Гіпергомоцистеїнемія у хворих на системний червоний вовчак як фактор ризику розвитку дисфункції ендотелію, атеросклеротичного ураження судин та порушень функціональної здатності міокарда.

Останніми роками широко обговорюється роль гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ) як одного з провідних факторів ризику атеросклеротичного процесу та його ускладнень [13, 14]. Підвищення вмісту гомоцистеїну (ГЦ) у плазмі крові можуть спричиняти хронічна ниркова недостатність, нутрієнтний дефіцит вітамінів В6, В9 та В12, генетичні дефекти метіонінсинтетази, метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР), цистатіонін-бета-синтетази та інших ферментів обміну ГЦ [3]. Внесок ГГЦ та генетичного поліморфізму ферментів обміну ГЦ у формування судинних уражень при системному червоному вовчаку (СЧВ) мало досліджений, є лише окремі повідомлення щодо більш частого виявлення ГГЦ у бразильців та іспанців, хворих на СЧВ, порівняно зі здоровими особами [8, 11]. Поширеність ГГЦ у хворих на СЧВ в українській популяції не вивчали. Залишаються нез’ясованими роль ГГЦ у розвитку судинних уражень у хворих на СЧВ та внесок генетичного поліморфізму МТГФР в їх формування.

Мета дослідження – вивчення частоти гіпергомоцистеїнемії та поліморфізму гена метилентетрагідрофолатредуктази у хворих на системний червоний вовчак і оцінка їх ролі у формуванні дисфункції ендотелію та порушення функціональної здатності міокарда.

Матеріал і методи

Обстежено 143 хворих на СЧВ. Вік пацієнтів – 15–76 років. Діагноз СЧВ встановлювали на основі критеріїв Американського коледжу ревматологів (1997) і формулювали згідно з класифікацією, рекомендованою Асоціацією ревматологів України (2002). Активність запального процесу оцінювали за індексом SLEDAI [5]. Контрольну групу становили 35 практично здорових осіб.

Рівень ГЦ визначали імуноферментним методом. Генотипування МТГФР проводили за допомогою ампліфікації фрагмента гена МТГФР, який містить поліморфний нуклеотид, з подальшим рестрикційним аналізом продукту ампліфікації. Для контролю проходження реакції рестрикції разом з фрагментом МТГФР ампліфікували фрагмент гена фібриногену Аa, що містить сайт рестрикції для рестриктази, яка використовується в рестрикційному аналізі гена МТГФР. Ампліфікацію за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, рестрикцію проводили за модифікованим методом Р. Frosst і співавторів [9].

Для ампліфікації обох фрагментів було використано дві пари праймерів:

MTГФР:

А: 5'-TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA-3'

В: 5'-AGG ACG GTG CGG TGA GAG TG-3'

Фібриноген Аa:

С: 5'-CTC CCT TCA CTT TCA GAA CTA CA-3'

D: 5'-GAC CTC TCA GTT TTC ACC TTT A-3'

Для вивчення ендотеліальної функції використовували ехолокацію з високою роздільною здатністю та доплерографію плечової артерії за D. Celermajer та співавторів [7]. Ендотелійзалежну вазодилатацію плечової артерії (ЕЗВДПА) оцінювали за зміною її діаметра, який вимірювали до та після тимчасової оклюзії судини манжеткою тонометра (реактивна гіперемія). Локація плечової артерії асоціювалася з візуалізацією її внутрішнього діаметра та здійснювалася в середній третині плеча. Запис ехограм у В-режимі ехолокації та спектра потоків крові в режимі імпульсного доплерівського сканування виконували на ультразвуковому сканері «Sono-line 6000 C» («Medison», Південна Корея) на 30, 60-й та 90-й секунді після декомпресії манжетки манометра. Критерієм адекватної відповіді ендотелію на ішемію вважали дилатацію плечової артерії більше 8 % від вихідного діаметра судини через 30 с після декомпресії. Вимірювання проводили з 8.00 до 10.00.

Товщину комплексу інтима–медіа (КІМ) визначали під час сканування загальної сонної артерії (ЗСА) у В-режимі ехолокації на відстані 2 см від біфуркації в діастолічну фазу при максимальному збільшенні. У всіх хворих визначали площу атеросклеротичних бляшок та ступінь атеросклеротичного ураження судин [17].

Ехокардіографію та доплерехокардіографію проводили за стандартною методикою з використанням апарата «SonoAce 6000 C» («Medison», Південна Корея) з частотою датчика 2,5–3,5 МГц. Досліджували фракцію викиду (ФВ), визначали передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП) як додатковий показник стану діастоли. Для характеристики діастолічного наповнення лівого шлуночка (ЛШ) у режимі імпульсно-хвильової доплерехокардіографії аналізували криву трансмітрального потоку та визначали такі параметри: максимальну швидкість кровотоку в період раннього наповнення (Е), максимальну швидкість передсердної систоли (А), відношення Е/А. Гіпертрофію ЛШ діагностували, якщо індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ перевищував для чоловіків 134 г/м2, для жінок – 110 г/м2 [4].

Вміст загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові визначали уніфікованими методами [2]. Вміст холестерину ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) розраховували за формулою Фрідвальда:

ХС ЛПНГ = ЗХС – ХС ЛПВГ – (0,45xТГ).

Вміст розчинної молекули адгезії судинних клітин (sVCAM-1) та L-селектину (sCD62L) визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми «Diaclone» (Франція), фактора Віллебранда – з використанням комерційного набору фірми «Shield diagnostics» (Великобританія), вміст прозапальних цитокінів (інтерлейкіну(ІЛ)-6, фактора некрозу пухлини a (ФНП-a), ІЛ-1b) – з використанням стандартних наборів фірм «Calbiotech» (Німеччина) та «Diaclone» (Франція), рівень С-реактивного протеїну (СРП) у крові – з використанням стандартного набору фірми «Diagnostic Automation Inc.» (США).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп’ютері за допомогою стандартних статистичних програм Microsoft Exсel для Windows 2000. Оцінювали середнє значення, стандартну помилку, t-критерій Стьюдента, проводили кореляційний аналіз.

Результати та їх обговорення

У 143 обстежених із СЧВ виявили значне порушення обміну ГЦ . Так, середній рівень ГЦ у хворих на СЧВ перевищував такий у практично здорових осіб на 37,5 %. Фактично лише в 33,6 % хворих на СЧВ реєстрували нормальний рівень ГЦ, у 28 % – високий нормальний, а в 38,4 % – ГГЦ. У 74,3 % осіб контрольної групи виявляли нормальні рівні ГЦ, у 14,3 % – високі нормальні і лише в 11,4 % – ГГЦ. Спостерігали чітку тенденцію до переважання осіб з ГГЦ серед чоловіків. Рівень ГЦ закономірно зростав зі збільшенням віку хворих. Так, частка осіб з ГГЦ серед обстежених похилого віку та осіб віком 36–55 років виявилася більш ніж у 5 разів вищою порівняно з такою в обстежених віком до 21 року, і в 2,5 разу вищою, ніж в осіб віком 21–35 років.

Нами встановлено, що підвищений рівень ГЦ тісно асоціюється з тяжкістю уражень внутрішніх органів та активністю запального процесу у хворих на СЧВ. Так, у хворих з ГГЦ порівняно з особами з нормальним рівнем ГЦ виявляли вищий (на 14,8 %) індекс ушкодження внутрішніх органів (DI) та більшу активність запального процесу (на 26,6 %) за індексом SLEDAI. Особливо слід відзначити тісний зв’язок ГГЦ з ураженнями нирок. Зокрема, у хворих з ГГЦ частка обстежених з гломерулонефритом була в 3,1 разу вищою, ніж у хворих з нормальним рівнем ГЦ, – відповідно 18 (32,7 %) і 5 (10,4 %) осіб (у хворих з високим нормальним рівнем ГЦ – 8 (20 %) осіб). ГГЦ у хворих на СЧВ чітко асоціювалася зі збільшенням швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівня СРП, вмісту прозапальних цитокінів та клітинних молекул адгезії. Зокрема, у хворих на СЧВ із ГГЦ середні рівні ІЛ-1, ІЛ-6 та ФНП-a були вищими за такі у хворих з нормальним рівнем ГЦ (відповідно на 14,3; 29,7 та 35,5 %). Хворі з ГГЦ мали достовірно вищі рівні sVCAM-1, sCD62L та фактора Віллебранда, ніж хворі на СЧВ з нормальними значеннями ГЦ (відповідно на 94; 85 та 54,5 %).

ГГЦ асоціювалася з генетичним поліморфізмом за МТГФР. Зокрема, середній рівень ГЦ виявився найменшим в осіб з нормальним генотипом (Ц677Ц гомозиготи), порівняно з Ц677Т гетерозиготами, а особливо, з Т677Т гомозиготами (відповідно на 8,4 та 32 %). Крім того, порівняно з хворими з генотипом Ц677Ц в обстежених з генотипом Ц677Т та Т6777Т спостерігали зменшення частки осіб з нормальним рівнем ГЦ та зростання частки осіб з ГГЦ (особливо серед гомозигот). Кореляційний аналіз підтвердив вищий рівень ГЦ у Т677Т гомозигот (коефіцієнт кореляції – 0,32, р<0,05).

Отримані дані свідчать, що ГГЦ впливає на розвиток порушень функції ендотелію та на вираженість атеросклеротичного ураження судин. Так, у хворих з ГГЦ порівняно з пацієнтами з нормальними рівнями ГЦ, ЕЗВДПА була на 65 % нижчою. Подібні відмінності між групами виявлені нами при аналізі товщини КІМ ЗСА, середні значення якої у хворих з ГГЦ були достовірно вищими (на 23 %), ніж у хворих з нормальними рінями ГЦ. У хворих з ГГЦ більш ніж утричі частіше реєстрували вищі показники товщини КІМ ЗСА. Серед них було більше осіб з атеросклеротичними бляшками у ЗСА, ніж серед хворих з нормальними значеннями ГЦ, зокрема, у хворих з ГГЦ – в 7,2 разу більше, ніж у хворих без ГГЦ. Подібні відмінності спостерігали і щодо площі атеросклеротичних бляшок. Додаткові підтвердження наявності зв’язку між ГГЦ та дисфункцією ендотелію отримані завдяки кореляційному аналізу. У хворих на СЧВ із ГГЦ встановлено достовірні коефіцієнти кореляції між рівнем ГЦ та значеннями ЕЗВДПА, КІМ ЗСА, частотою виявлення атеросклеротичних бляшок.

Проведений аналіз дав підстави стверджувати, що ГГЦ більшою мірою впливає на розвиток ГЛШ та порушень діастолічної функції міокарда, меншою мірою – на погіршення його скоротливої здатності. Зокрема, співвідношення Е/А у хворих з ГГЦ було на 21 % нижчим, ніж у хворих з нормальними значеннями ГЦ, а частка осіб з порушеннями діастолічної функції в групі з нормальними значеннями ГЦ була відповідно в 5,8 та 4,4 разу нижчою, ніж така у хворих з високим нормальним рівнем ГЦ та ГГЦ.

Разом з тим ГГЦ фактично не асоціюється з порушеннями обміну ліпідів. Лише вміст ЗХС у хворих з ГГЦ виявився дещо вищим порівняно з таким у осіб з нормальним рівнями ГЦ. У той же час рівні ХС ЛПВГ, ХС ЛПНГ та ТГ у хворих з ГГЦ достовірно не відрізнялися від таких у пацієнтів з нормальними значеннями ГЦ.

Ми також проаналізували причетність поліморфізму гена МТГФР до розвитку дисфункції ендотелію та порушень структурно-функціональної здатності міокарда. Дослідження показали, що Ц-Т варіант гена МТГФР суттєво не впливає на розвиток дисфункції ендотелію. Зокрема, середні значення ЕЗВДПА, товщини КІМ ЗСА у Ц677Т гетерозигот достовірно не відрізнялися від їх величин у Ц677Ц гомозигот. Між пацієнтами обох груп також не спостерігали і різниці за частотою виявлення порушень функції ендотелію. У той же час Т-Т варіант гена МТГФР певним чином впливає на розвиток дисфункції ендотелію. Так, у Т677Т гомозигот порівняно з гомозиготами дикого типу реєструють достовірне зниження ЕЗВДПА (на 32,6 %), зростання КІМ ЗСА (на 12,5 %) і, як наслідок, – зменшення частки пацієнтів з нормальними їх значеннями. Пацієнти досліджуваних груп також достовірно не відрізнялися за частотою виявлення атеросклеротичних бляшок у ЗСА та їх площею.

У результаті дослідження не виявлено асоціацій жодного варіанту мутації гена МТГФР з розвитком гіпертрофії міокарда ЛШ, порушеннями систолічної та діастолічної функції. Зокрема, середні значення ІММ ЛШ, ФВ ЛШ та відношення Е/А у носіїв Т-Т та Ц-Т гена МТГФР достовірно не відрізнялися від таких у носіїв Ц-Ц гена МТГФР. Між досліджуваними групами не спостерігали достовірної різниці за частотою виявлення ГЛШ, зниження скоротливої здатності міокарда та порушення діастолічної функції.

Ми дослідили, як поліморфізм гена МТГФР асоціюється з порушеннями ліпідного обміну. Аналіз показав, що жоден з варіантів гена МТГФР не асоціюється з порушеннями обміну ліпідів. Серед гомозигот Т677Т, гетерозигот Ц677Т, як і гомозигот дикого типу Ц677Ц, виявлена практично однакова кількість осіб з порушенням ліпідного обміну. Не встановлено відмінностей між групами і за середніми значеннями ЗХС, ХС ЛПВГ, ХС ЛПНГ та ТГ.

Таким чином, проведений аналіз показав, що у хворих на СЧВ середній рівень ГЦ вищий (на 37,5 %), ніж у здорових осіб, і зростає кількість осіб з ГГЦ. Фактично лише у 33,6 % хворих на СЧВ реєструють нормальний рівень ГЦ, а ГГЦ виявляють у 38,4 % обстежених. У практично здорових осіб ГГЦ виявляли лише в 11,4 % випадків, а нормальні рівні ГЦ – у 74,3 %. Дані літератури також свідчать про високу частоту ГГЦ у хворих на СЧВ. Так, серед дітей із СЧВ бразильської популяції підвищені рівні ГЦ виявляли в 46,9 % випадків [8], а у дорослих хворих на СЧВ в Іспанії ГГЦ реєстрували в 61,4 % осіб [11].

Рівень ГЦ залежав від статі та віку обстежених. Так, встановлено, що частка осіб з ГГЦ серед чоловіків була в 1,5 разу вищою, ніж серед жінок. Виявлена чітка тенденція до зростання з віком кількості осіб з ГГЦ. Зокрема, у хворих віком понад 35 років кожний другий мав ГГЦ.

Наші дані демонструють тісний зв’язок високого рівня ГЦ з активністю запального процесу та тяжкістю уражень внутрішніх органів у хворих на СЧВ. Зокрема високі рівні ШОЕ, СРП, прозапальних цитокінів та молекул адгезії достовірно частіше реєстрували саме у пацієнтів з ГГЦ.

Слід також відзначити тісний зв’язок ГГЦ з ураженням нирок. Серед обстежених з ГГЦ частка пацієнтів з гломерулонефритом виявилася в 3,1 разу вищою, ніж в осіб з нормальним рівнем ГЦ. Накопичення ГЦ у пацієнтів з ураженням нирок є цілком зрозумілим, оскільки саме нирки відіграють провідну роль в елімінації ГЦ з плазми крові [3]. З іншого боку, і високі рівні ГЦ можуть обтяжувати ураження нирок при СЧВ, оскільки ендотелій судин нирок відрізняється високою чутливістю до токсичної дії надлишку ГЦ. За даними експериментальних досліджень, навіть нетривала ГГЦ (1,5 міс) призводить до тяжкого ураження судинного апарату нирок, поряд з типовими для атеросклерозу ураженнями аорти [10].

Отримані нами дані свідчать про те, що виникнення ГГЦ у хворих на СЧВ може бути пов’язано не лише з ураженням нирок, а також і з поліморфізмом гена МТГФР. Зокрема, гомозиготи з мутацією Т677Т мали більш високий рівень ГЦ, ніж хворі з нормальним генотипом. Дані літератури також свідчать про зв’язок цієї мутації з ГГЦ, що продемонстровано у хворих на цукровий діабет 1-го типу [18]. В іншому дослідженні заперечується існування тісного зв’язку ГГЦ з генотипом Т677Т МТГФР у хворих на СЧВ [16]. Цікаво, що деякі мутації гена МТГФР асоціюються з ризиком виникнення самого СЧВ. Зокрема, мутації ТГФР 2756AG (919DG) та GG (919GG) зумовлюють зростання ймовірності виникнення СЧВ більш як удвічі [6].

Ми розуміємо, що поліморфізм гена МТГФР є далеко не єдиним чинником, відповідальним за розвиток ГГЦ у хворих на СЧВ. Відомо, що важливу роль у розвитку ГГЦ відіграє харчова недостатність вітамінів В9, В12 і В6 та погане засвоєння цих вітамінів у осіб похилого віку. Розуміння важливої ролі вітамінного статусу в розвитку ГГЦ та серцево-судинної патології привело до створення в США та ще в 30 країнах програм збагачення харчових продуктів фолатом. На засіданні експертного комітету ВООЗ було зроблено висновок, що збагачення борошна цим вітаміном може на 10–30 % знизити смертність новонароджених від дефектів нервової трубки, інсультів та інфарктів [1]. Проте внесок нутрієнтних чинників розвитку ГГЦ саме у хворих на СЧВ на сьогодні залишається нез’ясованим. За даними бразильських дослідників, у дітей із СЧВ ГГЦ слабко пов’язана з дефіцитом фолату та вітаміну В12 [8].

Не виникає сумнівів, що ГГЦ у хворих на СЧВ є чинником ураження судин. Нами встановлено, що в пацієнтів з ГГЦ у 2–3 рази більша частота виявлення порушення функції ендотелію, ніж у хворих з нормальним вмістом ГЦ. У хворих із ГГЦ частота виявлення атеросклеротичних бляшок у ЗСА в 7,2 разу більша, ніж у пацієнтів з нормальними значеннями ГЦ. Тісна асоціація між рівнем ГЦ та значеннями ЕЗВДПА, КІМ ЗСА, частотою виявлення атеросклеротичних бляшок підтверджується і кореляційним аналізом. У літературі ми не знайшли даних, присвячених вивченню зв’язку ГГЦ з порушенням функції ендотелію у хворих на СЧВ. Високий рівень ГЦ також певною мірою асоціювався із структурно-функціональною перебудовою міокарда ЛШ у хворих на СЧВ. Виявлено помірний зв’язок рівня ГЦ з ІММ ЛШ та порушенням діастолічної функції ЛШ. Зв’язок між рівнем ГЦ та збільшенням ММ ЛШ зареєстровано і в іншому дослідженні [12].

Ми довели, що поліморфізм гена МТГФР асоціюється з розвитком дисфункції ендотелію. Зокрема, частка хворих зі зниженням ЕЗВДПА та потовщенням КІМ ЗСА серед гомозигот Т677Т більш ніж у 1,6 разу перевищувала таку серед гомозигот дикого типу. Дещо меншою мірою Т677Т генотип МТГФР асоціювався з вираженістю атеросклеротичного ураження ЗСА і не виявляв суттєвого зв’язку з гіпертрофією міокарда ЛШ, порушенням його систолічної та діастолічної функції. В літературі повідомляється про відсутність зв’язку між Т677Т генотипом МТГФР з кальцифікацією вінцевих артерій у хворих на СЧВ [16].

Ми не виявили зв’язку ГГЦ та поліморфізму МТГФР з порушеннями обміну ліпідів. На нашу думку, ГГЦ, як фактор розвитку судинних уражень у хворих на СЧВ, діє незалежно від ліпідних чинників. Як правило, це не виключає взаємодії ГГЦ з іншими факторами ризику. Зокрема згідно з даними T.K. Tso і співавторів [15], ГГЦ діє синергічно з інсулінорезистентністю та вмістом прозапального ІЛ-18.

Таким чином, українська популяція хворих на СЧВ характеризується високою частотою ГГЦ, яка тісно пов’язана з ураженнями серцево-судинної системи (дисфункцією ендотелію, каротидним склерозом, порушеннями функціональною здатності міокарда) і може виступати як самостійний, не залежний від дисліпідемії, фактор ризику розвитку судинних уражень. Ми вважаємо, що адекватна корекція ГГЦ, зокрема призначення препаратів фолієвої кислоти, могла б сприяти зменшенню прогресування уражень судин у хворих на СЧВ.

Висновки

Українська популяція хворих на системний червоний вовчак характеризується високою частотою (38,4 %) виникнення гіпергомоцистеїнемії. У 28 % хворих виявлені субнормальні і у 33,6 % – нормальні рівні гомоцистеїну. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на системний червоний вовчак асоціюється з віком, статтю, тяжкістю захворювання та активністю запального процесу, проте не залежить від ліпідних факторів ризику.

Серед причин високої частоти виникнення гіпергомоцистеїнемії у хворих на системний червоний вовчак слід відзначити ураження нирок (гломерулонефрит) та генетичний поліморфізм Ц677Т гена 5,10-МТГФР. Кількість осіб з гіпергомоцистеїнемією серед хворих з гломерулонефритом та носіїв Т677Т варіанту гена МТГФР була в 3,14 та 2 рази вищою, ніж серед обстежених з нормальними рінями гомоцистеїну.

Гіпергомоцистеїнемія асоціюється з розвитком дисфункції ендотелію та порушеннями функціональної здатності міокарда. Частка осіб зі зниженням ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії, збільшенням товщини комплексу інтима–медіа загальної сонної артерії, наявністю атеросклеротичних бляшок у загальній сонній артерії, гіпертрофією міокарда лівого шлуночка та порушенням діастолічної функції серця у хворих з гіпергомоцистеїнемією виявилася в 2,1–7,2 разу вищою, ніж у хворих з нормальними рівнями гомоцистеїну.

Література

1.Бариляк І.Р., Качура В.С., Неумержицька Л.В., Кузнєцова Г.М. Антитератогенна дія фолієвої кислоти та її роль у запобіганні злоякісних пухлин і серцево-судинних захворювань // Сучасні проблеми токсикології. – 2002. – № 2. – С. 10-14.

2.Меншикова В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.

3.Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Андрушко І.І., Постовітенко К.П. Метаболізм гомоцистеїну та його роль у патології // Укр. біохім. журн. – 2003. – Т. 75, № 1. – С. 5-17.

4.Abergel E., Tase M., Bohlader J. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 75. – P. 489-503.

5.Bombardier C., Gladman D.D., Urowith M.B. et al. Derivation of the SLEDAI // Arthritis Rheum. – 1992. – Vol. 35. – Р. 630-640.

6.Burzynski M., Duriagin S., Mostowska M. et al. MTR 2756 A > G polymorphism is associated with the risk of systemic lupus erythematosus in the Polish population // Lupus. – 2007. – Vol. 16, № 6. – P. 450-454.

7.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.

8.Do Prado R., D’Almeida V.M., Guerra-Shinohara E. et al. Increased concentration of plasma homocysteine in children with systemic lupus erythematosus // Clin. Exp. Rheumatology. – 2006. – Vol. 24, № 5. – P. 594-598.

9.Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. – 1995. – Vol. 10. – P. 111-113.

10.Li N., Chen Y.F., Zou A.P. Implications of hyperhomocysteinemia in glomerular sclerosis in hypertension // Hypertension. – 2002. – Vol. 39, № 2 (Pt. 2). – P. 443-448.

11.Onetti L., Villafane S., Menso E. et al. Hyperhomocystinemia as a thrombotic risk factor in patients suffering from systemic lupus erithematosus and antiphospholipid syndrome // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. – 2005. – Vol. 62, № 3. – P. 19-23.

12.Pieretti J., Roman M.J., Devereux R.B. et al. Systemic lupus erythematosus predicts increased left ventricular mass // Circulation. – 2007. – Vol. 116, № 4. – P. 419-426.

13.Refai T.M., Al-Salem I.H., Nkansa-Dwamena D., Al-Salem M.H. Hyperhomocysteinaemia and risk of thrombosis in systemic lupus erythematosus patients // Clin. Rheumatology. – 2002. – Vol. 21, № 6. – P. 457-461.

14.Seriolo B., Fasciolo D., Sulli A., Cutolo M. Homocysteine and antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis patients: relationships with thrombotic events // Clin. Exp. Rheumatology. – 2001. – Vol. 19, № 5. – P. 561-564.

15.Tso T.K., Huang W.N., Huang H.Y., Chang C.K. Relationship of plasma interleukin-18 concentrations to traditional and non-traditional cardiovascular risk factors in patients with systemic lupus erythematosus // Rheumatology (Oxford). – 2006. – Vol. 45, № 9. – P. 1148-1153.

16.Von Feldt J.M., Scalzi L.V., Cucchiara A.J. et al. Homocysteine levels and disease duration independently correlate with coronary artery calcification in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. – 2006. – Vol. 54, № 7. – P. 2220-2227.

17.Wendelhag I., Wiklund O., Wikstrand J. Atherosclerotic changes in the femoral and carotid arteries in familial hypercholesterolemia. Ultrasonographic assessment of intima-media thickness and plaque occurrence // Arterioscler. Thromb. – 1993. – Vol. 13. – P. 1404-1411.

18.Wotherspoon F., Laight D., Shaw K., Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. – 2003. – Vol. 3, № 5. – P. 334-340.

С.В. Шевчук, О.О. Пентюк.

• Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова;
• Український державний НДІ реабілітації інвалідів МОЗ України, м. Вінниця.