Дослідження квантово-фармакологічних властивостей атенололу, метопрололу, пропранололу і карведилолу.

Адреноблокатори різної хімічної структури широко застосовують для лікування артеріальної гіпертензії, аритмій, ішемічної хвороби серця та хронічної серцевої недостатності [1–5]. Механізми первинної фармакологічної реакції досліджують вчені, використовуючи фармакологічні, біохімічні, фізико-хімічні, молекулярні методи. Одним із сучасних методичних напрямків є застосування квантово-хімічних підходів [6, 7]. Особливості фізико-хімічної взаємодії адреноблокаторів з рецепторами, які визначають клінічну ефективність цих препаратів, вивчені недостатньо. У роботі досліджували квантово-фармакологічні властивості b-адреноблокаторів атенололу, метопрололу, пропранололу і карведилолу.

За останні роки більш детальну інформацію про структуру лікарських засобів та їх взаємодію з рецепторами отримують за допомогою поєднання спектроскопічних та квантово-фармакологічних досліджень [8, 10, 12, 15]. Квантова фармакологія – це новий напрям у лікознавстві, який застосовує методи комп'ютерного моделювання, принципи теоретичної хімії та квантову теорію для вивчення молекулярної структури лікарських препаратів і механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.

Матеріал і методи

Дослідження квантово-хімічних властивостей молекул b-адреноблокаторів атенололу, метопрололу, пропранололу та карведилолу проведено за допомогою програмного пакета GAMESOL [7, 20] методом Хартрі – Фока у неемпіричному базисі 6-31G(d). Оптимізацію геометрії молекул та розрахунки їх енергетичних та електронних параметрів проведено у водному розчині з використанням сольватаційної моделі SM5.42 (програмний пакет GAMESOL, версія 3.1). Це здійснено для зіставлення показників квантово-хімічних параметрів адреноблокаторів з їх клініко-фармакологічними властивостями.

Вільну енергію сольватації молекул на підставі їхньої геометрії в газовій фазі визначають за формулою:

DGs(R) = DGEP + GCDS,

де

DGEP = DEE + GP,

де DGEP – електростатичний компонент DGs, що розраховується методом самоузгодженого поля (СУП) і дозволяє врахувати вплив розчинника на електронну хвильову функцію, DEE – енергія деформації молекули.

Для опису розчинів використовували такі параметри, які одержані з експериментальних даних [11]: n – показник заломлення при Т = 293 К, a – кислотність водневого зв'язку за Абрахамом, b – основність водневого зв'язку за Абрахамом, g = gm/g°, де gm – макроскопічний поверхневий натяг на межі рідина – повітря, g° = 1 кал•моль-1• Å-2, e – діелектрична стала, f – ароматичність (частка ароматичних атомів С), y – електронегативність галогеновмісних розчинників (частка атомів F, Cl, Br).

Оптимізація геометрії у розчині дає рівноважну геометрію розчинених молекул Re(l):

DGs = G(l, Re(l)) - G(g, Re(g)) = Е(l, Re(l)) + GP(Re(l)) + GCDS(Re(l)) - Е(g, Re(g)),

де індекси l і g відповідають рідкій і газовій фазі, а Re – рівноважна геометрія системи. Сольватаційну модель SM5.42 детально описано в [18].

Площу поверхні гідрофобної частини молекул розраховано за допомогою програми HyperChem 7.0.

Результати та їх обговорення

До G-білок-зв'язаних рецепторів належать b1-адренорецептори, що передають сигнал ззовні всередину клітини. Бета-адреноблокатори різної хімічної структури взаємодіють із зовнішньоклітинною частиною біомембрани – рецептором, викликаючи відповідні фармакологічні ефекти [19]. На сьогодні відомими методами не можна виділити b-адренорецептор у чистому виді, тому що при кристалізації білки втрачають свою нативну конформацію. У зв'язку з цим b-адреноблокатори вивчають, порівнюючи їх фармакологічну активність за допомогою відомих методів [13, 16, 17].

За хімічною будовою атенолол (1-ізопропіламіно-3-[(паракарбамоілметил)фенокси]-2-пропанол), метопролол (1-ізопропіламіно-3-[(параметоксиетил)фенокси]-2-пропанол), пропранолол (1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанолу гідрохлорид), карведилол (1-(карбазол-4-ілокси)-3-[[2-(ортометоксифенокси)етил]аміно]-2-пропанол) є похідними спирту пропанолу-2. Всі розрахунки геометричних, електронних та енергетичних параметрів молекул виконано у водному розчині, оскільки відомо, що вплив ефектів сольватації–десольватації дуже значний для переважної кількості хімічних та біохімічних процесів, наприклад, для утворення водневих зв'язків [9].

Можливі процеси взаємодії молекул з адренорецептором можуть бути описані різними квантово-хімічними показниками. Відомо, що найбільший вклад в енергію міжмолекулярних взаємодій у водному середовищі дає електростатична взаємодія. Тому проаналізовано розподіл зарядів на атомах b-адреноблокаторів.

У роботі [8] показано, що наявність гідрокси-групи у боковому ланцюзі необхідна для прояву b-адреноблокуючої активності. Найбільший негативний заряд атома кисню гідроксильної групи (-0,492) має карведилол, що свідчить про більш високу електронодонорну здатність і можливість утворення більш міцних зв'язків з активними групами адренорецепторів.

Аналіз розподілу зарядів у молекулах адреноблокаторів також свідчить про більш високу протонодонорну здатність активних груп молекули карведилолу, оскільки з урахуванням впливу ефектів сольватації на геометрію і електронні властивості карведилол має більш високі позитивні значення зарядів на атомах водню. Протонодонорна здатність молекул має велике значення при утворенні водневих зв'язків.

Оскільки активний центр b-адренорецепторів складається з полярних і неполярних фрагментів, значний внесок в енергію взаємодії з ним досліджуваних молекул можуть давати гідрофобні взаємодії. QSAR-дослідження b-адреноблокаторів показали, що одним із показників, які впливають на силу зв'язування цих препаратів з рецепторами, є площа гідрофобної поверхні сполук. Збільшення гідрофобності молекул за рахунок N-алкільних радикалів підвищує їх афінність до b-адренорецепторів [17]. Незважаючи на досить велику вільну енергію сольватації карведилолу, цей препарат має великий розгалужений N-алкільний радикал і більше значення площі поверхні гідрофобної частини порівняно з іншими молекулами (таблиця), що приводить до посилення гідрофобних взаємодій з гідрофобними ділянками b-адренорецептора. Підвищена гідрофобність зумовлює слабку розчинність карведилолу у воді та високу – у ліпідах. У клінічній фармакології даного препарату це відображається на таких показниках, як терапевтична доза, період напіввиведення та ступінь метаболізму у печінці. Завдяки підсиленій взаємодії з адренорецептором ефективна доза карведилолу є на порядок нижчою, ніж інших b-адреноблокаторів (див. таблицю), навіть з урахуванням досить низької біодоступності. Зниження біодоступності карведилолу порівняно з атенололом, метопрололом та пропранололом зумовлене підвищеним рівнем метаболізму при першому проходженні через печінку, що також пов'язано з гідрофобністю препарату. Висока розчинність у ліпідах відображається на подовженні періоду напіввиведення карведилолу.

Слід також зауважити, що молекула карведилолу має більшу кількість активних груп, здатних утворювати водневі зв'язки з активним центром адренорецептора. Утворення декількох водневих зв'язків дає не просто сумарний внесок в енергію взаємодії, оскільки у розчині відбувається постійний процес утворення і розриву водневих зв'язків й вірогідність розриву всіх зв'язків одночасно залежить від їх кількості.

Бета-адреноблокатори – одна з фармакологічних груп препаратів, що інтенсивно досліджується в усьому світі. В напрямку встановлення залежності активності даних сполук від хімічної структури в останні роки досягнуто певних успіхів, зокрема досліджено вплив окремих функціональних груп на адреноблокуючі властивості препаратів, детально описана топологія b-адреноблокаторів [8]. Застосування квантово-фармакологічних підходів у дослідженнях адренергічних лікарських засобів – новий етап вивчення фармакології антигіпертензивних препаратів. Розрахунок електронних властивостей молекул b-адреноблокаторів, моделювання їх енергетичних та геометричних параметрів у водному середовищі, дослідження гідрофобної взаємодії з рецепторами дозволять створити детальну теоретичну базу для розробки нових поколінь більш ефективних та безпечних лікарських засобів.

Висновки

Більш виражена фармакологічна активність карведилолу зумовлена енергією міжмолекулярних взаємодій у водному середовищі, високою електронодонорною здатністю і можливістю утворення міцних зв'язків з активними групами адренорецепторів, що впливає на фармакологічні властивості цього препарату.

Розгалужений N-алкільний радикал і більша площа поверхні гідрофобної частини карведилолу сприяють посиленню взаємодій з гідрофобними ділянками b-адренорецептора, підвищуючи блокаду (афінність) цього рецептора.

Література

1.Березин А.Е. Стратегические подходы к профилактике и лечению артериальной гипертензии // Укр. мед. часопис. – 2007. – Т. 60, № 4. – С. 18-24.

2.Берко Г.К., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І. Застосування карведилолу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з ішемічною хворобою серця // Лікарська справа. – 2006. – № 1/2. – С. 81-84.

3.Мерай И., Апанова О.И., Павликова Е.П. Эффекты карведилола на антиоксидантную активность и переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией // Клин. фармакология и терапия. – 2006. – № 3. – С. 52-55.

4.Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство. – К.: Морион, 2001. – 528 c.

5.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: виявлення та стратифікація ризику // Практична ангiологiя. – 2005. – № 1. – С. 62-66.

6.Чекман І.С., Казакова О.О., Небесна Т.Ю. Квантово-хімічні та топологічні дескриптори в дослідженнях залежності "структура-активність" (огляд літератури та власних досліджень) // Журнал АМН України. – 2008. – Т. 14, № 4. – С. 636-649.

7.Чекман І.С., Казакова О.О., Небесна Т.Ю. Методи комп'ютерних розрахунків у квантовій фармакології // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2008. – № 1. – С. 48-57.

8.Чекман І.С., Небесна Т.Ю., Волошин А.О. Квантово-фармакологічні властивості b-адреноблокаторів: пропранололу, атенололу, метопрололу та бісопрололу // Журн. АМН України. – 2009. – Т. 15, № 3. – С. 449-459.

9.Чуев Г.Н., Базилевский М.В. Молекулярные модели сольватации в полярных жидкостях // Успехи химии. – 2003. – Т. 72, № 9. – С. 827-851.

10.Ali M.M.N., Aich U., Perez S. et al. Examination of the effect of structural variation on the N-glycosidic torsion (UN) among N-(b-D-glycopyranosyl)acetamido and propionamido derivatives of monosaccharides based on crystallography and quantum chemical calculations // Carbohydrate Res. – 2008. – Vol. 344, № 3. – P. 355-361.

11.Giesen D.J., Hawkins G.D., Liotard D.A. et al. A Universal Solvation Model for the Quantum Mechanical Calculation of Free Energies of Solvation in Non-Aqueous Solvents // Theoretical Chemistry Accounts – 1997. – Vol. 98, № 1. – P. 85-109.

12.Hofmann D.W.M., Kuleshova L., Noto B. et al. Investigation of water structure in nafion membranes by infrared spectroscopy and molecular dynamics simulation // J. Phys. Chem. – 2009. – Vol. 113, № 3. – P. 632-639.

13.Kumar S., Jaller D., Patel B. et al. Structure based development of phenylimidazole-derived inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, № 16. – P. 4968-4977.

14.Liotard D.A., Hawkins G.D., Lynch G.C. et al. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J. Comput. Chem. – 1995. – Vol.16, № 2. – P. 422-440.

15.Macleod N. A., Simons J. P. Conformation, structure and molecular solvation: a spectroscopic and computational study of 2-phenoxy ethanol and its singly and multiply hydrated clusters // Chemical Physics. – 2002. – Vol. 283. – P. 221-236.

16.Nagasawa H., Yamashita M., Mikamo N., Shimamura M. et al. Design, synthesis and biological activities of antiangiogenic hypoxic cytotoxin, triazine-N-oxide derivatives // Comparative Biochemistry and Physiology. – 2002. – Vol. 132. – P. 33-40.

17.Patrick G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry. – 3rd ed. – Oxford University Press, 2005. – 770 p.

18.Schmidt, M.W.; Baldridge, K.K.; Boatz, J.A. et al. The General Atomic and Molecular Electronic Structure System // J. Comp. Chem. – 1993. – Vol. 14. – P. 1347.

19.Warne T., Serrano-Vega M.J., Baker J.G. et al. Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor // Nature. – 2008. – Vol. 454. – P. 486–491.

20.Xidos J.D., Li J., Zhu T. et al. GAMESOL–version 3.1, University of Minnesota, Minneapolis, 2002, based on the General Atomic and Molecular Electronic Structure System (GAMESS).

М.І. Загородний, О.О. Казакова, А.С. Свінціцький.

• Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ;
• Інститут хімії поверхні ім. О.О. Чуйка НАН України, м. Київ.