Вплив терапії статинами на віддалені наслідки у хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST: ретроспективне дослідження за методом "випадок-контроль".

Вивченню клінічної ефективності статинів у хворих на гострий коронарний синдром (ГКС) без підйому сегмента ST останнім часом приділяється велика увага. Але, незважаючи на достатньо вагому доказову базу позитивного впливу статинів у пацієнтів цієї категорії [7, 13, 15, 20], після виписки із стаціонару частота їхнього застосування вкрай недостатня як в Україні, так і за кордоном [5, 9]. Так, за даними Третього Національного реєстру інфаркту міокарда в США, ліпідознижувальна терапія була призначена лише 31,7 % з 138 001 хворого, виписаного зі стаціонару з таким діагнозом [10]. При цьому великих ретроспективних досліджень раннього призначення статинів у стандартних дозах проведено дуже мало, а дані, отримані в них, – досить суперечливі [2, 12, 18]. Вітчизняних аналогічних досліджень взагалі немає.

Мета роботи – визначити вплив терапії статинами в загальноприйнятих дозах на віддалені наслідки гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST у рамках одноцентрового ретроспективного обсерваційного дослідження з використанням методики "випадок–контроль".

Матеріал і методи

У дослідженні вивчали віддалені (протягом 1 року) наслідки ГКС без підйому сегмента ST у 1030 хворих із цією патологією, що становили 100 % від кількості виписаних додому або в кардіологічний санаторій після лікування в інфарктних відділеннях Центральної міської клінічної лікарні м. Києва у період з 1 січня 2002 р. по 31 грудня 2004 р. Діагноз ГКС без елевації сегмента ST і його форм (інфаркт міокарда (ІМ) без зубця Q і нестабільна стенокардія (НС)) верифікували за даними клінічного обстеження, ЕКГ і визначення біохімічних маркерів некрозу міокарда (серцеві тропоніни Т або І, загальна креатинфосфокіназа та її МВ-фракція) відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів [3] та Американської колегії кардіологів [4].

Для аналізу впливу статинів на прогноз ГКС хворих було розділено на тих, хто приймав статини (симвастатин у дозі 20 мг на добу або аторвастатин у дозі 10 мг на добу) у складі комплексної терапії з 6–10-ї доби стаціонарного лікування (n=239), та на тих, які не приймали статини (n=791). Для нівелювання різнорідності отриманих груп методом попарного відбору з урахуванням віку хворих, статі, діагнозу (НС або ІМ без зубця Q), основних факторів ризику (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння, перенесений ІМ) було сформовано 204 пари пацієнтів, зіставних за цими показниками. До основної групи було віднесено тих, хто отримував терапію статинами, а пацієнти, які отримували лише загальноприйняте лікування, становили контрольну групу. Вік хворих основної і контрольної груп – у середньому (62,65±0,84) року.

Статистичну обробку проводили непараметричними методами за Колмогоровим для пов'язаних сукупностей та за Манном–Уїтні – для непов'язаних. Різницю вважали достовірною при Р<0,05.

Результати та їх обговорення

При порівнянні лікування, отримуваного хворими обох груп у стаціонарі, виявлені певні відмінності в частоті застосування низькомолекулярного або нефракціонованого гепарину, клопідогрелю та хірургічної реваскуляризації. Проте ми вважаємо, що відмінності в лікуванні пацієнтів у стаціонарі суттєво не впливали на віддалені наслідки ГКС, оскільки, по-перше, в дослідження ми включали лише виписаних хворих, а по-друге, жоден із цих методів лікування не показав своєї здатності знижувати загальну летальність у рандомізованих дослідженнях.

Клінічну ефективність призначеного лікування оцінювали за даними опитування хворих або їх родичів щодо смерті від будь-яких причин, повторних госпіталізацій з приводу ГКС протягом року, а також з'ясовували, яку терапію отримували пацієнти протягом цього року та чи були якісь побічні ефекти прийому статинів. Хворі основної групи в цілому мали більшу прихильність до лікування, і у них була більшою частота застосування препаратів з доведеною ефективністю – аспірину, b-адреноблокаторів та клопідогрелю. Достовірної різниці в застосуванні хірургічної реваскуляризації міокарда – перкутанного коронарного втручання і аортокоронарного шунтування – не виявлено. Статини в амбулаторних умовах отримували 48 (23,5 %) осіб контрольної групи.

Аналіз рівня загальної летальності хворих на ГКС протягом року після виписки із клініки залежно від лікування статинами виявив, що в основній групі вона становила 2,9 % (n=6), у той час як у контрольній групі – 15,7 % (n=32). Тобто, терапія статинами асоціювалася з більш низькою (на 83,5 %, Р<0,01) загальною летальністю. Така виражена різниця в показниках летальності могла бути певною мірою обумовлена різницею в лікуванні пацієнтів на амбулаторному етапі. Цікавим виявився той факт, що хворі основної групи виявилися більш прихильними до лікування в цілому, ніж пацієнти контрольної групи, серед яких майже кожний другий припинив прийом аспірину і b-адреноблокаторів (аспірин приймали 91,1 % пацієнтів основної групи і 53,9 % – контрольної, b-адреноблокатори – відповідно 87,7 і 54,4 %, P<0,01). Факт більшої прихильності осіб, які отримували статини у стаціонарі під час лікування ГКС без підйому сегмента ST, підтверджується даними аналізу лікування хворих у рамках дослідження OPUS-TIMI 16 [17]. І в основній, і в контрольній групі достовірно збільшилася частота застосування клопідогрелю – відповідно на 32 і 64 % (Р<0,01), що, ймовірно, обумовлено більшою частотою стентування вінцевих артерій.

У пацієнтів контрольної групи частота повторних ГКС протягом року була вдвічі більшою, ніж у хворих основної групи (відповідно 34,8 і 14,7 %, Р<0,01), в основному за рахунок НС та ІМ із зубцем Q. Це підтверджує дані рандомізованих досліджень щодо високої ефективності статинів покращувати прогноз хворих, які перенесли ГКС. Комбінована кінцева точка – смерть або госпіталізація з приводу ГКС – в основній групі становила 16,2 % і була достовірно вищою у контрольній групі – 45,1 % (Р<0,01). Тобто, сумарний ризик у пацієнтів, які не отримували статини, був майже втричі вищим, ніж у хворих, які їх отримували. Безумовно, кращі наслідки ГКС в основній групі, ніж у контрольній, певною мірою зумовлені більш широким застосуванням аспірину [1], b-адреноблокаторів [8, 11] і клопідогрелю [6]. Проте частота використання останнього була досить невеликою в обох групах.

Побічні ефекти статинів виявлені у 4 (1,9 %) хворих. З них у 1 (0,5 %) пацієнта – у вигляді м'язової слабкості через 3 міс лікування (що, з його слів, було розцінено як міопатія), після відміни статину ці скарги зникли. Також відзначали важкість у правому підребер'ї, нудоту та сухість у роті (по одному випадку), що відповідає частоті цих побічних ефектів у рандомізованих дослідженнях [16]. Побічні ефекти, крім м'язової слабкості, спостерігалися на початку лікування, зникали відносно швидко, самостійно і не призводили до відміни статинів. Таким чином, у хворих на ГКС без підйому сегмента ST терапія статинами у загальноприйнятих дозах часто без контролю, передбаченого діючими рекомендаціями, супроводжується відносно низькою частотою побічних ефектів.

Наші пацієнти отримували стандартні дози статинів (симвастатин 20 мг на добу або аторвастатин 10 мг на добу), ефективність яких доведена у дослідженнях 4S [19], LIPID [20], CARE [14] у хворих із хронічними формами ішемічної хвороби серця, значна частина яких перенесла ІМ. Даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень щодо клінічної ефективності статинів у стандартних дозах в осіб, що перенесли ГКС без підйому сегмента ST, при довготривалому спостереженні немає. У дослідженні MIRACL [15] хворі отримували високі дози аторвастатину (80 мг) протягом 16 тиж, у дослідженнях PROVE-IT [13] та A-to-Z [7] порівнювали ефективність терапії статинами різної інтенсивності у пацієнтів з усіма формами ГКС. Отримані результати мають важливе практичне значення, оскільки демонструють можливість значного зменшення серцево-судинної смертності в Україні при застосуванні доступної для населення низькодозової терапії статинами, що не потребує лабораторного контролю, у поєднанні з іншими методами з доведеною ефективністю.

Висновки

За даними ретроспективного аналізу пар хворих, що перенесли гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST і які зіставні за основними клінічними показниками серцево-судинного ризику, терапія статинами в загальноприйнятих дозах протягом року, починаючи з перших днів госпітального періоду, сприяє зниженню загальної летальності на 83,5 % і частоти виникнення повторних гострих коронарних синдромів, що потребують госпіталізації, більше ніж удвічі, порівняно з пацієнтами, які статини не отримують.

Призначення статинів у стаціонарі сприяє кращій прихильності хворих до подальшого амбулаторного лікування всіма препаратами з доведеною ефективністю щодо модифікації прогнозу.

Література

1.Antithrombotic, Trialist, Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-86.

2.Aronow H.D., Topol E.J., Roe M.T. Effect of lipid-lowering the-rapy on early mortality after acute coronary syndromes // JAMA. – 2002. – Vol. 357. – P. 1063-1068.

3.Bertrand M.E., Simons M.L., Keith A. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persis-tent ST-segment elevation The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 1809-1840.

4.Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST- Segment Elevation Myocardial Infarction – 2002: Summary Article // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 1893-1900.

5.Cohen M.V., Byrne M.J., Levine B. Low rate of treatment of hypercholesterolemia by cardiologists in patients with suspected and proven coronary artery disease // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 1294-1304.

6.CURE Study Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial program: rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 2033-2041.

7.De Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z Investigators. Early intensive versus a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes, phase Z of the A to Z trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 1307-1316.

8.Ellis K., Tcheng J.E., Sapp S. et al. Mortality benefit of beta-blockade in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary intervention: pooled results from the Epic, Epilog, Epistent, Capture and Rapport Trials // J. Interv. Cardiol. – 2003. – Vol. 16. – P. 299-305.

9.European action on secondary prevention by intervention to reduce events. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. EUROASPIRE I and II Group // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 995-1001.

10.Fonarow G.C., French W.J., Parsons L.S. Use of lipid-lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction: data from the National registry of myocardial infarction 3 // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 38-44.

11.Lopez-Sendon J., Swedberg K. et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.

12. Newby L.K., Kristinsson A., Bhapkar M.V. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 3087-3095.

13.Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H. et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. results from the PROVE-IT-TIMI 22 Trial // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 46. – P. 1405-1410.

14.Sacks F.N., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1001-1009.

15.Schwartz G.C., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al., for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711-1718.

16.Seehusen D.A. et al. Primary evaluation and management of statin therapy complications // South Med. J. – 2006. – Vol. 99 (3). – P. 250-254.

17.Smith C.S., Cannon C.P., McCabe C.H. et al. Early initiation of lipid-lowering therapy for acute coronary syndromes improves compliance with guidline recommendations: observations from the Ortofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) Trial // Amer. Heart J. – 2005. – Vol. 149 (3). – P. 444-450.

18.Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 430-436.

19.The 4S investigators. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.

20.The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349-1357.

І.С. Ковальова.

Олександрівська клінічна лікарня, м. Київ.