Роль гипергликемии и нарушений обмена глюкозы как фактора развития синдрома инсулинорезистентности.

Известно, что сахарный диабет (СД) 2-го типа и синдром инсулинорезистентности (ИР) как его доклиническая форма сочетаются со значительно повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии и тяжести ее клинического течения. Одним из основных компонентов этих процессов является возрастание содержания глюкозы в крови, которое многие исследователи относят к числу факторов развития ишемической болезни сердца (ИБС). В соответствии с данными многочисленных исследований, как перманентная гипергликемия, так и нарушение толерантности к глюкозе сочетаются с резким возрастанием риска развития ИБС. Даже у здоровых лиц снижение толерантности к глюкозе с ее уровнем в крови через 2 ч после углеводной нагрузки, превышающим 7,8 ммоль/л, повышает риск развития ИБС на 58 % по сравнению с таковым у лиц, у которых уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки ниже 4,2 ммоль/л.

Результаты 20-летнего Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что у лиц, умерших на протяжении 10 лет от сердечно-сосудистой патологии, был значительно более высокий исходный уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови. После учета традиционных факторов риска уровень HbA1c оставался достоверным прогностическим признаком летального исхода, и возрастание его концентрации на 1 % сочеталось с увеличением смертности от ИБС или других кардиоваскулярных нарушений на 40 %, общей смертности – на 46 %. Показано, что при возрастании содержания HbA1c в крови от 5,0 до 5,5 % риск летального исхода от сердечно-сосудистой патологии повышается примерно в 2 раза [20], хотя эти величины HbA1c соответствуют нормальному уровню глюкозы в крови: натощак – порядка 92 мг/дл (5,1 ммоль/л), через 2 ч после углеводной нагрузки – 124 мг/дл (6,9 ммоль/л). Эти данные означают, что лица с нарушенной толерантностью к глюкозе даже в отсутствие перманентной гипергликемии должны лечиться столь же интенсивно, как и пациенты с СД 2-го типа.

Увеличение содержания глюкозы в крови является не только фактором развития ИБС, но и определяет характер ее течения. Так, возрастание содержания HbA1c в крови на 1 % сочетается с повышением риска развития инфаркта миокарда на 14 %, инсульта – на 12 %, застойной сердечной недостаточности – на 16 %. Уровень глюкозы в крови играет определяющую роль и в исходе у больных с острым инфарктом миокарда. В исследовании, проведенном с участием 735 пациентов, показано, что наличие гипергликемии в острую фазу инфаркта сочеталось с пропорциональным возрастанием тяжести процесса. Если в 1-м тертиле содержания глюкозы в крови натощак риск летального исхода составил 4,6, то во 2-м тертиле – 6,4, в 3-м – 11,5. При этом прогностическая значимость гипергликемии сохранялась после учета всех других факторов риска [34]. В ряде исследований подтверждено, что содержание глюкозы в крови натощак у больных с инфарктом миокарда свыше 6,8 ммоль/л сопряжено с увеличением внутригоспитальной летальности в 4 раза [13].

Помимо этого, гипергликемия является более значимым фактором развития микрососудистых поражений, чем макроваскулярных. Если при возрастании содержания HbA1с с 5,5 до 9,5 % риск макрососудистых эффектов возрастает только в 2 раза, то микрососудистых – в 10 раз [4], а снижение уровня HbA1c на 1 % сопровождается уменьшением микроваскулярных осложнений типа ретинопатии и нефропатии на 35 %.

Гипергликемия не только в перманентной форме является фактором риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2-го типа. Показано, что примерно у 40 % практически здоровых лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, которая проявлялась транзиторной гипергликемией после приема пищи и увеличением содержания в крови HbA1c, в течение 5–10 лет развивалась ИБС [5]. При сопоставлении данных, установленных у 278 здоровых контрольных испытуемых, у 168 лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и 301 пациента с СД 2-го типа, было показано, что жесткость стенки сонной, бедренной и плечевой артерий достоверно возрастала уже у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и в значительно большей степени – у больных с СД параллельно с увеличением толщины стенки, возрастанием пульсового давления [16].

В ряде исследований показано, что нарушение толерантности к глюкозе сочетается даже с более значимым уровнем риска ИБС, чем перманентная гипергликемия. При 10-летнем наблюдении, включавшем 937 пациентов без СД 2-го типа и ИБС, факторы риска в исходном состоянии были более выражены и прогрессировали с большей интенсивностью у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, чем у пациентов с гипергликемией, но сохраненной толерантностью к глюкозе [2]. Неоднократно показано, что постпрандиальная гипергликемия значительно чаще сочетается с повышением уровня С-реактивного протеина (СРП) и риском развития ИБС, чем увеличение содержания глюкозы в крови натощак [33, 36]. Объясняют это тем, что нарушение толерантности к глюкозе редко возникает изолированно и сочетается, как правило, с факторами патогенеза синдрома ИР и атеросклероза, тогда как изолированная гипергликемия оказывает значительно менее выраженное повреждающее действие [22].

Однако этот факт не может полностью объяснить различие в выраженности действия транзиторной и перманентной гипергликемии. В одном из исследований, проведенном с участием 22 здоровых лиц и 27 пациентов с СД 2-го типа, показано, что стабильное возрастание уровня глюкозы до 15 ммоль/л на протяжении 24 ч сопровождалась развитием оксидантного стресса и дисфункцией эндотелия с уменьшением эндотелийзависимого расслабления (ЭЗР) плечевой артерии. Однако колебания уровня глюкозы в пределах 5–15 ммоль/л каждые 6 ч на протяжении 24 ч исследования вызывали значительно более выраженные нарушения, чем стабильная гипергликемия на уровне 10 и 15 ммоль/л. Эти эффекты устраняли при сопутствующем введении витамина С, что свидетельствовало о ведущей роли активации перекисных процессов в их возникновении. Поэтому задачей лечения лиц с гипергликемией должна быть не столько нормализация уровня глюкозы в крови, сколько восстановление нормальной толерантности к глюкозе [6].

При анализе патогенетической значимости гипергликемии необходимо учитывать, что она редко возникает в отсутствие других метаболических и функциональных нарушений, в частности, дислипидемии, гиперинсулинемии, нарушений сосудистой реактивности, которые обладают самостоятельным значением в развитии кардиальной патологии. С одной стороны, показано, что у взрослых лиц с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) в среднем 35,2 кг/м2 ЭЗР плечевой артерии коррелировало с уровнем глюкозы в крови, независимо от массы тела, уровней липидов, окисленных липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП), СРП, адипонектина, артериального давления (АД) и инсулина. Через 6 нед низкокалорийной диеты и уменьшения ИМТ в среднем на 11 % ЭЗР увеличилось на 60 % в строгой зависимости от уменьшения содержания в плазме глюкозы, но не других ингредиентов [28]. С другой стороны, при исследовании, включавшем 63 443 мужчин в возрасте 21–60 лет, наличие гипергликемии (более 6,9 ммоль/л или 125 мг/дл натощак) закономерно сочеталось с увеличением содержания триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) в сыворотке, возрастанием систолического, диастолического и пульсового АД [16]. Кроме того, восстановление контроля глюкозы в крови у больных с СД 2-го типа сочеталось с незначительно выраженным и статистически недостоверным уменьшением сочетанного риска инфаркта миокарда и внезапной смерти. Это означает, что кардиальные осложнения СД 2-го типа не ограничиваются влиянием гипергликемии [38].

Одним из механизмов, определяющих значимость СД как фактора риска развития ИБС, является повреждающее действие гипергликемии на функцию и метаболизм клеток, особенно эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, в результате так называемой «глюкотоксичности», конечным результатом которой является клеточный апоптоз [18]. Неоднократно установлено, что возрастание концентрации глюкозы в крови сочетается с нарушением функции эндотелия [37], причиной которой является способность глюкозы активировать фактор транскрипции NF-kB с гиперэкспрессией циклооксигеназы (ЦОГ-2), усиленной продукцией простагландина Е2, активацией каспазы-3 и апоптозом эндотелиоцитов [32].

При исследовании пациентов с гипергликемией и увеличением содержанием глюкозы на 70 %, но без клинических признаков ИБС отмечено снижение ЭЗР плечевой артерии практически в 2 раза в отсутствие типичных для атеросклероза нарушений обмена ЛП и при нормальном содержании общего ХС и ХС ЛПНП. Однако для этих больных было характерным резкое увеличение содержания HbA1c, увеличение в 2,5 раза содержания ТГ и развитие оксидантного стресса. Корреляционная зависимость между этими показателями отмечена также у больных с СД 1-го типа [30].

Представление о прямом повреждающем действии глюкозы в условиях гипергликемии разделяют не все исследователи. Так, у крыс с сочетанным возрастанием содержания в крови как глюкозы, так и инсулина, отмечено значительное возрастание продукции супероксидного радикала (СОР) в ткани аорты, тогда как у животных, получавших стрептозотоцин, гипергликемия в отсутствие гиперинсулинемии не сочеталась с возрастанием оксидантной активности ткани аорты. Предполагают, что усиление митохондриальной продукции СОР в сердце и аорте при хронической нагрузке глюкозой может быть следствием действия не глюкозы, а инсулина, который усиленно высвобождался под влиянием гипергликемии [23]. Помимо этого, при исследовании, включавшем 603 пациента с СД 1-го типа, в течение 10 лет отмечено 108 случаев развития ИБС, из них 42 – с конечными точками. Риск их развития определялся традиционными факторами, тогда как выраженность гликемии и уровень HbA1 не являлись предикторами ИБС [25]. Это может объясняться тем, что патогенетическое действие гипергликемии определяется не только его прямым эффектом, но и опосредуется в значительной степени ее влиянием как компонента синдрома ИР и способностью активировать развитие других компонентов синдрома.

Этот вопрос остается дискуссионным и в настоящее время, и основной задачей проведенного исследования явилось определение способности первичных изменений показателей углеводного обмена, связанных с длительной нагрузкой глюкозой, инициировать развитие комплекса нарушений, включающих нарушения обмена липидов и липопротеинов крови, развитие системного воспаления и оксидантного стресса, характерных для синдрома инсулинорезистентности и определяющих его проатерогенное действие.

Материал и методы

Исследование проведено в хроническом эксперименте на 20 кроликах породы шиншилла обоих полов массой в среднем (3,0±0,5) кг. Животным ежедневно на протяжении 8 нед внутривенно вводили глюкозу в 40-процентном растворе из расчета 1,0 г на 1 кг массы тела. Кровь для исследования брали из краевой вены уха в исходном состоянии, через 2, 4, 6 и 8 нед. В крови определяли содержание глюкозы, HbA1c, липидов (общего ХС, ТГ, свободных жирных кислот – СЖК), спектр ЛП по содержанию в плазме ХС ЛПНП, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП), рассчитывали коэффициент атерогенности (КА). Наличие и выраженность системного воспаления оценивали по содержанию в крови СРП и активности циркулирующих моноцитов (МЦ), которую определяли по внутриклеточному содержанию малонового диальдегида (МДА). О выраженности свободнорадикальных реакций судили по содержанию в плазме МДА как их конечного продукта, а также по активности каталазы – одному из основных антиоксидантных ферментов плазмы. Определяли также активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) как фактора, который лежит в основе связи между системным воспалением, оксидантным стрессом и метаболическими нарушениями.

Для определения атерогенности плазмы и наличия в ней модифицированных ЛП использовали метод биотестирования культурой мышиных макрофагов (ММ) с оценкой изменений содержания в них ХС и ТГ. Наличие и активность специфичного иммунного воспаления определяли по изменениям общего содержания в плазме циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их отдельных фракций – мелких, средних и крупных ЦИК. Об аутоиммунном характере реакций и роли модифицированных ЛП в качестве аутоантигенов свидетельствовали изменения содержания ХС и ТГ в ЦИК.

Для оценки чувствительности к инсулину использовали подкожный инсулиновый тест (ПИТ). По изменениям содержания глюкозы в крови через 60 мин после подкожного введения 0,2 МЕ инсулина (актрапида НМ) на 1 кг массы оценивали системную чувствительность к инсулину (СЧИ), по изменениям содержания ТГ – чувствительность гепатоцитов. Детально использованные методические подходы изложены в ранее опубликованной работе [1].

Весь полученный цифровой материал обработан с помощью пакета статистического анализа «Microsoft Excel».

Исследования проведены с соблюдением требований Страсбургской конвенции относительно использования позвоночных животных в эксперименте.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о том, что длительная углеводная нагрузка у кроликов приводила к выраженному нарушению обмена глюкозы. Постепенно развивалась гипергликемия, уровень глюкозы через 2–4 нед исследования был выше исходного в пределах 13 % на уровне тенденции, через 8 нед – достоверно увеличился на 18 % (с (6,41±0,34) до (7,58±0,50) ммоль/л, Р<0,02). В то же время, уровень глюкозы в крови не отражал в полной мере нарушения обмена углеводов, так как содержание в крови НbA1c возрастало на более ранних этапах исследования, в большей степени и более закономерно. Так, уже через 2 нед содержание НbA1c увеличилось по сравнению с исходным более чем в 2 раза (с (1,40±0,07) до (2,95±0,17) мкг фруктозы /г Нb, P<0,001), через 8 нед – в 3 раза (до (4,19±0,26) мкг фруктозы /г Нb, P<0,001). О выраженном патологическом действии углеводной нагрузки свидетельствовало также значительное снижение чувствительности к инсулину, как системное, определяемое главным образом скелетными мышцами, так и, особенно, чувствительности к инсулину гепатоцитов. На это указывали результаты ПИТ, в соответствии с которыми уменьшение содержания глюкозы в крови через 60 мин после введения инсулина, составившее в исходном состоянии в среднем 50 %, через 2 нед составляло только 35 %, через 6 нед – 20 %, через 8 – 15 %. Это означало, что в течение 8-й недели нагрузки системная чувствительность к инсулину снизилась более чем в 3 раза. В еще большей степени утрачивалась чувствительность гепатоцитов к инсулину, и если в исходном состоянии через 60 мин после его введения содержание ТГ в крови было уменьшено в среднем на 30 %, то уже через 2 нед эта реакция полностью отсутствовала, а через 4–8 нед введение инсулина сопровождалось достоверным умеренно выраженным возрастанием содержания ТГ в крови.

Нарушения метаболизма глюкозы при длительной углеводной нагрузке не имели изолированного характера и сочетались с выраженными нарушениями метаболизма липидов и ЛП крови. Прежде всего, отмечено выраженное возрастание содержания в крови СЖК через 2 нед исследования – на 130 % (с (0,16±0,01) ммоль/л, P<0,001), через 4 нед – на 200 % (до (0,41±0,03) ммоль/л, P<0,001), через 8 нед – почти на 300 % (до (0,47±0,03) ммоль/л, P<0,001). Достоверно увеличивалось содержание в крови общего ХС через 2 нед – на 80 % (с (1,20±0,07) до (2,21±0,15) ммоль/л, P<0,01), через 8 нед – более чем в 2 раза (до (2,50±0,21) ммоль/л, P<0,001). Содержание ТГ было стабильно увеличено на 50–60 % (P<0,001) на протяжении всего периода исследования. Эти изменения явились отражением выраженных проатерогенных сдвигов спектра ЛП крови с увеличением содержания ХС ЛПОНП на 35–40 % на протяжении всего исследования и прогрессирующим снижением уровня в крови ХС ЛПВП (через 2 нед на 20 %, P<0,02, через 8 нед – на 40 %, P<0,001). В результате КА резко возрастал в динамике исследования: через 2 нед – в 5 раз (P<0,001); через 8 нед – более чем в 9 раз (P<0,001) (рис. 1). На всех этапах исследования отмечено выраженное возрастание отношения ТГ к ХС ЛПВП, которое рассматривают как один из показателей диабетической дислипидемии и снижения чувствительности к инсулину. Его значение было увеличено на 94 % (с (0,91±0,08) до (1,76±0,18) усл. ед., P<0,001) через 2 нед и на 181 % (до (2,54±0,23) усл. ед, P<0,001) – через 8 нед.

Изменения, возникшие при длительном применении углеводной нагрузки у кроликов, не ограничились нарушениями системного метаболизма и сочетались с развитием воспаления, оксидантного стресса и модификацией ЛП крови, что характерно для синдрома ИР и в значительной мере определяет его проатерогенное действие. Так, содержание СРП в крови прогрессивно нарастало в динамике исследования, превысив исходное значение через 1 нед на 130 % (P<0,001), через 4 – на 380 % (P<0,001), через 8 нед – на 1135 % (P<0,001). С первого этапа исследования существенно повышалась активность циркулирующих МЦ, и содержание в них МДА было увеличено через 2 нед на 87 % (P<0,001), через 6 – на 209 % (P<0,001), через 8 нед – на 300 % (P<0,001). Параллельно возрастала интенсивность свободнорадикальных реакций в крови, и содержание в ней МДА было увеличено на 53 % через 2 нед (P<0,01), на 103 % – через 4 (P<0,001), на 250 % – через 8 нед (P<0,001). Активация перекисного окисления сопровождалась достоверным уменьшением активности каталазы – одного из основных антиоксидантных ферментов плазмы. Она снижалась на 15 % (P<0,05) через 2 нед, на 30 % – через 8 (P<0,01). Одним из основных механизмов, посредством которых гипергликемия приводила к развитию системного воспаления и оксидантного стресса, была активация ренин-ангиотензиновой системы, о чем свидетельствовало выраженное возрастание активности АПФ. Она была повышена на 56 % по сравнению с исходной через 2 нед (P<0,001), на 108 % – через 6 (P<0,001), на 235 % (P<0,001) – через 8 нед.

Сочетание отмеченных нарушений приводило в конечном итоге к развитию основного фактора атерогенеза – атерогенной и иммуногенной модификации ЛП крови. Тестирование с помощью культуры ММ позволило установить, что содержание в крови модифицированных ЛПНП уже через 2 нед увеличилось на 100 % (P<0,001), через 6 нед – на 200 % (P<0,001), через 8 нед – более чем на 300 % (P<0,001). Еще более выражено возрастало содержание в крови модифицированных ЛПОНП – на 260, 360 и 630 % (P<0,001) соответственно через 2, 6 и 8 нед. Иммуногенность модифицированных ЛП проявилась увеличением содержания в крови ЦИК в 2 раза через 2 нед (P<0,001), более чем в 3 раза (P<0,001) – через 6 нед, в 4,5 раза (P<0,001) – через 8 нед. При этом, если на первом этапе исследования отмечали преимущественное возрастание содержания в крови крупных ЦИК, не обладающих провоспалительным действием и способствующих удалению из крови модифицированных ЛП, то уже с 6-й недели доминировали мелкие и средние ЦИК, способствующие активации МЦ, системы комплемента и активирующие воспалительный ответ.

О значении модифицированных ЛП как антигенов, инициирующих развитие аутоиммунной реакции, свидетельствовало изменение состава ЦИК. Так, содержание в них ХС было увеличено на 40 % через 2 нед (P<0,001), почти в 3 раза (P<0,001) – через 6, в 4 раза (P<0,001) – через 8 нед. Содержание ТГ в ЦИК на этих этапах исследования было увеличено соответственно на 36 % (P<0,01), 217 и 350 % (P<0,001).

Результаты парного корреляционного анализа свидетельствовали о наличии в конце исследования сильной достоверной прямой связи изменений содержания в крови глюкозы с изменениями HbA1c (r=0,60, P<0,01), ТГ (r=0,72 P<0,01), СРП (r=0,80, P<0,01), сильной обратной – с изменениями СЧИ (r=-0,52, P<0,02). Изменения содержания HbA1c прямо коррелировали с изменениями содержания ТГ (r=0,80, P<0,01), СРП (r=0,71, P<0,01), отношения ТГ/ХС ЛПВП (r=0,46, P<0,05). Изменения уровня ТГ в крови прямо коррелировали с изменениями активности АПФ (r=0,49, P<0,05), содержания СРП (r=0,88, P<0,01), обратно – с изменениями чувствительности к инсулину (r=0,80, P<0,01). Изменения чувствительности к инсулину находились в прямой корреляционной зависимости от изменения содержания в крови СРП (r=0,53, P<0,02), тогда как зависимость между изменениями содержания в крови ТГ, а также их отношения к ХС ЛПВП и снижением системной чувствительности к инсулину также была прямой, но не имела достоверного характера (соответственно r=0,38 и r=0,34, P>0,05). Отмечена обратная зависимость между изменениями содержания в крови ХС ЛПВП и показателей обмена глюкозы, однако она была на грани с достоверностью.

Полученные данные свидетельствуют о том, что хроническое потребление избыточного количества глюкозы является самостоятельным фактором развития гипергликемии и снижения чувствительности к инсулину в сочетании с комплексом важнейших факторов атерогенеза, которые объединяются понятием «синдром ИР». Об этом свидетельствует закономерность отмечаемых нарушений метаболизма, их прогрессирующая выраженность в динамике наблюдения, а также наличие сильной прямой корреляционной зависимости между изменениями содержания в крови глюкозы, HbA1c и степенью снижения чувствительности к инсулину.

Ранее неоднократно показано, что у лиц с синдромом ИР и СД 2-го типа гипергликемия – одно из наиболее закономерных проявлений. Однако ее самостоятельное значение в развитии этих состояний оставалось спорным, так как гипергликемия, как правило, сочетается с комплексом других повреждающих факторов типа ожирения, гиперинсулинемии, дислипидемии, системного воспаления и оксидантного стресса. В этих условиях гипергликемия могла быть одним из следствий действия основного патогенетического фактора и не иметь этиологического значения. Однако в условиях эксперимента при использовании длительной углеводной нагрузки все отмеченные изменения можно рассматривать только как результат гипергликемии и доказательство ее способности лежать в основе развития синдрома ИР.

В данном исследовании отчетливо проявилось наличие патогенетической взаимосвязи между отдельными компонентами синдрома. Развитие гипергликемии сопровождалось нарушениями обмена липидов и ЛП крови, развитием дислипидемии, системной воспалительной реакции и оксидантного стресса. В то же время, несмотря на то, что в основе развития всех отмеченных нарушений лежала гипергликемия, как перманентная, так и транзиторная, интегральное значение которой отражалось содержанием в крови HbA1c, корреляция между ее выраженностью и степенью изменений других исследованных показателей не во всех случаях носила достоверный характер. Наиболее четко гипергликемия коррелировала с развитием гипертриглицеридемии (ГТЕ), снижением чувствительности к инсулину, наличием диабетической дислипидемии, с возрастанием активности АПФ и системного воспаления, что указывало на прямое участие гипергликемии в их развитии. Однако результаты корреляционного анализа свидетельствуют и о том, что активация воспаления в условиях гипергликемии имела частично опосредованный характер и осуществлялась через усиленную эндогенную продукцию ТГ, а снижение чувствительности к инсулину даже в большей степени определялось развитием системного воспаления, активацией ренин-ангиотензиновой системы и возрастанием содержания ТГ в крови, чем непосредственно гипергликемией.

В отличие от существующих представлений, мы не установили достоверной связи между развитием ИР и содержанием в крови СЖК, хотя зависимость между нарушениями обмена липидов и снижением чувствительности к инсулину не может вызывать сомнений. По-видимому, это объясняется тем, что ИР определяется увеличением содержания СЖК и промежуточных продуктов их обмена непосредственно в клетках, а этот процесс может развиваться в значительной степени независимо от изменений содержания СЖК в крови. Так, установлено, что увеличенное поступление глюкозы в клетки при гипергликемии по принципу конкурентности блокирует утилизацию СЖК с последующим их накоплением и проявлением токсического действия.

Развитие ГТЕ при увеличенном содержании глюкозы в крови также опосредуется рядом механизмов. Прежде всего, оно является прямым следствием образования в гепатоцитах СЖК из избытка глюкозы, включением их в ТГ и ЛПОНП. Кроме того, гипергликемия сопровождается развитием воспаления, а затем и ИР с блокадой ингибиторного действия инсулина на продукцию апоВ, ТГ и ЛПОНП в гепатоцитах, а воспалительные медиаторы оказывают угнетающее действие на липопротеиновую липазу (ЛПЛ). Поэтому сочетание усиленной продукции ЛПОНП с их замедленным катаболизмом приводит к развитию выраженной ГТЕ. В ряде исследований также было показано, что при потреблении углеводов на уровне, обеспечивающем 20 % общей энергопотребности, отмечали возрастание содержания ТГ в плазме в результате усиления секреции гепатоцитами ЛПОНП и нарушения их элиминации из крови [26].

Таким образом, наиболее значимыми эффектами гипергликемии, посредством которых осуществляется ее повреждающее действие, являются усиленный синтез ТГ, развитие системного воспаления и активация свободнорадикального окисления.

Патогенетическая взаимосвязь между нарушениями обмена углеводов, липидов и ЛП крови показана в исследованиях, включавших детей с ожирением. Установлено, что ограничение потребления углеводов даже при сохранении общей калорийности пищи сопровождалось на протяжении 10 нед достоверным уменьшением содержания в крови общего ХС (на 24,2 мг/дл), ХС ЛПНП (на 12,7 мг/дл), ТГ (на 56,9 мг/дл), потеря веса составила 7,1 кг, ИМТ уменьшился на 3,2 кг/м2 [10]. В другом исследовании низкоуглеводная диета сопровождалась нормализацией содержания липидов сыворотки с уменьшением концентрации ТГ на 42 %, возрастанием – ХС ЛПВП на 13 % [39], а при содержании женщин с ожирением на низкоуглеводной диете отмечено значительно более выраженное уменьшение концентрации ТГ по сравнению со стандартной диетой с низким содержанием липидов и ограниченной калорийностью [3].

В ряде исследований показано, что диета с высоким содержанием простых углеводов индуцирует развитие атерогенной дислипидемии с выраженным повышением уровня ТГ, появлением высокоатерогенного фенотипа В ЛПНП [14]. Эта зависимость отмечена как при высоком, так и низком содержании в пище липидов [21], а уменьшение потребления углеводов сопровождалось уменьшением выраженности ГТЕ даже при относительно высоком содержании в пище насыщенных жиров и ХС [39].

Прямое подтверждение провоспалительного эффекта гипергликемии получено при инкубации изолированных эндотелиоцитов аорты человека в среде с высоким (22,2 ммоль/л) содержанием глюкозы. Отмечено селективное возрастание экспрессии мРНК и белка ЦОГ-2, сочетающееся с увеличением продукции СОР, тромбоксана А2 и уменьшением – простациклина. Этот эффект опосредовался активацией протеинкиназы С и включал также уменьшение биодоступности оксида азота (NO), несмотря на увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) в 2 раза, что определялось взаимодействием NO с СОР и образованием пероксинитрита. Все отмеченные эффекты блокировались ингибитором протеинкиназы С, а также антиоксидантами: N-ацилцистеином и витамином С [7].

От гипергликемии страдают, прежде всего, те клетки, которые не в состоянии предотвратить усиленный транспорт глюкозы через мембрану. В результате этого резко возрастает внутриклеточная концентрация глюкозы, что сопровождается возрастанием продукции свободных радикалов кислорода в митохондриях в результате блокады транспорта электронов по дыхательной цепи и их переноса на молекулярный кислород с образованием СОР. Поэтому основным механизмом повреждения клетки в условиях гипергликемии является возрастание продукции свободных радикалов кислорода в митохондриях, в результате чего активность eNOS в аорте и крупных артериях угнетается более чем на 65 %. Показано, что антиоксидантная терапия частично предупреждает развитие оксидантного стресса и уменьшает выраженность как ИР, так и важнейших проявлений СД 2-го типа – поражения почек, нейропатии и нарушений функции эндотелия. Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) у крыс, находящихся в течение 3 нед на диете с высоким содержанием глюкозы, уменьшало образование СОР, предупреждало снижение чувствительности к инсулину, развитие гипертензии. Предполагают, что это связано со способностью АСК блокировать ЦОГ-2, которая является одним из важнейших источников СОР и развития оксидантного стресса [27]. Однако в клинических условиях применение антиоксидантов у лиц с СД 2-го типа оказалось недостаточно эффективным, так как гиперпродукция СОР имеет перманентный характер, а экзогенные антиоксиданты оказывают только кратковременный эффект.

Активация ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB) при действии глюкозы в высокой концентрации (10–30 ммоль/л) сопряжена также с усилением экспрессии индуцируемой NO-синтетазы, резким возрастанием продукции NO и последующим угнетением миграции клеток эндотелия, что задерживает восстановление целостности эндотелиального покрова после повреждения сосудистой стенки. В условиях культуры эндотелиоцитов донаторы NO в такой же степени угнетали их миграцию, как и глюкоза в высокой концентрации [15].

Известно, что характер питания в значительной мере определяет риск развития атеросклероза и скорость его прогрессирования. В основе этой зависимости в значительной степени лежит провоспалительное действие пищевых ингредиентов, и показано, что постпрандиальная гипергликемия сопровождается нарушением функции эндотелия, являющимся маркером атеросклероза [11]. После приема пищи гипергликемия особенно выражена у лиц с СД или нарушенной толерантностью к глюкозе, и этот эффект опосредуется развитием оксидантного стресса. Показано, что интенсивное потребление глюкозы даже здоровыми лицами сопряжено с возрастанием активности NF-kB и усилением экспрессии генов, участвующих в регуляции воспаления, продукции СОР лейкоцитами и эндотелиоцитами. Гипергликемия участвует также в активации двух других провоспалительных факторов транскрипции – АР-1, регулирующего активность матриксных металлопротеиназ (ММРs), и Erg-1, регулирующего активность тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [9]. Поэтому пероральное или внутривенное введение глюкозы сопровождается усиленной генерацией активных форм кислорода, возрастанием содержания в крови провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкина(ИЛ)-6, ИЛ-18, повышением активности факторов свертывания крови [6, 11]. Установлено, что при углеводной нагрузке (75 г глюкозы перорально) даже у здоровых испытуемых продукция СОР в нейтрофилах возрастает на 140 % в результате активации мембраносвязанной NADPH-оксидазы [8]. Макрофаги также относятся к числу основных мишеней действия глюкозы, которая является их ведущим энергетическим субстратом. Поэтому макрофаги, культивированные в среде с высоким содержанием глюкозы, гиперэкспрессируют ЛПЛ, секретируют в большом количестве различные провоспалительные цитокины, включая ФНО-a и ИЛ-6, что является одним из факторов ускоренного развития атеросклероза при диабете [31].

Возрастание содержания в крови провоспалительных цитокинов и СОР при потреблении углеводов особенно выражено у лиц с ожирением, у которых все гены, которые транзиторно активируются у здоровых лиц при различных пищевых нагрузках, перманентно находятся в резко активированном состоянии [8].

Известно, что как метаболическое, так и провоспалительное действие гипергликемии в определенной мере связано с активацией ренин-ангиотензиновой системы, так как одним из механизмов повреждающего действия ангиотензина II является его способность активировать продукцию свободных радикалов кислорода и посредством этого индуцировать развитие ИР с соответствующими метаболическими нарушениями [35]. Помимо этого, к числу основных механизмов модифицирующего влияния гипергликемии на функциональные свойства плазменных, цитозольных и ядерных белков относится способность глюкозы вызывать их гликозилирование. Гликозилирование рецепторов инсулина нарушает внутриклеточную передачу инсулинового сигнала, но усиливает проатерогенное митогенное действие инсулина. Гликозилирование eNOS нарушает способность инсулина осуществлять ее активацию, стимулировать высвобождение NO [12]. Гликозилирование апо-белков ЛП сопровождается их модификацией, потерей лигандных свойств по отношению к специфическим рецепторам, приобретением проатерогенного и иммуногенного действия. Эти эффекты отчетливо проявились и в проведенном исследовании появлением в крови большого количества модифицированных ЛПНП и ЛПОНП, а также ЦИК, в состав которых входили ХС и ТГ.

Гликозилирование или неэнзиматическое связывание глюкозы с белками приводит к появлению AGEs – конечных продуктов гликоксидации белково-липидных комплексов, взаимодействие которых с соответствующими рецепторами (RAGE) на клеточной мембране запускает образование провоспалительных цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул. Особенностью атеросклеротических бляшек при СД является увеличение содержания AGEs, выраженность которого коррелирует с уровнем HbA1c в крови. Показано, что AGEs являются патогенетическим механизмом диабетической нефропатии и сосудистых осложнений [17], и их связывание в плазме растворенными рецепторами (sRAGE) значительно угнетает развитие атеросклероза при неизмененном уровне гипергликемии или гиперинсулинемии, общего ХС и ТГ [24]. Помимо этого, AGEs образуются также внутриклеточно при ферментативном превращении глюкозы во фруктозу и затем во фруктозо-3-фосфат, что сопряжено с образованием 3-деоксиглюкозона, который является предшественником AGEs.

Гипергликемия часто сочетается также с развитием гипертензии, в основе чего лежит способность глюкозы образовывать мостики между молекулами коллагена, увеличивая жесткость сосудистой стенки [29].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что компоненты синдрома ИР патогенетически взаимосвязаны и могут в полном объеме воспроизводиться при инициирующем действии только одного из них. Кроме того, этот эффект возникает не только за счет прямого действия инициирующего фактора, но и опосредовано, через активацию других компонентов синдрома.

Взаимосвязь между отдельными компонентами синдрома ИР показана и в ряде ранее проведенных исследований. Установлено, что у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе содержание в крови маркеров воспаления и активации эндотелиоцитов, прежде всего молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, E-селектина), значительно увеличено, что свидетельствует о повреждающем действии на сосудистую стенку даже транзиторной гипергликемии после приема пищи [19]. Показано также, что острая гипергликемия, возникающая после проведения углеводной нагрузки, сопровождалась нарушением функции эндотелия и увеличением содержания нитротирозина в плазме как у лиц с СД

2-го типа, так и у здоровых испытуемых, и основным медиатором этой реакции являлось развитие оксидантного стресса [6]. Наличие взаимоусиливающего действия компонентов синдрома ИР в одном из исследований проявлялось значительным повышением тяжести течения даже умеренной систолической гипертензии при наличии гипергликемии или нарушенной толерантности к глюкозе. Если риск летального исхода на протяжении 8 лет наблюдения при эугликемии составлял 1,35, то при наличии гипергликемии натощак он достигал 3 [16].

Выводы

Гипергликемия является самостоятельным фактором развития комплекса проатерогенных нарушений, обозначаемых как синдром инсулинорезистентности.

Компоненты синдрома инсулинорезистентности находятся в четкой патогенетической взаимосвязи, что обусловливает возможность развития всего комплекса в целом при инициирующей роли гипергликемии.

Основными механизмами, опосредующими эффект гипергликемии, являются гипертриглицеридемия, развитие системного воспаления и активация свободнорадикального окисления.

Литература

1. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463-471.
2. Blake D.R., Meigs J.B., Muller D.C. et al. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is associated with increased levels of coronary heart disease risk factors // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, № 8. – P. 2095-2100.
3. Brehm B.J., Seeley R.J., Daniels S.R., D'Alessio D.A. A randomized trial comparing a very low carbohydrate diet and a calorie-restricted low fat diet on body weight and cardiovascular risk factors in healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 1617-1623.
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. – 2005. – Vol. 54, № 6. – P. 1615-1625.
5. Califf R.M. Insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapy // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl. C). – P. 13-18.
6. Ceriello A., Esposito K., Piconi L. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients // Diabetes. – 2008. – Vol. 57. – P. 1349-1354.
7. Cosentino F., Eto M., Paolis P.D. et al. High glucose causes upregulation of cyclooxigenase-2 and alters prostanoid profile in huiman endothelial cells // Circulation. – 2003. – Vol. 107, № 7. – P. 1017-1023.
8. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A. et al. Metabolic syndrome. A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation // Circulation. – 2005. – Vol. 110, № 11. – P. 1448-1454.
9. Dhindsa S.W., Tripathy D., Mohanty P. et al. Differential effect of glucose and alcohol on reactive oxygen species generation and intranuclear nuclear factor-kappaB in mononuclear cells // Metabolism. – 2004. – Vol. 53. – P. 330-334.
10. Dunlap B.S., Bailes J.R. Unlimited energy, restricted carbohydrate diet improves lipid parameters in obese children // Metabolic Syndrome and Related Disordrs. – 2008. – Vol. 6, № 1. – P. 32-36.
11. Esposito K., Giugliano D. Diet and inflammation: a link to metabolic and cardiovascular diseases // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P.15-20.
12. Federici M., Menghini R., Mauriello A. et al. Insulin-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase is impaired by O-linked glycosylation modification of signaling proteins in human coronary endothelial cells // Circulation. – 2002. – Vol. 106, № 4. – P. 466-472.
13. Gerstein H.C. A disturbed glucose metabolic state (dysglycaemia) is a key risk factor for cardiovascular events // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl. B). – P. 1-2.
14. Griel A.E., Ruder E.H., Kris-Etherton P.M. The changing roles of dietary carbohydrates. From simple to complex // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 1958-1964.
15. Hamuro M., Polan J., Natarajan M., Mohan S. High glucose induced nuclear factor kappa B mediated inhibition of endothelial cell migration // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 162, № 2. – P. 277-287.
16. Henry P., Thomas F., Benetos A., Guize L. Impaired fasting glucose, blood pressure and cardiovascular disease mortality // Hypertension. – 2002. – Vol. 40. – P. 458-464.
17. Howard B.V., Wylie-Rosett J. Sugar and cardiovascular di-sease // Circulation. – 2002. – Vol. 106, № 4. – P. 523-527.
18. Jagasia D., McNulty P.H. Diabetes mellitus and heart failu- re // CHF. – 2003. – Vol. 9, № 3. – P. 133-139.
19. Kannel W.B. Historic perspectives on the relative contributions of diastolic and systolic blood pressure elevation to cardiovascular risk profile // Amer. Heart J. – 1999. – Vol. 138. – P. 205-210.
20. Khaw K.T., Wareham N., Luben R. et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (EPIC-Nor-folk) // Brit. Med. J. – 2001. – Vol. 322. – P. 15-23.
21. Krauss R.M., Blanche P.J., Rawlings R.S. et al. Separate effects of reduced carbohydrate in-take and weight loss on atherogenic dyslipidemia // Amer. J. Clin. Nutr. – 2006. – Vol. 83, № 5. – P. 1025-1031.
22. Meigs J.B., Nathan D.M., D'Agostino R.B., Wilson P.W. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 1845-1850.
23. Midaoui A.E., Champlain J. Effects of glucose and insulin on the development of oxidative stress and hypertension in animal models of type 1 and type 2 diabetes // Hypertension. – 2005. – Vol. 23, № 3. – P. 581-588.
24. Naka Y., Bucciarelli L.G., Wendt T. et al. RAGE axis. Animal models and novel insights into the vascular complications of diabetes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 1342-1349.
25. Orchard T.J., Olson J.C., Erbey J.R. et al. Insulin resistance-related factors, but not glycemia, predict coronary artery disease in type 1 diabetes // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, № 5. – P. 1374-1379.
26. Parks E.J., Hellersyein M.K. Cardohydrate-induced hypertriacylglycerolemia: hystorical perspectiveand review of biological mechanisms // Amer. J. Clin. Nutrition. – 2000. – Vol. 71. – P. 412-433.
27. Quilley J. Insulin resistance, oxidative stress and aspirin: therapeutic implications? // J. Hypertens. – 2002. – Vol. 20, № 7. – P. 1279-1281.
28. Raitakari M., Ilvonen T., Ahotupa M. et al. Weight reduction with very-low-caloric diet and endothelial function in overweight adults: role of plasma glucose // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 124-131.
29. Ray K.K., Cannon C.P. Traditional risk factors of cardiometabolic risk // Atlas of cardiometabolic risk / Ed. W.T. Cefalua, Ch.P. Cannon. – N.Y.; London: Informa Healthcare, 2007. – P. 87-104.
30. Ree M.A., Huisman M.V., de Man F.H. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes mellitus and the lack of effect of simvastatin // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 52, № 2. – P. 299-305.
31. Sartippour M.R., Renier G. Differential regulation of macrophage peroxisome proliferator-activated receptor expression by glucose // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 104-113.
32. Sheu M.L., Ho F.M., Yang R.S. et al. High glucose induces human endothelial cell apoptosis through a phosphoinositide 3-kinase-regulated cyclooxygenase-2 pathway // Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 539-547.
33. Smith N.L., Barzilay J.K., Shaffer D. et al. Fasting and 2-hour postchallenge serum glucose measures and risk of incident cardiovascular events in the elderly: the Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162. – P. 209-216.
34. Suleiman M., Hammerman H., Boulos M. et al. Fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 754-760.
35. Taniyama Y., Hitomi H., Shah A. et al. Mechanisms of reactive oxygen species-dependent downregulation of insulin receptor substrate-1 by angiotensin II // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 1142-1151.
36. Temelkova-Kurktschiev T., Henkel E., Koehler C. et al. Subclinical inflammation in newly detected type II diabetes and impaired glucose tolerance // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. – P. 151-156.
37. Title L.M., Cummings P.M., Giddens K., Nassar B.A. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 2185-2191.
38. Werner A.L., Travaglini M.T. A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus // Pharmacotherapy. – 2001. – Vol. 21, № 9. – P. 1082-1099.
39. Yancy W.S., Olsen M.K., Guyton J.R. et al. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 140, № 10. – P. 769-777.
40. Митченко Е.И. Эволюция метаболического синдрома // Здоров'я України. – 2006. – № 22/1.
41. Тузова О.В., Маньковский Б.Н. Содержание лептина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа с разной массой тела // Ендокринологія. – 2004. – Т. 9, № 2. – С. 140-146.
42. Eynatten von M., Schneider J.G., Hadziselimovic S. et al. Adipocytokines as a novel target for the anti-inflammatory effect of atorvastatin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 754-755.
43. Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46, № 12. – P. 1594-1603.
44. Jamshidi Y., Snieder H., Wang X. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase p85a regulatory subunit gene PIK3R1 haplotype is associated with body fat and serum leptin in a female twin population // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49, № 11. – P. 2659-2667.
45. Katz A., Nambi S.S., Mather K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 2402-2410.
46. Kautzky-Willer A., Pacini G., Tura A. et al. Increased plasma leptin in gastacionol diabetes // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44, № 2. – P. 164-172.
47. Kim S., Kim H., Nur K. et al. Leptin concentration is more important marker to be closely related with insulin resistance than adiponectin // Diabetologia. – 2004. – Vol. 47 (Suppl. 1). – P. 539.
48. Lawlor D.A., Smith G.D., Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women's Heart and Health Study // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49, № 1. – P. 41-48.
49. Lind L., Reneland R. et al. Insulin resistance in essential hypertension is related to plasma renin activity // J. Hum. Hypertension. – 1998. – Vol. 12, № 6. – P. 379-382.
50. Lonnqvist F., Nordfors L., Schalling M. Leptin and its potential role in human obesity // J. Intern. Med. – 1999. – Vol. 245. – P. 643-652.
51. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentretions in man // Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – P. 412-419.
52. Schmidt M.I., Duncan B.B., Vigo A. et al. Leptin and incident type 2 diabetes: risk or protection? // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49. – P. 2086-2096.
53. Shishko E., Mokhort T., Garmaev D. The role of lifestyle mo-dification in preventing type 2 diabetes in subjects with impaired glucose homeostasis // Diabetologia. – 2007. – Vol. 49 (Suppl. 1). – P. 457-458.
54. Stehouwer C.D.A., Henry R.M.A., Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to cardiovascular disease // Diabetologia. – 2008. – Vol. 51, № 4. – P. 527-539.
55. Tong J., Boyko E.J., Utzschneider K.M. et al. Intra-abdominal fat accumulation predicts the development of the metabolic syndrome in non-diabetic Japanese-Americans // Diabetologia. – 2007. – Vol. 50. – P. 1156-1160.
56. Tong J., Fujimoto W., Kahn S. et al. Insulin, C-peptide, and leptin concentrations predict increased visceral adiposity at 5- and 10-year follow-ups in nondiabetic Japanese Americans // Diabetes. – 2005. – Vol. 54. – P. 985-990.

Т.В. Талаева, Т.А. Крячок, Л.Л. Вавилова, В.В. Амброскина, В.В. Братусь.

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев.