Лептин у хворих з метаболічним синдромом.

Останніми роками увагу науковців привернула можлива участь жирової тканини, а саме маркерів її гормональної активності (лептин, адипонектин, резистин) у патогенетичних механізмах формування метаболічного синдрому (МС) [2]. Отримані результати дозволяють зробити припущення щодо участі лептину в метаболічних та нейроендокринних процесах, таких як:

• підвищення глюкогенолізу в печінці та захвату глюкози скелетними м'язами;
• збільшення швидкості ліполізу та зменшення вмісту тригліцеридів у білій жировій тканині;
• посилення термогенезу;
• стимуляція центральної нервової системи;
• зниження вмісту тригліцеридів у печінці, скелетних м'язах та підшлунковій залозі без підвищення неестерифікованих жирних кислот у плазмі крові.

Молекулярні механізми, що регулюють продукцію лептину, ще до кінця не вивчені. З'ясовано, що фактори транскрипції, які виконують важливу роль у диференціації жирових клітин, можуть стимулювати ген лептину [14]. Протидіабетичні препарати класу тіазолідиндіонів, які зв'язуються з рецептором, що активує проліферацію пероксисом (фактор транскрипції), знижують продукцію лептину жировими клітинами людини in vitro та в експериментах на тваринах [6]. Проте вплив цих препаратів на рівень лептину в людини потребує подальшого вивчення. Разом з тим, у літературі описані такі властивості лептину, як лептинзалежна вазодилатація вінцевих артерій, активація продукції оксиду азоту ендотеліальними клітинами аорти, активація ангіогенезу, здатність акумулювати ліпіди, стимуляція оксидації вільних жирних кислот та підвищення експресії РРАR-a рецепторів. Результати останніх досліджень свідчать про важливий вплив лептину та його рецепторів на рівень секреції інсуліну та розвиток ожиріння [3, 9]. В експерименті доведено, що пряме введення лептину в підшлункову залозу суттєво пригнічує секрецію інсуліну. Доведено, що ефекти лептину здійснюються за допомогою лептинових рецепторів, які розташовані в периферійних тканинах, включаючи легені, нирки, печінку, підшлункову залозу, наднирники, яєчники, стовбурові клітини геміпоезу, скелетні м'язи [5]. Відомо, що ген рецептора лептину людини локалізовано на хромосомі 1. Аналіз амінокислотної послідовності рецептора лептину людини продемонстрував наявність гомологічної ділянки з рецепторами інтерлейкіну-6 та інших цитокинів [4]. Активація специфічного лептинового рецептора, що являє собою довгу та численні короткі ізоформи, забезпечує передачу сигналу та стимулює процес транскрипції, що змінює експресію багатьох гіпоталамічних нейропептидів. Найкраще вивчені з них нейропептид U, який регулює функцію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи, а також тиреотропний гормон та кортиколіберин, що регулюють діяльність щитоподібної залози та наднирників (рисунок) [1]. Крім того, гальмівний вплив лептину на продукцію нейропептиду U призводить до зменшення апетиту, збільшення тонусу симпатичної нервової системи та витрачання енергії, а також до змін обміну речовин у периферійних органах і тканинах.

Проте повний спектр впливу лептину, пов'язаний з активацією лептинових рецепторів, вивчено ще недостатньо. Також необхідне подальше дослідження з уточненням пострецепторних механізмів передачі лептинового сигналу для розробки методів лікування, які могли б сприяти збільшенню чутливості до лептину [6]. Ймовірно, що рецептори до лептину, розташовані в ендотелії капілярів та судинних сплетінь головного мозку, забезпечують транспорт лептину з крові в інтерстиціальну тканину головного мозку та у спинномозкову рідину через гематоенцефалічний бар'єр [12]. При досягненні концентрації лептину в сироватці 25–30 нг/мл подальше її підвищення не супроводжується паралельним збільшенням концентрації лептину в тканинах мозку та спинномозкової рідини. Цей феномен може відігравати певну роль у розвитку резистентності до лептину та ожиріння. Підвищення рівня лептину, що циркулює в крові, за сучасними уявленнями є маркером лептинорезистентності та незалежно пов'язано з інсулінорезистентністю (ІР) і серцево-судинними захворюваннями. Розвиток резистентності до лептину включає такі механізми, як генетичні мутації, порушення регуляції лептину на клітинному та тканинному рівнях, зниження чутливості внутрішніх органів до лептину. Отримані дані свідчать, що ожиріння є причиною формування системної лептинорезистентності, яка впливає на стан периферійних органів та тканин (печінка, підшлункова залоза, судини, міокард) [8].

Важливо визначити, які порушення можуть сприяти розвитку резистентності до лептину. Нещодавні дослідження дозволяють припустити, що лептин активує супресор 3-ї сигнальної системи цитокінів, який пригнічує сигнали лептину, що сприяє розвитку як лептинорезистентності, так і ожиріння. Продовжується пошук мутацій в інших молекулах, на які впливає лептин, наприклад, у рецепторі меланоцит-стимулюючого гормону [10]. На взаємодію лептину з рецептором можуть впливати глюкокортикоїди, що сприяє розвитку резистентності до лептину на рівні центральної нервової системи [7]. Резистентність може виникати і на рівні гематоенцефалічного бар'єру, що забезпечує транспорт лептину з крові в мозок.

Таким чином, дослідження останніх років дозволили більше дізнатися про регуляцію продукції лептину та його дію. Разом з тим залишається нез'ясованим ряд важливих питань. Який механізм періодичних (добових та з більшою тривалістю циклу) коливань рівня лептину в крові та в чому полягає їх фізіологічне значення? Ці коливання, що лише частково збігаються з прийомом їжі та послідовністю періодів сну і фізичної активності, синхронні з коливанням рівнів лютеїнізуючого гормону та естрадіолу, що циркулюють в крові, а також значною мірою пов'язані, але різноcпрямовані з коливаннями рівнів кортикотропіну та кортизолу. Яким чином регулюється одночасна секреція лептину в різних частинах жирової тканини, що розподілена в організмі? Чи існує єдиний модулятор цього процесу, чи сам лептин відіграє роль сигнального гормону, що керує нейроендокринною функцією? Отримавши відповіді на ці запитання, ми зможемо краще зрозуміти патогенез багатьох хвороб та підвищити ефективність терапевтичних заходів.

Матеріал і методи

На другому етапі роботи, присвяченому вивченню характеристик лептину та рецепторів до лептину залежно від проявів абдомінального ожиріння, було обстежено 105 хворих – 60 жінок і 45 чоловіків. Усі пацієнти мали гіпертонічну хворобу (ГХ) та підвищення артеріального тиску (АТ) 1-го і 2-го ступеня (м'яка та помірна артеріальна гіпертензія). Діагноз ГХ встановлювали відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів (2008), МС – за рекомендаціями ATP III (2001) та IDF (2005). МС згідно з критеріями АТР ІІІ діагностували за наявності трьох та більше з нижченаведених ознак:

• 1) абдомінальне ожиріння (окружність талії (ОТ): більше 102 см – у чоловіків; більше 88 см – у жінок);
• 2) рівень тригліцеридів (ТГ) 1,7 ммоль/л і більше;
• 3) рівень ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ) менше 1,03 ммоль/л – у чоловіків і менше 1,29 ммоль/л – у жінок;
• 4) рівень АТ більше 130/85 мм рт. ст.;
• 5) гіперглікемія натщесерце більше 6,1 ммоль/л.

Як відомо, нове визначення МС було запропоновано Міжнародною федерацією діабету (IDF) в 2005 р. За ним МС треба діагностувати при наявності абдомінального ожиріння (ОТ більше 80 см – у жінок та більше 94 см – у чоловіків), а також двох чи більше з нижченаведених:

• а) рівень ТГ більше 1,7 ммоль/л;
• б) рівень ЛПВГ менше 0,9 ммоль/л – у чоловіків; менше 1,1 ммоль/л – у жінок або ліпідознижувальна терапія;
• в) рівень АТ більше 130/85 мм рт. ст. або антигіпертензивна терапія;
• г) гіперглікемія натщесерце більше 5,6 ммоль/л чи порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет 2-го типу.

Для вивчення рівнів лептину та лептинових рецепторів у хворих на МС було розподілено на клінічні групи залежно від статі та ОТ. Аналіз даних проводили окремо в групах жінок та чоловіків. До І групи увійшли пацієнти з ГХ без абдомінального ожиріння; до ІІ групи – хворі з ГХ та абдомінальним ожирінням за критеріями IDF (2005); до ІІІ групи – хворі з ГХ та абдомінальним ожирінням за критерієм АТР ІІІ (2001). Таким чином, І групу жінок становили 5 пацієнток з ОТ менше 80 см; ІІ групу – 6 пацієнток з ОТ 80 – 88 см; ІІІ групу – 49 жінок з ОТ більше 88 см. До І групи чоловіків увійшло 14 пацієнтів з ОТ менше 94 см; до ІІ групи – 7 пацієнтів з ОТ 94–102 см; до ІІІ групи – 24 хворих з ОТ більше 102 см.

Для вивчення характеристик лептину та рецепторів до лептину залежно від кількості компонентів МС у хворих на ГХ були сформовані такі клінічні групи: 1-ша – 10 жінок з одним компонентом МС; 2-га – 10 жінок з двома компонентами МС; 3-тя – 15 жінок з трьома компонентами МС; 4-та – 15 жінок з чотирма компонентами МС; 5-та – 10 жінок з п'ятьма компонентами МС. У чоловіків розподіл на групи проводили аналогічно жінкам, у 1-шу групу увійшли 8 хворих; у 2-гу – 7 хворих; 3-тю – 10 хворих; 4-ту – 10 хворих; 5-ту – 10 хворих.

Методи дослідження були детально представлені у розгорнутому вигляді в І частині публікації.

Результати та їх обговорення

Отримані результати свідчать, що прогресування ступеня ожиріння як у цілому, так і окремих проявів абдомінального ожиріння асоціюється зі збільшенням віку хворих, незалежно від статі. Перша група пацієнтів, яку утворили наймолодші жінки, характеризувалася відсутністю абдомінального ожиріння та значеннями індексу маси тіла (ІМТ) у встановлених межах. Це поєднувалося з нормальними значеннями рівня лептину, ТГ та ЛПВГ, індексу НОМА та відсутністю проявів ІР.

Починаючи з другої групи жінок з ознаками абдомінального ожиріння за критеріями IDF (2005), спостерігають деякі метаболічні зміни, зокрема збільшення рівня лептину та ТГ вище норми, у той час як індекс НОМА та ЛПВГ залишалися в межах референтних значень. Найбільші прояви абдомінального ожиріння за визначеннями АТР ІІІ (2001) та IDF (2005) у жінок ІІІ групи асоціювалися з найвищими значеннями гіперлептинемії, індексу НОМА, що достовірно (Р<0,05) відрізнялися від таких у хворих І групи. Ці результати привертають увагу до можливої участі лептину в розвитку МС, поступовому виникненні резистентності до лептину та прогресуванні ІР. З даних літератури відомо, що більшість хворих на ожиріння мають підвищений рівень лептину та гіпосенсибілізацію рецепторів до лептину, що призводить до порушення лептин-індукованої супресії секреції інсуліну та, в подальшому, до розвитку ІР та цукрового діабету 2-го типу [6]. Під час аналізу стану ліпідного обміну було продемонстровано поглиблення проявів дисліпідемії при зростанні показників абдомінального ожиріння. Якщо у жінок І групи рівні ТГ та ЛПВГ були в межах референтного інтервалу, то в пацієнток ІІІ групи спостерігали найвищий серед усіх груп рівень ТГ та найнижчий рівень ЛПВГ. Наші результати збігаються з даними літератури про наявність тісного патогенетичного зв'язку між активністю лептину та основними компонентами МС, зокрема його ліпідними характеристиками.

Подібні тенденції було виявлено у чоловіків. Найвищі рівні лептину та найбільший індекс НОМА спостерігали у чоловіків ІІІ групи, що достовірно відрізнялися від таких у І групі.

Доцільно підкреслити появу хворих з проявами ІР, індекс НОМА у яких становив (4,5±1,3) ум. од., у ІІ групі чоловіків (з ОТ 94–108 см), що також підкреслює практичну значущість підходів IDF до визначення абдомінального ожиріння та МС у цілому. У групах чоловіків, що порівнювалися, зі збільшенням ОТ спостерігали збільшення рівня ТГ та зменшення – ЛПВГ. Отримані дані свідчать, що ІР та гіперлептинемія у хворих на МС реалізують свій негативний вплив на ліпідний обмін (і можливо на атерогенез) через збільшення вмісту ТГ і зменшення концентрації ЛПВГ у крові. Вважається доведеним негативний вплив вмісту лептину та інсуліну на співвідношення ліпідних фракцій у крові [13]. Для висвітлення взаємодії рівнів лептину та інсуліну в сучасній літературі використовується термін «адипоінсулярна вісь». У багатьох дослідженнях продемонстровано залежність проявів ІР від кількості рецепторів до лептину (sOb-R), яка значно зменшується зі зростанням кількості компонентів МС [10]. Виявлені прямі кореляційні залежності між проявами ІР та рівнем гіперлептинемії, зниженням рецепторів sOb-R та підвищенням вільної фракції лептину, що є підґрунтям для визначення гіперлептинемії як додаткового компоненту МС.

Нами була проведена робота з вивчення рівня рецепторів до лептину у хворих на МС. Аналіз даних продемонстрував відсутність будь-якої динаміки цього показника залежно від розподілу хворих за ступенем ожиріння та проявами абдомінального ожиріння. Цей факт можна пояснити наявністю супутніх захворювань (цукровий діабет, менопауза у жінок), які незалежно впливають на рівень лептину та рівень рецепторів до нього. Характерні тенденції виявлено при аналізі хворих, яких було розподілено залежно від кількості наявних ознак МС. Концентрація sOb-R рецепторів була найменшою, а рівень лептину – найвищим у жінок, що мали всі компоненти МС. Це асоціювалося з максимальними проявами ІР за індексом НОМА. Згідно із сучасною концепцією зниження рівня рецепторів sOb-R та підвищення фракції вільного лептину є маркерами лептинорезистентності, яка незалежно пов'язана з проявами ІР та абдомінального ожиріння.

Подібну тенденцію спостерігали в групах чоловіків: у них виявили зворотну залежність між рівнями рецепторів sOb-R й проявами гіперлептинемії та ІР (табл. 4). У хворих із наявністю одного критерію МС кількість рецепторів до лептину була найвищою серед порівнювальних груп, а рівні лептину, інсуліну та індексу НОМА були найнижчими. Прогресування ознак гіперлептинемії та ІР асоціювалося з тенденцією до зменшення рівнів рецепторів sOb-R, які були найнижчими у хворих з п'ятьма компонентами МС. Відомо, що рецептори sOb-R є головною складовою частиною для циркуляції та модуляції ефектів лептину.

При ІР менше 50 % лептину циркулює у зв'язаному з рецептором стані, у хворих без ІР 80 % лептину специфічно пов'язані з sOb-R рецепторами, при цьому хворі не відрізнялися за масою жирової тканини, тому при ІР значно підвищується рівень вільного лептину.

Таким чином, отримані результати можуть свідчити про тісний патогенетичний зв'язок між компонентами МС та гормональною активністю жирової тканини, маркером якої виступають лептин та рецептори до лептину. Свідченням цього припущення є отримані нами дані про залежність рівнів лептину в жінок та чоловіків з МС від ступеня прогресування абдомінального ожиріння. Разом з тим, у хворих з МС розвиток гіперлептинемії супроводжується проявами ІР та дисліпідемії, а збільшення кількості компонентів МС асоціюється зі зростанням рівнів лептину, що може свідчити про формування резистентності до лептину поряд зі зниженням вмісту лептинових рецепторів у сироватці крові обстежених хворих. Наведені дані дають можливість розглядати лептин та рецептори до лептину як потенційні додаткові маркери МС.

Висновки

Прогресування абдомінального ожиріння у хворих з метаболічним синдромом асоціюється з достовірним зростанням рівнів лептину, в той час як щодо рецепторів до лептину такої закономірності не встановлено.

При наявності гендерних відмінностей нормативних рівнів лептину збільшення проявів гіперлептинемії супроводжується проявами інсулінорезистентності та дисліпідемії у жінок та чоловіків з метаболічним синдромом.

Незалежно від статі, прогресування ознак метаболічного синдрому супроводжується зростанням рівнів лептину поряд із формуванням резистентності до лептину, маркером якої є зниження кількості рецепторів до лептину в сироватці крові обстежених хворих.

Література

1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Влияние лептина на регуляцию массы тела // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т. 2. – № 3.
2. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. – М.: МЕД-М54 пресс-информ, 2007. – С. 87-102.
3. Correia M.L., Haynes W.G. Leptin obesity and cardiovascular disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. – 2004. – Vol. 13. – P. 215-223.
4. Francois M.H. van Dielen, Cornelis van't Veer, Wim A. Buurman, Jan Willem M. Greve leptin and soluble leptin receptor levels in obese and weight-losing individuals // J. Clin. Endocrinology & Metabolism. – Vol. 87, № 4. – P. 1708-1716.
5. Frhhbeck G. The adipose tissue as a source of vasoactive factors // Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. – 2004. – Vol. 2. – P. 197-208.
6. Kado N., Kitawaki J., Koshiba H. et al. Relationships between the serum levels of soluble leptin receptor and free and bound leptin in non-pregnant women of reproductive age and women undergoing controlled ovarian hyperstimulation // Hum. Reprod. – 2003. – Vol. 18 (4). – P. 715-720.
7. Licinio J., Negrao A.B., Mantzoros C. et al. Sex differences in circulating human leptin pulse amplitude and its implications // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83 (11). – P. 4140-4147.
8. Martin S.S., Qasim A., Reilly P. A possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2008. – Vol. 52. – P. 1201-1210.
9. Morash B., Li A., Murphy P. R. et al. Leptin gene expression in the brain and pituitary gland // Endocrinology. – 1999. – Vol. 140. – P. 5995-5998.
10. Pan W., Hsuchou H., Tu H., Kastin A.J. Developmental changes of leptin receptors in cerebral microvessels: unexpected relation to leptin transport // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149 (3). – P. 877-885.
11. Qasim A., Mehta N.N., Tadesse M.G., Wolfe M.L. Adipokines, insulin resistance, and coronary artery calcification // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2008. – Vol. 52. – P. 231-236.
12. Sandhofer A., Laimer M., Ebenbichler C.F., Kaser S. Soluble leptin receptor and soluble receptor-bound fraction of leptin in the metabolic syndrome // Obesity Research. – 2003. – Vol. 11. – P. 760-768.
13. Wolk R., Berger P., Lennon R.J., Brilakis E.S. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 44. – P. 1819-1824.
14. Wolk R., Johnson B.D., Somers V.K. Leptin and the ventilatory response to exercise in heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 42. – P. 1644-1649.

О.І. Мітченко, В.Ю. Романов, Т.В. Беляєва, Л.В. Якушко, К.О. Яновська, І.В. Чулаєвська.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ.