. Pedersen O., Richelsen B., Bak J. et al. Characterization of the insulin resistance of glucose utilization in adipocytes from patients with hyper- and hypothyroidism // Acta Endocrinol. (Copenh). – 1988. – Vol. 119 (2). – P. 228-234.

А.О. Логвиненко, О.І. Мітченко, В.Ю. Романов, Г.Я. Ілюшина, Т.В. Беляєва, І.В. Чулаєвська.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ.