Опыт клинического применения нимодипина у больных с эссенциальной гипертензией и поражением мозга.

Эссенциальная гипертензия (ЭГ) остается наиболее частой причиной заболеваемости и смертности среди населения цивилизованных стран мира. Установлено, что повышенный уровень артериального давления (АД) ассоциируется с более ранним и ускоренным развитием атеросклероза, являясь серьезным патогенетическим фактором сосудистого поражения органов-мишеней. В клинических и популяционных исследованиях определено наиболее частое поражение венечных сосудов сердца, мозговых и периферических артерий [3, 5].

Клинико-морфологический сопоставительный анализ, выполненный в динамике, обнаружил более раннее поражение мозговых артерий, которое часто имеет бессимптомный характер. При отсутствии адекватного контроля уровня АД раннее поражение сосудистого русла мозговой ткани может, с одной стороны, стать дополнительным патогенетическим механизмом прогрессирования ЭГ, а с другой – быть причиной развития инсульта, распространенность которого во всем мире остается высокой [2].

Исходя из вышеизложенного становится понятным, что наряду с эффективной коррекцией АД для предотвращения фатальных поражений органа-мишени – мозговой ткани – у больных с ЭГ целесообразно применение препаратов, улучшающих локальный кровоток в церебральных сосудах [6, 7, 10]. Среди таких препаратов особое место занимает производное 1,4-дигидропиридина – нимодипин, блокатор медленных кальциевых каналов L-типа.

Благодаря хорошей липофильности нимодипин проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает избирательное влияние на гладкую мускулатуру артериол головного мозга, увеличивает перфузию в ишемических участках, не снижая ее в здоровых отделах. Блокируя поступление ионов Са2+ в нейронах, нимодипин улучшает их функциональное состояние, что особенно ярко проявляется в условиях избыточного накопления ионов Са2+ в клетках мозговой ткани.

Нейропротекторное действие препарата способно реализоваться как при ишемии любого генеза, так и при нейродегенеративных заболеваниях. Влияние нимодипина на нейроны может быть избирательным, улучшение ассоциативных процессов при лечении препаратом связывают с блокадой кальциевых каналов в определенных участках мозга, например, в коре и гипокампе.

Цель настоящего исследования – изучить влияние нимодипина на клиническое течение заболевания у больных с эссенциальной гипертензией на фоне индивидуализированной антигипертензивной терапии.

Материал и методы

В исследование включены 35 больных с мягкой и умеренной ЭГ в соответствии с критериями ВОЗ. У 9 (36 %) из них диагностировали энцефалопатию І стадии и у 26 (64 %) – ІІ стадии согласно классификации сосудистых заболеваний головного мозга. Среди обследованных было 20 мужчин и 15 женщин в возрасте 28–74 лет (в среднем (54,5±1,9) года). Продолжительность ЭГ – 2–33 года (в среднем по группе – (9,8±1,3) года). Все пациенты были без клинических проявлений ишемической болезни сердца и сопутствующих заболеваний, требующих дополнительной терапии.

У всех больных регистрировали появление гипертензивных кризов с клиническими симптомами поражения мозга: головокружение, головная боль, мелькание "мушек" перед глазами, в 40 % случаев сопровождавшихся тошнотой и рвотой. Частота кризов по группе была от одного в 2–3 мес до одного в 1–2 нед.

Все пациенты были разделены на две группы: 1-ю, основную, составили 23 больных, которые на фоне индивидуально подобранной антигипертензивной терапии принимали нимодипин (немотан, "Medochemie", Кипр) в дозе 90 мг в сутки; 2-ю, группу сравнения, составили 12 больных, которые принимали только индивидуализированную антигипертензивную терапию. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести ЭГ.

Антигипертензивную терапию всем больным назначали индивидуально, в соответствии с клиническим течением заболевания и данными объективного обследования. Пациенты обеих групп в равной степени получали: мочегонные (индапамид, гидрохлоротиазид), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, периндоприл), антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ (лосартан, кандесартан), b-адреноблокаторы (бетаксолол, бисопролол). Из назначений исключили антагонисты кальция, у 86 % больных использовали комбинированную терапию.

Перед включением в программу и через 3 мес лечения всем больным проводили врачебный осмотр и стандартное клиническое обследование, включая определение липидного спектра крови. Также в эти сроки выполняли амбулаторное суточное мониторирование АД на аппарате "ABPM-4 Meditech" (Венгрия).

Эхокардиографическое исследование с допплеровской оценкой внутрисердечной гемодинамики проводили с помощью аппарата "SonoAce 9900" ("Medison", Южная Корея). Запись и расчеты параметров осуществляли в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии. Проводили качественную и количественную оценку структур сердца, глобальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) и диастолической функции ЛЖ, изучая параметры трансмитрального кровотока с помощью конвенционной импульсно-волновой допплерографии и цветного картирования в М-режиме, а также тканевой допплерографии кинетики митрального кольца.

Мозговой кровоток исследовали на аппарате "SonoAce 9900" с помощью дуплексной цветной допплерографии. Для оценки особенностей анатомического строения магистральных экстракраниальных артерий использовали линейный датчик с частотой 7 МГц.

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, которое включало оценку неврологического и соматического статуса больного, нейропсихологическое обследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС). Степень выраженности субъективных симптомов и объективных неврологических нарушений оценивали в баллах: "0" – симптомы отсутствуют, "1" – незначительные, "2" – умеренные, "3" – выраженные.

Для выявления вегетативных нарушений использовали опросники А.М. Вейна (1998) двух вариантов: "Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений" (заполняется обследуемым) и "Схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений" (заполняется исследующим). Критерием наличия синдрома вегетативной дистонии служила сумма 15 баллов и выше, полученная при изучении признаков по первому вопроснику, и 25 баллов и выше – по второму.

Состояние психической сферы оценивали по шкале депрессии Бека, которая используется для характеристики степени выраженности депрессии по самооценке: 0–9 баллов – отсутствие депрессивных симптомов, 10–15 – легкая депрессия (субдепрессия), 16–19 – умеренная депрессия, 20–29 – выраженная депрессия (средней тяжести), 30–63 – тяжелая депрессия.

Эффективность и переносимость лечения оценивали на основании субъективных симптомов, а также с учетом объективных данных врачебного наблюдения и динамики показателей лабораторных и инструментальных методов обследования.

Полученные данные обрабатывали на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Statistica for Windows с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В основной группе все пациенты хорошо переносили прием нимодипина в течение 3 мес, побочных реакций не выявлено, оснований для прекращения приема препарата не возникло.

В обеих группах при наблюдении в течение 3 мес выявлено улучшение самочувствия больных: снизилась частота головных болей в среднем на 82 %, головокружений – на 70,5 % и ощущения шума в голове – на 64 %. Большинство больных отметили уменьшение утомляемости, улучшение сна и памяти. По субъективной оценке состояние пациентов в обеих группах изменилось сходным образом, можно отметить недостоверную тенденцию к более выраженному снижению частоты симптомов (головные боли, головокружения, шум в голове) в основной группе – 85; 72 и 66 % по сравнению с 79; 67 и 62 % соответственно.

Анализ динамики неврологического статуса пациентов, которые получали нимодипин, показал уменьшение выраженности атаксии, интенционного тремора при выполнении координаторных проб, а также пирамидной симптоматики.

Систематический контролируемый прием антигипертензивных препаратов на протяжении 3 мес сопровождался сходными изменениями АД в обеих группах больных и свидетельствовал об адекватно подобранном, эффективном лечении. В обеих группах достигнуто снижение АД до целевых значений. По результатам суточного мониторирования АД наблюдали достоверное снижение индекса времени (ИВ) и вариабельности (В) АД, как для систолического (САД), так и для диастолического (ДАД) уровня.

Для нимодипина описано влияние на системную гемодинамику. Как все производные 1,4-дигидропиридина, препарат уменьшает общее периферическое сопротивление и, как следствие, снижает АД [4, 9].

В нашем исследовании у пациентов основной группы, принимавших нимодипин в дополнение к базисному антигипертензивному лечению, регистрировали более выраженное снижение САД и ДАД (соответственно на 17,1 и 17,2 %), чем в группе сравнения (на 12,3 и 10,3 %). При этом степень снижения индекса времени и вариабельности АД в основной группе была больше. Тем не менее, выявленные различия гемодинамических параметров по результатам суточного мониторирования АД не имели неблагоприятных последствий для состояния мозговой гемодинамики и не требовали коррекции антигипертензивного лечения.

У больных обеих групп характер циркадного ритма АД в процессе лечения не изменился, у всех пациентов сохранилось ночное снижение АД. Следовательно, у пациентов с двухфазным циркадным ритмом АД (dipper) аддитивная терапия нимодипином не влияет на суточный профиль АД (суточный индекс САД и ДАД оставался в пределах нормы).

По данным эхокардиографии применение нимодипина не оказало существенного влияния на глобальную сократимость ЛЖ, которая исходно у всех пациентов с умеренной артериальной гипертензией была удовлетворительной. Тем не менее, по данным допплерографии с применением тканевой допплеровской визуализации у пациентов в основной группе исследования отмечали четкую положительную динамику показателей диастолической функции ЛЖ, свидетельствовавшую о снижении преднагрузки и уменьшении давления наполнения ЛЖ. Так, хотя соотношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Е/А) в группах через 3 мес не изменялось, в группе приема нимодипина достоверно снижались такие показатели, как время замедления раннедиастолического потока (DT) и время изоволюмического расслабления (IVRT), являющиеся чувствительными независимыми показателями улучшения диастолического наполнения, в то время как в группе сравнения они оставались неизменными.

Продольная систолическая функция по данным тканевой допплерографии в обеих группах достоверно не изменялась. Однако в группе приема нимодипина по сравнению с исходными данными эхокардиографии отмечали достоверное увеличение ранней диастолической скорости движения митрального кольца (е'), а также положительную динамику комбинированных показателей соотношения скорости раннего трансмитрального потока и раннедиастолической скорости митрального кольца (Е/е'), соотношения скорости раннего трансмитрального потока и скорости распространения диастолического потока в ЛЖ по данным цветного картирования в М-режиме (Е/Vp), являющихся наиболее чувствительными, не зависимыми от преднагрузки показателями улучшения диастолической функции ЛЖ и снижения давления его наполнения. В то же время существенной динамики описанных показателей в группе сравнения не отмечали.

Полученные результаты во многом совпадают с данными литературы о влиянии производных 1,4-дигидропиридина на системную и внутрисердечную гемодинамику [1, 4]. Это можно объяснить влиянием на стенку сосуда, что снижает условия пред- и постнагрузки, а также улучшает коронарное кровоснабжение и, соответственно, миокардиальную функцию.

При исследовании показателя толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии при дуплексном сканировании экстракраниальных артерий через 3 мес приема нимодипина наблюдали достоверную позитивную динамику к ее уменьшению по сравнению с исходными данными (соответственно (0,110±0,008) и (0,132±0,0072) см, Р<0,0001), в то время как положительной динамики в группе сравнения не отмечено (соответственно (0,129±0,009) и (0,131±0,0068) см, Р>0,05). Эту динамику можно объяснить положительным плейотропным воздействием препарата на стенку сосуда [8].

Нимодипин также оказывал положительное влияние на параметры мозгового кровотока по данным допплерографии средней мозговой артерии. При этом через 3 мес приема нимодипина наблюдали четкую тенденцию к нормализации пиковой систолической скорости потока по сравнению с исходными данными. У большинства больных до приема нимодипина пиковая скорость потока в средней мозговой артерии была повышенной. После 3 мес приема нимодипина этот показатель практически нормализовался ((1,15±0,07) по сравнению с (1,28±0,055) м/с, Р<0,0001), в то время как подобной динамики в группе сравнения не отмечено (соответственно (1,25±0,09) и (1,270±0,065) м/с, Р>0,05). Это приводило к достоверному снижению соотношения пиковой систолической и конечной диастолической скорости в группе приема нимодипина с (3,85±0,05) до (3,2±0,02) усл. ед. (Р<0,0001) при отсутствии достоверных изменений в группе сравнения – с (3,84±0,06) до (3,82±0,08) усл. ед. (Р>0,05). Это могло быть связано как с прямым действием препарата на мозговой кровоток, так и с собственно антигипертензивным его действием и аддитивным снижением системного АД на фоне базовой терапии. Таким образом, очевидным является протективный эффект нимодипина с точки зрения снижения риска гиперперфузии головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией.

При включении в исследование средний балл по КШОПС составлял 27,15±0,92 в основной группе и 27,39±0,91 – в группе сравнения. На фоне проводимой терапии улучшались когнитивные функции в обеих группах, однако в основной группе изменения были достоверными. При анализе отдельных составляющих шкалы КШОПС выявлено, что у пациентов основной группы достоверно улучшились такие показатели, как способность к счету, запоминание слов и выполнение команд.

Анализ, проводимый с использованием опросников А.М. Вейна, показал, что пациенты обеих групп имели вегетативные нарушения, о чем свидетельствовал высокий балл по опроснику, заполняемому обследуемым: в основной группе – 47,3±2,3, в группе сравнения – 46,6±2,1. На фоне проведенной терапии наблюдали снижение суммарного балла в обеих группах, однако в основной группе изменения были более значительными, чем в группе сравнения: соответственно 29,9±2,1 и 33,5±2,2. Сопоставимые результаты получены и по опроснику, заполняемому исследующим. Следовательно, терапия нимодипином более существенно уменьшает выраженность вегетативных нарушений у обследованных больных.

Для характеристики степени выраженности депрессии по самооценке нами использована шкала депрессии Бека. Анализ полученных результатов показал, что до лечения по среднему баллу группы не отличались: в основной группе он составлял 20,9±3,4, в группе сравнения – 20,2±2,4, что соответствует депрессии средней степени. Через 12 нед в группе приема нимодипина суммарный балл уменьшился до 13,6±1,4 (легкая депрессия), при этом на фоне лечения только антигипертензивными препаратами – до 16,8±1,9 (умеренная депрессия). Это значит, что в основной группе уменьшение выраженности депрессии было более значительным.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что у больных с ЭГ и поражением мозга на фоне стандартной антигипертензивной терапии дополнительное назначение нимодипина способствует улучшению клинического течения заболевания. Наряду с умеренным аддитивным снижением АД прием препарата в течение 3 мес способствовал более выраженному улучшению диастолической функции сердца и снижению давления его наполнения.

Выявленные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики являются характерными для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, к которым принадлежит изучаемый препарат. Аналогичный эффект нимодипина описан в литературе [9].

Как известно, отличительным свойством нимодипина является избирательное влияние на медленные кальциевые каналы, расположенные в головном мозге, что обусловлено хорошей липофильностью препарата. В нашем исследовании пациенты на фоне приема нимодипина демонстрировали четкую нормализацию скорости потока в средней мозговой артерии. Уменьшение показателя толщины комплекса интима–медиа общей сонной артерии свидетельствовало о непосредственном плейотропном влиянии препарата на стенку сосуда, что наряду с его аддитивным антигипертензивным эффектом может быть причиной снижения риска гиперперфузии головного мозга у пациентов с ЭГ. Следует иметь в виду, что длительное позитивное влияние на церебральный кровоток может, в свою очередь, быть патогенетическим фактором улучшения течения ЭГ.

При анализе неврологического и нейропсихологического статуса в основной группе лечения выявили четкое улучшение когнитивных функций, уменьшение вегетативных нарушений и уменьшение выраженности депрессии. Помимо нормализации локального кровообращения, это может быть следствием нейропротекторного влияния нимодипина за счет воздействия на L-каналы нейронов и, следовательно, уменьшения в них избыточного накопления ионов кальция.

Выводы

Прием нимодипина в течение 3 мес в стандартной дозе – 90 мг в сутки – не вызывал побочных эффектов, требующих отмены препарата.

Дополнительное назначение нимодипина к традиционной антигипертензивной терапии на протяжении 3 мес сопровождается умеренным аддитивным снижением артериального давления.

По данным допплерографии с применением тканевой допплеровской визуализации прием нимодипина в течение 3 мес сопровождается улучшением диастолической функции сердца.

Применение нимодипина в течение 3 мес сопровождается нормализацией пиковой скорости потока в средней мозговой артерии и уменьшением толщины комплекса интима–медиа общей сонной артерии.

Лечение нимодипином в течение 3 мес сопровождается улучшением когнитивных функций, уменьшением вегетативных нарушений и уменьшением выраженности депрессии.

Литература

1.Беловол А.Н. Сравнение гемодинамических и антиишемических эффектов антагонистов кальция третьего поколения у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журнал. – 2005. – № 2. – С. 42-47.

2.Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Борткевич О.П. Эссенциальная артериальная гипертензия // Укр. мед. часопис. – 2008. – № 2(64). – С. 5-34.

3.Benetos A., Zureik M., Morcet J. et al. A decrease in diastolic blood pressure combined with an increase in systolic blood pressure in associ-ated with a higher cardiovascular mortality in men // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35, № 3. – P. 673-680.

4.Epstein M. Calcium antagonists in clinical medicine. – 3rd ed. – Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc., 2002. – 852 p.

5.Kearney P.V., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. – 2005. – Vol. 365, № 9455. – P. 217-233.

6.Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. The Task Force for the management of the arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28, № 12. – P. 1462-1536.

7.Neal B., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospec-tively designed overwies of randomised trials. Blood Pressure Lowering Trearment Trialists' Collaboration // Lancet. – 2000. – Vol. 356, № 9246. – P. 1955-1964.

8.Sutch G., Buchi M., Zeiher A. Effect of calcium antagonism and HMG-coenzyme reductase inhibition on endothelial function and atherosclerosis: rationale and outline of the ENCORE trials // Eur. Heart J. – 1999.– № 1 (Suppl. M). – P. 27-32.

9.Taragano F., Allegri R., Vicario A. et al. A double blind, randomised clinical trial assessing the efficacy and safety of augementing standard antidepressant therapy with nimodipine in the treatment of "vascular depression" // Int. J. Geriatr. Psychiatry. – 2001. – Vol. 16, № 3. – Р. 254-260.

10.Turnbull F. Blood Pressure Lowering Trearment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overwies of randomised trials // Lancet. – 2003. – Vol. 362, № 9395. – P. 1527-1535.

В.И. Зайцева, О.В. Гулкевич, С.В. Поташев.

• Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев;
• Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.