Анализ медикаментозной терапии ишемической болезни сердца в Украине: результаты исследования PULSAR.

Улучшение прогноза и уменьшение клинических проявлений заболевания – важнейшие цели медикаментозной терапии хронической ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время существует четкий алгоритм лечения пациентов с ИБС в рамках доказательной медицины [7]. Положительное влияние на прогноз (класс І, уровень доказательности А) достоверно оказывают четыре группы лекарственных препаратов: антитромботические (ацетилсалициловая кислота, АСК), статины, бета-адреноблокаторы (ББ), а у пациентов с ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом 2-го типа – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). При использовании этих лекарственных препаратов риск развития коронарной смерти и инфаркта миокарда (ИМ) снижается как минимум на треть, поэтому их необходимо назначать всем больным с установленным диагнозом ИБС при отсутствии противопоказаний. Помимо этого, с целью улучшения прогноза больным с ИБС без специальных показаний для назначения ИАПФ могут быть назначены рамиприл и периндоприл (класс IIa, уровень доказательности В). Симптоматическая терапия хронической ИБС включает органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии и три группы лекарственных средств (ББ, блокаторы кальциевых каналов и нитраты пролонгированного действия) для их профилактики. В последние годы появился новый класс антиангинальных лекарственных препаратов – блокаторы If-каналов. Эта группа представлена пока единственным препаратом ивабрадином. Фармакологическое действие ивабрадина связано с блокадой If-каналов синусового узла, в результате чего происходит снижение пейсмекерной активности последнего и замедление частоты сокращений сердца (ЧСС). В отличие от традиционных антиангинальных лекарственных препаратов ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая венечные артерии сердца, и сократительную функцию миокарда. У больных с ИБС с симптомами стенокардии и дисфункцией левого желудочка ивабрадин оказывал положительное влияние на прогноз, включая снижение риска развития ИМ на 42 %. Влияние на указанные показатели было наиболее значимым у больных с ЧСС в состоянии покоя выше 70 в 1 мин (исследование BEAUTIFUL) [8].

В 2009 году в Украине при спонсорской поддержке французской фармацевтической компании Servier было проведено исследование PULSAR (ePidemiological evalUation of heart rate controL and treatment in stable coronary artery diSease AmbulatoRy patients). Цель исследования – изучение клинических характеристик больных с различными формами хронической ишемической болезни сердца и анализ медикаментозной терапии у таких пациентов в условиях амбулаторной практики.

Материал и методы

В исследовании участвовали 165 врачей поликлиник крупных городов, представляющих 16 регионов Украины (АР Крым – 7 врачей; Винница – 5; Днепропетровск – 27; Донецк – 28; Житомир – 2; Запорожье – 8; Киев – 17; Киевская область – 3; Кировоград – 9; Луганск – 7; Львов – 12; Одесса – 6; Полтава – 7; Харьков – 21; Хмельницкий – 2; Черкассы – 4). Каждому врачу предлагалось обследовать 10 пациентов с хронической ИБС и при необходимости внести коррективы в их терапию. Обязательным условием для получения достоверной статистической информации было неселективное включение в исследование подряд 10 пациентов с диагнозом ИБС, которые обратились к врачу-исследователю. Врач заполнял два вопросника – эпидемиологический (синий) и клинический (оранжевый) дневники.

Эпидемиологический и клинический вопросники включали такие разделы:

Продолжительность исследования составила 3 мес. В исследовании приняли участие 1875 больных с ИБС (мужчин – 70 %, женщин –

30 %, средний возраст – соответственно 58 и 61 год). Учитывая диагноз пациентов, особое внимание уделяли показателю ЧСС в покое. При невозможности назначения ББ и/или показателе ЧСС в покое выше целевых значений, несмотря на прием ББ, больным назначали ивабрадин.

Были обработаны данные 1875 анкет. Статистическую обработку результатов проводила компания MDM.

Результаты и их обсуждение

У подавляющего большинства пациентов в соответствии с Канадской классификацией была выявлена стенокардия: у 44,7 % больных II функционального класса (ФК), у 51,6 % – III ФК.

У 1173 больных наблюдали ангинозные приступы при физической активности, у 443 (38 %) из них отмечали приступы стенокардии в покое. У 92,3 % пациентов диагностировали ИБС на основании жалоб и анамнестических данных случаев. Положительную ЭКГ-пробу с дозированной физической нагрузкой регистрировали у 78,4 % больных, изменения на ЭКГ в покое – у 54,7 %, ИМ в анамнезе – у 61,3 %. У 30,6 % пациентов диагноз был подтвержден с помощью коронароангиографии. Таким образом, в исследование PULSAR были включены тщательно обследованные пациенты с верифицированным диагнозом. Трети больных была проведена коронарография и 20,4 % – реваскуляризация миокарда (аортокоронарное шунтирование и стентирование). Очевидно, что такой уровень диагностики доступен только в специализированных клиниках крупных городов. Этот факт следует учитывать при интерпретации данных, касающихся не только диагностики, но и лечения пациентов, участвующих в исследовании PULSAR.

Следует отметить, что перечень препаратов, которые назначались в Украине больным с хронической ИБС в рамках проводимого исследования, в целом соответствовал международным стандартам. В таблице представлены данные о назначении основных групп препаратов, влияющих на прогноз ИБС, до и в ходе исследования.

Антитромботическая терапия

Назначение антитромботической терапии предупреждает развитие тромботических осложнений и является обязательным для всех больных со стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний. По данным метаанализа Antithrombotic Trialists' Collaboration (АТС) 11 клинических исследований, при назначении АСК у больных со стабильной стенокардией отмечали снижение частоты серьезных сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, кардиальная смерть) на 33 % (Р<0,001). Аналогичные результаты наблюдали у пациентов, перенесших ИМ, – при приеме АСК смертность и частота развития повторного нефатального ИМ снижалась на 31 %.

Антитромботические препараты в соответствии с результатами исследования PULSAR получали 83,2 % пациентов. В течение последних лет большинству больных с ИБС в Украине традиционно назначают АСК. В настоящем исследовании АСК в дозе 75–150 мг/сут принимали 80,1 % пациентов. Однако подход к назначению этого препарата не должен быть формальным, он требует обязательной верификации диагноза ИБС и взвешенной оценки соотношения пользы и риска от приема препарата. Необходимо отметить, что количество побочных реакций, связанных с использованием АСК, включая кровотечения в желудочно-кишечным тракте (ЖКТ), в 2 раза выше, чем, к примеру, при использовании статинов. Это особенно актуально при назначении комбинации двух (АСК + клопидогрель) и трех (АСК + клопидогрель + варфарин) антитромботических препаратов. При использовании АСК серьезные кровотечения в ЖКТ отмечают в среднем в 1 % случаев в год, комбинации из двух препаратов – в 2–3 %, а при добавлении к этой комбинации варфарина риск возрастает до 8–48 %, в зависимости от возраста пациента, предшествующего ИМ, наличия сахарного диабета, инсульта, кровотечений в анамнезе, уровня креатинина, показателя гематокрита. Для сравнения – при назначении статинов абсолютный риск миопатии, наиболее тяжелой побочной реакции, составляет 0,01 % в год.

Липидоснижающая терапия

По данным исследования PULSAR, статины назначали 61,5 % больным с ИБС. Такой высокий показатель назначения статинов вызвал удивление как у кардиологов, так и у авторов данной статьи, знающих реальное положение дел в практической кардиологии в Украине. Он был необъясним даже с учетом того, что исследование проводилось только в крупных городах, где врачи более информированы о современных требованиях к ведению больных с ИБС. Пытаясь объяснить этот факт, мы провели анализ соответствия частоты назначения статинов, по данным исследования PULSAR, и количества препаратов, продаваемых в аптечной сети. Учитывались реальная потребность в статинотерапии пациентов с зарегистрированным диагнозом ИБС (данные официальной статистики) и общее количество упаковок всех статинов, реализованных в Украине в течение одного года. Полученные результаты свидетельствуют, что количество проданных препаратов-статинов смогло бы, при условии постоянной терапии, удовлетворить только 1,2 % пациентов. Для справки: по данным официальной статистики, в нашей стране хронические формы ИБС диагностированы у 22,6 % взрослого населения, что составляет 8 544 983 больных (2008), это почти в 2 раза превышает международные показатели распространенности заболевания. Вероятно, это следствие неточной диагностики и гипердиагностики указанной патологии без соответствующей верификации. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в лучшем случае статины регулярно принимали не более 2,4 % больных с ИБС. Следует отметить, что в настоящей работе мы не учитывали больных с сахарным диабетом и пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые также нуждаются в назначении статинов. Значительные расхождения между данными анкетирования в исследовании PULSAR и реальной ситуацией, по-видимому, связаны с низкой приверженностью (compliance) пациентов к лечению статинами. Среди наиболее значимых факторов, определяющих недостаточную приверженность больных к лечению, такие:

По результатам исследования PULSAR, в большинстве случаев использовались современные статины – препараты, высокая эффективность и безопасность которых доказана в международных клинических исследованиях. Симвастатин назначали 25,9 % больным, аторвастатин – 52,8 %. Однако в целом эффективность липидоснижающей терапии была достаточно низкой. Только у 23 % больных уровень общего холестерина был ниже, чем в популяции – < 5,0 ммоль/л. У большинства больных (77 %) наблюдали повышенный уровень холестерина > 5,0 ммоль/л. Причем высокий (> 6 ммоль/л), даже для практически здоровых лиц, уровень холестерина был зарегистрирован у 41,2 % пациентов. Участники нашего исследования, кроме хронической ИБС, имели дополнительные факторы риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Более чем у 90 % пациентов наблюдали регулярные приступы стенокардии, у 61,4 % – регистрировали ИМ, у 90 % – сопутствующую артериальную гипертензию, у 32,3 % – сахарный диабет, у 22,2 % – атеросклероз периферических артерий. Таким образом, в исследовании участвовали пациенты, которые однозначно нуждаются в коррекции липидного обмена и снижении уровня холестерина до целевых значений < 4,5 ммоль/л. Недостаточная эффективность липидоснижающей терапии в исследовании PULSAR, вероятно, связана не только с плохо контролируемым и нерегулярным приемом статинов, но и с использованием неадекватно низких доз лекарственных препаратов. Терапевтические дозы симвастатина – 20–40 мг/сут. В многочисленных клинических исследованиях, включая наиболее крупные 4S и HPS, было отмечено, что при длительном применении этого препарата именно в таких дозах уровень холестерина снижался на 30–40 %, что приводило к уменьшению риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений [10, 13]. В исследовании PULSAR средняя доза симвастатина составила 16,8 мг/сут, что, очевидно, недостаточно для наблюдаемых больных. Рекомендуемые терапевтические дозы аторвастатина – 10–80 мг/сут. Выбор дозы препарата определяется степенью снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. Доказано, что благоприятный прогностический эффект может быть достигнут только при условии длительного, постоянного приема лекарства и снижении уровня холестерина не менее чем на 30–45 % от начального [1]. Полученные данные свидетельствуют о пользе назначения высоких доз аторвастатина – 80 мг/сут. В исследовании TNT (Treating to New Targets) – одном из наиболее показательных и масштабных – изучалось влияние на прогноз заболевания аторвастатина в двух дозовых режимах: 10 и 80 мг/сут. В исследовании участвовали больше 10 тысяч больных с хронической ИБС. Длительность наблюдения – 5 лет. Оценивали также безопасность терапии. Конечная точка исследования включала такие показатели: частоту коронарной смерти, нефатального ИМ, случаев успешной реанимации, фатального и нефатального инсульта. Использование препарата в максимальных дозах было достоверно эффективнее. Различия между группами больных, принимавших 10 и 80 мг аторвастатина, составили 22 % [6]. Агрессивная липидоснижающая терапия с использованием максимальной суточной дозы аторвастатина была более эффективной для предупреждения прогрессирования атеросклеротических изменений венечных артерий по сравнению с "мягким" снижением уровней липидов с помощью правастатина (40 мг/сут) в исследовании REVERSAL [11]. Эффективность использования аторвастатина в дозе 80 мг/сут у больных с острым коронарным синдромом, ИМ и нестабильной стенокардией доказана в исследовании PROVE IT [4]. При этом назначение максимальной суточной дозы аторвастатина характеризовалось хорошей переносимостью и достаточной безопасностью. По данным метаанализа 49 исследований (C. Newman и соавт., 2006 г.), выявляли сопоставимую частоту побочных реакций при использовании плацебо, аторвастатина в дозах 10 и 80 мг/сут. Потребность в отмене терапии в связи с нежелательными явлениями составляла в группе плацебо 1,2 %, аторвастатина в дозе 10 мг/сут – 2,4 %, в дозе 80 мг/сут – 1,8 %. По данным исследования PULSAR, средняя доза аторвастатина составила 16,2 мг/сут. Учитывая зарегистрированные показатели липидного обмена, такую дозу нельзя считать адекватной. Только в 2 % случаев препарат рекомендовали принимать в дозе 40 мг/сут. В максимальных дозах аторвастатин не назначали.

Контроль артериального давления у больных c ИБС

При сочетании ИБС и артериальной гипертензии риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 2 раза, поэтому контроль артериального давления (АД) у таких больных приобретает особое значение, а рекомендованные "целевые" уровни АД – 130/80–85 мм рт. ст., что ниже, чем в целом в популяции. В исследовании PULSAR сопутствующую артериальную гипертензию было выявлено у 90,6 % больных, что существенно превышает показатель распространенности этой патологии у больных с ИБС (64,5 %), полученный в популяционном исследовании, проведенном в Украине сотрудниками института кардиологии (И.М. Горбась и соавт., 2009 г.). Различия данного показателя можно объяснить тем, что, как правило, в поликлинику активно обращаются пациенты с более тяжелыми и выраженными клиническими симптомами. Например, повышение АД у больного со стабильной стенокардией может послужить причиной его визита к врачу.

Несмотря на высокий процент назначения антигипертензивных лекарственных средств, включая ББ, ИАПФ, антагонисты кальция и другие препараты, по данным исследования PULSAR, у 72,3 % больных не достигали даже популяционных целевых значений АД. У 50,7 % пациентов систолическое АД превышало 160 мм рт. ст., а у 15,5 % – 180 мм рт. ст.

ББ занимают в лечении хронической ИБС особое место. При использовании препаратов этого класса отмечают как улучшение прогноза, что доказано у больных, перенесших ИМ, так и повышение качества жизни за счет предупреждения/уменьшения клинической симптоматики [1, 3]. Целесообразность назначения ББ при ИБС непосредственно зависит от величины показателя ЧСС у такого больного, а также от возможности медикаментозной коррекции этого показателя. ЧСС – одна из важнейших детерминант потребности миокарда в кислороде. Уменьшение ЧСС сопровождается удлинением диастолы и, соответственно, периода перфузии миокарда, что имеет особое значение в условиях ишемии. При увеличении этого показателя повышается риск развития острых коронарных событий, вероятно, в связи с механическим повреждением атеросклеротической бляшки. Учащенный пульс играет важную роль в развитии и прогрессировании коронарного атеросклероза и провоцирует ишемические осложнения за счет повышения потребности в кислороде и снижения диастолической перфузии миокарда. Контроль ЧСС является одним из важнейших условий успешной антиангинальной терапии, поскольку этот показатель напрямую связан с долгосрочным прогнозом больных со стабильной ИБС, что подтверждают результаты клинических и популяционных исследований. Diaz и соавторы определили, что относительный риск развития смерти у больных со стабильной ИБС возрастает на треть при величине показателя ЧСС в покое > 83 в 1 мин по сравнению с лицами, у которых этот показатель < 62 в 1 мин. Результаты исследования не зависели от величины фракции выброса, степени поражения венечных артерий, приема ББ. Данные исследования BEAUTIFUL подтвердили существенное влияние ЧСС на прогноз больных с ИБС очень высокого риска – с дисфункцией левого желудочка и сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на проводимую терапию. При ЧСС > 70 в 1 мин риск развития сердечно-сосудистой смерти у таких пациентов повышался на 34 %, а потребность в госпитализации в связи с развитием фатального и нефатального ИМ – на 46 %. В специально спланированных исследованиях у больных, перенесших ИМ, то есть имеющих критически высокий уровень риска сердечно-сосудистых осложнений, фармакологическая коррекция ЧСС с использованием ББ сопровождалась улучшением прогноза и снижением коронарной смертности [9]. Поэтому в настоящее время эффективность терапии ББ у больных со стенокардией определяется отрицательным хронотропным эффектом препарата. Современные международные и отечественные рекомендации по лечению ИБС предполагают обязательное титрование дозы ББ до оптимальной, которая определяется как доза препарата, вызывающая замедление ЧСС в покое до 55–60 в 1 мин. Указанные критерии справедливы только для больных с ИБС без выраженной дисфункции левого желудочка. В противном случае ЧСС является одной из составляющих минутного объема крови, и при выраженной сердечной недостаточности ее повышение может компенсировать сниженный ударный объем сердца.

Результаты исследования PULSAR свидетельствуют о широком (у 68,4 % больных) использовании ББ. Наиболее часто назначают бисопролол (46,6 %) и метопролол (19,5 %) – основные препараты ББ, рекомендованные для лечения ИБС и стенокардии. Однако эффективность терапии остается недостаточной: у 75 % больных сохраняется ЧСС > 70 в 1 мин в покое; у 43,5 % – > 80 в 1 мин. Возможно, на показатели ЧСС влияли условия, в которых проводилось измерение. Корректная оценка ЧСС требует предварительного 10-минутного пребывания пациента в состоянии покоя, что не всегда выполняется в условиях дефицита времени на амбулаторном приеме. Другим вероятным объяснением подобных результатов являются дозы назначаемых лекарственных средств. В исследовании PULSAR средняя доза бисопролола составила 5,5 мг/сут. Несмотря на недостаточный хронотропный эффект, только 2 % больных принимали препарат в дозе 10 мг/сут. Средняя доза метопролола была 52,5 мг/сут, что значительно ниже рекомендованных терапевтических доз. Метопролол в дозе 100 мг/сут получали только 14,9 % больных. В ряде случаев врач не может назначить ББ в адекватной дозе в связи с развитием побочных реакций (брадикардии, чрезмерной гипотензии, угнетения сократимости миокарда и т. д.). Однако нередко назначение недостаточных доз ББ вызвано не реальными побочными эффектами препаратов, а опасениями подобного воздействия, особенно в амбулаторных условиях.

Следует отметить достаточно активное, в рамках исследования PULSAR, внедрение в клиническую практику ивабрадина – препарата новой фармакологической группы ингибиторов Іf-каналов. До начала исследования препарат принимали около 6 % пациентов. В ходе исследования терапия изменялась. Наблюдали две тенденции. Первая (и это особенно важно) – улучшалось качество медикаментозного лечения, оно приближалось к европейским стандартам. Таким образом, исследование стало своеобразной "школой", повышающей информированность врачей относительно современных методов медикаментозного лечения больных стенокардией. Вторая – более часто назначали лекарственные препараты, выпускаемые компанией-спонсором, что вполне объяснимо (в частности ивабрадин (кораксан, Servier, Франция), который был рекомендован 40,3 % пациентов). Следует отметить, что результаты масштабных контролируемых клинических исследований последних лет свидетельствуют о высокой антиангинальной эффективности и безопасности нового лекарственного средства. Данные этих исследований показали, что учитывая механизм действия препаратов нового класса, их влияние на ЧСС, ивабрадин может рассматриваться как один из основных антиангинальных препаратов при непереносимости или противопоказаниях к назначению ББ. Добавление ивабрадина к монотерапии ББ позволяет повысить антиангинальный эффект терапии и обеспечить лучший контроль ЧСС на уровне целевых значений (исследования ASSOCIATE и BEAUTIFUL) [8, 12]. Данные о потенцировании антиангинального действия, хорошей переносимости и достаточной безопасности комбинированного назначения ББ с ивабрадином больным с ИБС и приступами стенокардии послужили основанием для регистрации в сентябре 2009 г. в странах Евросоюза соответствующего дополнительного показания для препарата.

Ограничения исследования PULSAR

В исследовании был проведен анализ качества медикаментозной терапии хронической ИБС, назначаемой в поликлиниках больших городов Украины. Этот анализ не отражает состояния медицинской помощи по стране в целом. В исследовании не изучались причины выбора терапевтической тактики, не рассматривались вопросы эффективности и переносимости лечения в зависимости от тяжести больных, назначаемых препаратов, их комбинаций и дозовых режимов, не учитывалось влияние сопутствующей патологии и основных факторов риска. В ходе исследования была сделана попытка оптимизации терапии. Во время исследовательского визита врачи корректировали лечение, что отразилось преимущественно на частоте назначения лекарственных препаратов. В результате – назначение ББ увеличилось с 68,4 до 76,1 %, антитромботических препаратов – с 83,2 до 91,8 %, ИАПФ – с 69,7 до 80,2 %, липидоснижающих препаратов – с 61,5 до 90,7 %. Следует признать, что ни выбор самих препаратов, ни рекомендуемые дозы, в частности ББ и липидоснижающих средств, после проведенной коррекции практически не изменились.

Выводы

Анализ врачебных назначений больным с ишемической болезнью сердца, проведенный в исследовании PULSAR, свидетельствует о том, что выбор основных групп лекарственных средств и самих препаратов, используемых в условиях поликлинической практики в больших городах Украины, приближается к международным стандартам. Частота назначения антитромботических и липидоснижающих средств, бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, то есть препаратов, улучшающих прогноз больных с ишемической болезнью сердца, сопоставима с данными европейских реестров за последние 5 лет. Вместе с тем, эффективность терапии с учетом общепринятых критериев остается недостаточной. Несмотря на лечение, уровни холестерина и артериального давления существенно превышают целевые у большинства (более 70 %) участников исследования, больше половины больных отмечают стенокардию напряжения III функционального класса. У 43,5 % пациентов, в том числе и принимающих бета-адреноблокаторы, частота сокращений сердца остается более 80 в 1 мин. Представленные результаты свидетельствуют о необходимости более активного мониторинга перечисленных параметров и симптомов. Факторами, которые могли бы повысить эффективность терапии, учитывая результаты исследования PULSAR, следует признать применение адекватных доз лекарственных средств и повышение приверженности пациентов к лечению. Важными составляющими качественной медицинской помощи при ишемической болезни сердца остаются информированность врачей о современных методах терапии и создание условий для адекватного контроля ее эффективности, образовательные программы для больных, которые бы способствовали формированию ответственного отношения к врачебным рекомендациям и собственному здоровью.

Литература

1.Аронов Д.М. Терапевтический каскад статинов // Consilium medicum (экстравыпуск). – 2003. – С. 7-10.

2.Горбась І.М. Ішемічна хвороба серця: епідеміологія і статистика // Здоров'я України. – 2009. – березень – С. 34-35.

3.Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей. – М.: Литтерра, 2004. – С. 4.

4.Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 15. – Р. 350.

5.DeBacker G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1601-1610.

6.Deedwania P., Barter P., Carmena R. et al. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study // Lancet. – 2006. – Vol. 368. – P. 919-928.

7.ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

8.Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial // Eur. Heart J. Advance Access, August 31. – 2009. – P. 1-9.

9.Freemanlle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 1730-1737.

10.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7-22.

11.Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis (REVERSAL) trial // JAMA. – 2004. – Vol. 211. – P. 1071-1080.

12.Tardif J-C., Ponikowski P., Kahan Th. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial (ASSOCIATE study) // Eur. Heart J. Advance Access January 9. – 2009. – P. 1-9.

13.The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.

М.И. Лутай, А.Ф. Лысенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.