Оценка активности маркеров миокардиального стресса в прогнозировании развития постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца.

Проблема прогнозирования течения и исхода инфаркта миокарда (ИМ) остается одной из важнейших в современной кардиологии. Перенесенный ИМ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) является пусковым фактором структурного преобразования ткани и камеры левого желудочка (ЛЖ), приводящего к развитию нарушений его систолической и диастолической функций. Этот патофизиологический процесс в международной литературе обозначается термином "постинфарктное ремоделирование" ЛЖ; он является ключевым моментом формирования и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (СН) у пациентов, перенесших ИМ [1, 8, 12].

В становлении постинфарктного ремоделирования ЛЖ выделяют ранний и поздний периоды. В ранний постинфарктный период (первые 3–4 нед после ИМ) развивается процесс растяжения зоны некротизированного миокарда (infarct expansion), что приводит к искажению геометрии ЛЖ с истончением и непропорциональной дилатацией некротизированных сегментов миокарда ЛЖ и увеличением площади поверхности, занимаемой областью некроза. Ремоделирование в поздний постинфарктный период (более 3–4 нед после ИМ) характеризуется прогрессирующим развитием глобальной дилатации ЛЖ. Важная роль в развитии глобальной дилатации отводится процессам растяжения и выпячивания зоны ИМ, увеличению размеров участков асинхронного сокращения, регионарной деформации сегментов ЛЖ. Эти процессы приводят к увеличению рабочей нагрузки на интактный миокард, развитию эксцентрической гипертрофии ЛЖ, увеличению диастолического напряжения его стенок. Существенное место в развитии глобальной дилатации ЛЖ занимают изменения участков "гибернированного" и "оглушенного" миокарда, включающие процессы фиброзирования и растяжения (аналогично растяжению зоны ИМ) [9, 12, 13].

Перечисленные процессы, изменяющие геометрию ЛЖ, ведут к образованию перегрузки его объемом. Устойчивая перегрузка ЛЖ объемом обеспечивает повышение диастолического стресса его стенок, что стимулирует рост миокардиоцитов в длину с развитием эксцентрической гипертрофии и дилатации ЛЖ. С перегрузкой ЛЖ объемом в ряде случаев в тесной патофизиологической связи находится его перегрузка давлением. При перегрузке давлением имеет место увеличение систолического стресса стенок ЛЖ, что способствует росту миокардиоцитов в толщину с развитием концентрической гипертрофии. В соответствии с законом Laplace, увеличение толщины стенок ЛЖ противодействует повышенному давлению, и, таким образом, на стадии компенсаторной гипертрофии миокардиальный стресс не возрастает. Однако на этапе декомпенсации формируется дилатация камеры ЛЖ, что приводит к увеличению радиуса и соответствующему нарастанию миокардиального стресса [4, 9].

Одной из фундаментальных ответных реакций миокарда ЛЖ на гемодинамический стресс (в том числе и в процессе постинфарктного ремоделирования ЛЖ) является секреция ряда гуморальных факторов, таких как хромогранин А, адреномедуллин, ST2, предсердный и мозговой натрийуретические пептиды. В современной литературе эти факторы обозначают как "маркеры миокардиального стресса", некоторые авторы для их определения используют термин "факторы разгрузки" [3, 5].

Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды

Предсердный (ANP) и мозговой натрийуретические (BNP) пептиды – высокочувствительные к развитию и нарастанию миокардиального стресса гормоны с близкой полипептидной структурой. Основными стимулами высвобождения ANP и BNP являются повышение давления в камерах сердца и их перегрузка объемом. Кроме того, синтез натрийуретических пептидов (НУП) может увеличиваться в ответ на ишемию миокарда, тахикардию, аритмии, повышение уровней глюкокортикоидов, тиреотропных гормонов, альдостерона, ангиотензина II, эндотелина-1 в крови, независимо от гемодинамических нагрузок камер сердца. Оба НУП синтезируются в неактивной форме – в виде предшественников; при этом preproANP синтезируется преимущественно в кардиомиоцитах предсердий и в почках, а preproBNP – главным образом, в миокарде желудочков. Оба предшественника НУП в результате протеолиза высвобождаются в циркуляцию в виде неактивных аминотерминальных фрагментов (NT-proANP и NT-proBNP) и биологически активных форм (собственно ANP и BNP). ANP и BNP отводится важная роль в регуляции гомеостаза организма, поддержании нормального давления в системной циркуляции, балансировании гидратации и дегидратации организма, протекции органов и тканей от негативного воздействия нейрогуморальных, провоспалительных, пролиферативных и других факторов [7, 13].

У пациентов с клиническими проявлениями ИБС и СН имеет место повышение уровней в плазме практически всех НУП, при этом степень увеличения их концентрации соответствует степени тяжести этих заболеваний. Содержание BNP и NT-proBNP (и, в меньшей степени, ANP) в плазме отчетливо ассоциировано с функциональными классами ИБС и СН, величиной фракции выброса (ФВ) ЛЖ, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем. Диагностическая и прогностическая значимость исследования BNP и NT-proBNP у больных с ИБС и СН, по мнению многих исследователей, сравнима. Однако в последние годы появились сообщения, свидетельствующие о наличии некоторых преимуществ у NT-proBNP (более длительный период полувыведения из циркуляции, более высокая толерантность к температурным колебаниям и др.) [3, 7, 14].

NT-proBNP при сердечной недостаточности

В многочисленных сообщениях представлены данные о том, что возрастание уровня NT-proBNP является независимым критерием неблагоприятного прогноза при СН, поэтому уровень NT-proBNP в настоящее время стал одним из важных маркеров степени тяжести СН, а его оценка – ценным инструментом прогнозирования течения СН. В западных странах в прогнозировании течения СН уже широко используют международно признанные "граничные точки" уровней этого маркера (Международный консенсус по оценке NT-proBNP в клинической практике (февраль 2008 г.), а также специальные европейские рекомендации, касающиеся оценки NT-proBNP (июнь 2008 г.)) [2, 14].

Определение уровней NT-proBNP наиболее широко используют в диагностике острой/дестабилизированной СН у больных с остро возникшей одышкой в отделениях интенсивной терапии. У значительного количества (до 30 %) таких больных, несмотря на использование традиционных методов обследования, причины остро возникших клинических проявлений остаются неясными, а использование оценки NT-proBNP позволяет отчетливо повысить качество диагностики. Исследование NT-proBNP у лиц с остро возникшей одышкой (в сочетании с данными клинико-инструментальных исследований) позволяет, в зависимости от полученных результатов, либо исключить, либо подтвердить диагноз острой / дестабилизированной СН [2].

Оценке уровня NT-proBNP отводят определенную роль в диагностике, прогнозировании течения и эффективности лечения хронической СН. Ее рассматривают как высокочувствительный метод, позволяющий у амбулаторных больных (в первую очередь с одышкой неустановленной природы) исключать или подтверждать диагноз хронической СН (класс доказательства IIa, уровень А) [2, 8].

Активно используют оценку уровней NT-proBNP в установлении особенностей прогноза при хронической СН. В связи с высокой прогностической значимостью, серийные исследования NT-proBNP международные эксперты рекомендуют проводить каждому больному с хронической СН (класс доказательства IIa, уровень А). Эффективное лечение при хронической СН может способствовать отчетливому (более чем на 30 % от исходной величины) снижению концентраций NT-proBNP, что является одной из важных целей лечения лиц с хронической СН (класс доказательства IIb, уровень C) [8, 14].

NT-proBNP при ишемической болезни сердца

За последние годы достаточно четко обозначилось место оценки NT-proBNP при ИБС. NT-proBNP рассматривают как мощный прогностический индикатор и при острых, и при хронических формах ИБС; повышение его уровней у таких больных является критерием прогнозирования развития СН и смерти. Риск, связанный с повышением уровней NT-proBNP при острых и хронических формах ИБС, не зависит от других клинико-лабораторных и инструментальных показателей, включая состояние функции почек, уровни тропонина или ФВ ЛЖ. Наиболее высокий риск имеют те больные, у которых существенно увеличены концентрации NT-proBNP. У лиц с острым коронарным синдромом рекомендуют оценивать уровни NT-proBNP при поступлении (или в максимально более ранние сроки). Международные эксперты предлагают определять уровни NT-proBNP в динамике у каждого больного с острым коронарным синдромом, а также с хронической ИБС; полученные при этом данные имеют большое значение для оценки степени сердечно-сосудистого риска [6, 10, 11].

Целью проведенного исследования было оценить активность сывороточных уровней NT-proBNP в острую фазу инфаркта миокарда и установить роль этого показателя в прогнозировании развития постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

Материал и методы

Обследовано 46 больных (22 мужчин и 24 женщины, средний возраст (66,2±7,8) года), перенесших ИМ с патологическим зубцом Q различной локализации. Длительность наблюдения составила 4–18 мес. В процессе наблюдения все пациенты выполняли лечебную программу, предусмотренную современными международными рекомендациями (антитромботические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторы, статины, по показаниям – антагонисты альдостерона).

У всех пациентов на 2–7-е сутки от начала развития ИМ определяли концентрации NT-proBNP в сыворотке (иммуноферментная тест-система BNP Fragment EIA Кit, Biomedical, Австрия). Данная тест-система основана на методе конкурентного иммуноферментного анализа с использованием овечьих антител, высокоспецифичных к фрагменту молекулы NT-proBNP (8-29 аминокислоты).

Всем пациентам в начале наблюдения и через 4–18 мес проводили эхокардиографическое исследование по общепринятой методике на портативном ультразвуковом сканере Logiq Book XP (General Electric, США) и стационарной системе Acuson (Siemens, Германия) с использованием датчиков с частотой 2,25 МГц, оснащенных импульсным, непрерывным и цветным допплером. В ходе исследования, в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии, оценивали размеры и объемы камер сердца с индексацией на площадь поверхности тела, а также систолическую (по Simpson) функцию ЛЖ. Нарушение систолической функции ЛЖ констатировали при величине ФВ менее 45 %.

Подробно оценивали и интерпретировали динамические изменения параметров ремоделирования ЛЖ в процессе наблюдения за больными с учетом следующих характеристик: развития значимой дилатации ЛЖ и существенного снижения его систолической функции.

По мнению ряда авторов, развитием значимой дилатации ЛЖ в процессе наблюдения считали увеличение индекса конечносистолического объема (ИКСО) ЛЖ на 10 % и более от исходной величины этого показателя; существенное снижение систолической функции ЛЖ констатировали при уменьшении ФВ ЛЖ на 5 % и более от ее исходного значения [10, 15].

В процессе наблюдения больные были разделены на две группы в зависимости от степени развития дилатации ЛЖ и снижения его систолической функции. В 1-ю группу были включены 24 пациента, у которых ИКСО увеличился менее чем на 10 % от исходной величины, а ФВ ЛЖ – уменьшилась менее чем на 5 % от ее исходного значения; во 2-ю группу вошли 22 пациента, у которых ИКСО увеличился на 10 % и более и/или ФВ – уменьшилась на 5 % и более.

У 6 пациентов не установлено снижение ФВ ЛЖ, но они были включены во 2-ю группу вследствие того, что имели значимое увеличение уровней DИКСО ЛЖ (более 10 % от исходного значения).

Статистический анализ данных проводили с использованием программного пакета NCSS 2007 (Dr. J.L. Hintze & NCSS, США). Непрерывные данные при нормальном распределении представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Средние значения парных групп сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. Наличие корреляционной связи между динамическими величинами параметров постинфарктного ремоделирования ЛЖ и сывороточными уровнями NT-proBNP устанавливали при проведении линейного регрессионного анализа (однофакторная модель). Значения Р<0,05 считали достоверными.

Результаты и их обсуждение

У пациентов 2-й группы отмечали достоверно более высокие показатели ИКСО ЛЖ и ФВ ЛЖ как в исходном состоянии (Р<0,05), так и в динамике (Р<0,01) по сравнению с таковыми у больных 1-й группы. Достоверно различались между группами и уровни NT-proBNP в сыворотке крови (Р<0,0001).

Для оценки корреляционной связи между показателями постинфарктного ремоделирования ЛЖ и уровнями NT-proBNP в сыворотке крови нами был проведен линейный регрессионный анализ (однофакторная модель)Нами установлена статистически значимая связь между данными показателями у пациентов обеих групп пациентов, при этом корреляция показателей во 2-й группе оказалась более выраженной, чем в 1-й. Так, у пациентов 1-й группы между DИКСО ЛЖ и уровнем NT-proBNP выявлена прямая средней силы связь (Р=0,0017), между DФВ ЛЖ и NT-proBNP установлена обратная средней силы связь (r=-0,43; Р=0,038). У больных 2-й группы корреляционная связь была выраженной как между DИКСО ЛЖ и NT-proBNP (r=0,89; Р=0,00001), так и между DФВ ЛЖ и NT-proBNP (r=-0,86; Р=0,00001).

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют статистически значимую связь уровней NT-proBNP с особенностями развития нарушений структуры и функции ЛЖ в процессе его постинфарктного ремоделирования. Уровни этого маркера были достоверно связаны с формированием дилатации ЛЖ и его систолической дисфункции, которые рассматривают как наиболее неблагоприятные факторы развития и прогрессирования СН. Менее высокие уровни NT-proBNP ассоциировались с благоприятными исходами, что было показано у пациентов 1-й группы. Основным ограничением данного исследования является небольшое количество пациентов в группах, однако полученные нами результаты отчетливо согласуются с данными подобных опубликованных работ [6, 10, 15]. Оценка уровня NT-proBNP в сыворотке крови в острую фазу ИМ может быть использована для прогнозирования развития ремоделирования ЛЖ и СН в отдаленный постинфарктный период.

Литература

1.Багрий А.Э., Дядык А.И., Воробьев А.С. Этиология и патогенез хронической сердечной недостаточности // Хроническая сердечная недостаточность в современной клинической практике / Под ред. А.И. Дядыка, А.Э. Багрия. – 2-е изд. – Львів: Медицина світу, 2009. – С. 25-37.

2.Bettencourt P., Januzzi J.L. Amino-Terminal Pro-B-Type natriuretic peptide testing for inpatient monitoring and treatment guidance of acute destabilized heart failure // Amer. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 101 (Suppl. 3A). – P. 67-71.

3.Braunwald E. Biomarkers in heart failure // New Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 2148-2159.

4.Cohn J.N. Anand cardiac remodeling and its relationship to the development of heart failure // Cardiac remodeling: mechanisms and treatment / B. Greenberg. – NY: Taylor & Francis Group, 2006. – Chapt. 1. – P. 1-8.

5.Jansson A., Rosjo H., Omland T. et al. Prognostic value of circulating chromogranin A levels in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 25-32.

6.Khan S.Q., Dhillon O., Kelly D. Plasma N-terminal B-type natriuretic peptide as an indicator of long-term survival after acute myocardial infarction: comparison with plasma midregional proatrial natriuretic peptide: The LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) Study // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 1857-1864.

7.Kragelund C., Omland T. Biology of the natriuretic peptides // Cardiovascular Biomarkers / D. Morrow. – Toyowa: Humana Press, 2006. – Chapt. 21. – P. 345-370.

8.Masson S., Latini R. Amino-terminal Pro-B-type natriuretic peptides and prognosis in chronic heart failure // Amer. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 101 (Suppl. 3A). – P. 56-60.

9.Mercadier J.J. Determinants of cardiac remodeling and progression to heart failure // Congestive heart failure / J.D. Hosenpud, B.H. Greenberg. – 3rd ed. – Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007. – P. 30-51.

10.Khan S.Q., Quinn P., Davies J.E. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is better than TIMI risk score at predicting death after acute myocardial infarction // Heart. – 2008. – Vol. 94. – P. 40-43.

11.Omland T., de Lemos J.A. Amino-terminal Pro-B-type natriuretic peptides in stable and unstable ischemic heart disease // Amer. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 101 (Suppl. 3A). – P. 61-66.

12.Opie L., Commerford P. Controversies in ventricular remodelling // Controvers. Cardiol. – 2006. – Vol. 367. – P. 33-44.

13.Patten R.D. Cellular, molecular and structural changes during cardiac remodeling // Congestive heart failure / J.D. Hosenpud, B.H. Greenberg. – 3rd ed. – Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007. – P. 128-146.

14.Maisel A., Mueller C., Kirkwood A.J. et al. State of the art: Using natriuretic peptide levels in clinical practice // Eur. J. Heart Fail. – 2008. – Vol. 10. – P. 824-839.

15.Hirayama A., Kusuoka H., Yamamoto H. et al. Usefulness of plasma brain natriuretic peptide concentration for predicting subsequent left ventricular remodeling after coronary angioplasty in patients with acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98, № 4. – P. 453-457.

А.И. Дядык, В.К. Гринь, А.С. Воробьев, О.И. Столика, Н.Ю. Цыба, С.В. Мальцев, А.Э. Багрий, Е.В. Щукина, В.Б. Костогрыз.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького.