Факторний та регресійний аналіз зв’язку метаболічних факторів ризику з розвитком уражень серцево-судинної системи у хворих на системний червоний вовчак.

Перебіг системного червоного вовчака (СЧВ) супроводжується значним ризиком виникнення серцево-судинної патології – внаслідок прискорення атерогенезу, запального ураження стінки судини та інших ускладнень, зумовлених впливом численних відомих та невідомих патогенетичних чинників. На сьогодні оцінено внесок лише окремих факторів ризику (у більшості традиційних – таких як стать, вік, порушення обміну ліпідів, антифосфоліпідний синдром (АФС), цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та ін.) у формування судинних уражень у хворих на СЧВ [11, 16]. При цьому лише певну частину випадків ураження судин та серця можна пов'язати з відомими факторами ризику, а в більшості – їх причини залишаються невідомими. При цьому не з'ясовано, наскільки вагомим є внесок того чи іншого фактора ризику у формування ураження судин саме у хворих на СЧВ. З'явилися повідомлення [10] про те, що традиційно використовувана у хворих з атеросклеротичними ураженнями шкала стратифікації ризику ішемічних подій є мало придатною для хворих на СЧВ.

Практично не дослідженим є питання, яким чином у хворих на СЧВ комбінуються різні фактори ризику, які комбінації є найбільш частими і які з них створюють найбільшу загрозу життю хворих. Зрозуміло, що провідним чинником патогенезу СЧВ є потужний автоімунний запальний процес, який може не лише негативно впливати на стінку судини, а й ініціювати розвиток таких порушень, які в подальшому відіграватимуть самостійну патогенетичну роль. Є дані [9], що синергічна дія запалення та компонентів метаболічного синдрому може збільшувати ризик судинних уражень у хворих на СЧВ. Повідомляється [17], що поєднання артеріальної гіпертензії, гіперхолестеринемії та високих титрів антифосфоліпідних антитіл підвищує ризик розвитку артеріальних тромбозів у хворих на СЧВ більш ніж у 7 разів. На думку I.N. Bruce та співавторів, поєднання кількох факторів ризику (зокрема гіперхолестеринемії та гіперфібриногенемії) не завжди підвищує ймовірність виникнення судинних уражень у хворих на СЧВ [6]. Тобто, передбачити наслідки поєднання різних факторів ризику без проведення відповідних досліджень неможливо.

Метою нашої роботи було оцінити вплив метаболічних факторів ризику, патогенетичне значення їх поєднань та внесок різних комбінацій у формування серцево-судинних уражень у хворих на системний червоний вовчак.

Матеріал і методи

Під нашим спостереженням перебували 457 хворих на СЧВ: 51 (11,2 %) чоловік і 406 (88,8 %) жінок. Діагноз СЧВ встановлювали на підставі критеріїв Американського коледжу ревматологів (1997) і формулювали згідно з класифікацією Асоціації ревматологів України (2002). Діагноз АФС встановлювали на підставі відомих критеріїв [4, 5]. Визначений АФС констатували за наявності не менше двох клінічних критеріїв та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG у сироватці крові. Ймовірний АФС встановлювали за наявності двох клінічних критеріїв та помірного збільшення рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG, або одного клінічного критерію та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG.

Контрольну групу становили 64 практично здорових особи, зіставні з обстеженими хворими за віком і статтю. Для проведення біохімічних досліджень кров брали з ліктьової вени натщесерце після 12-годинного утримання від їжі. Вміст загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові визначали уніфікованими методами [1]. Вміст холестерину ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) розраховували за формулою Friedwald:

ХС ЛПНГ = ЗХС – ХС ЛПВГ – (0,45 · ТГ).

Вміст сумарних антитіл до кардіоліпіну, фосфатидилсерину, фосфатидилінозитолу, фосфатидної кислоти класу IgG та антитіл до b2-глікопротеїну 1 (b-2-ГП-1) класів IgG, IgА, IgМ у сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми "ORGenTec" (Німеччина), згідно з інструкцією виробника. Рівень гомоцистеїну визначали імуноферментним методом. Вміст молекул адгезії судинних клітин (sVCAM-1) та L-селектину (sCD62L) визначали імуноферментним методом з використанням набору фірми "Diaclone" (Франція) згідно з інструкцією виробника.

Вміст фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) у плазмі крові визначали імуноферментними методами з використанням стандартних наборів фірм "Calbiotech" (Німеччина) та "Diaclone" (Франція).

Генотипування метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР) проводили за допомогою ампліфікації фрагмента гена МТГФР, який містить поліморфний нуклеотид, з подальшим рестрикційним аналізом продукту ампліфікації. Для контролю проходження реакції рестрикції разом з фрагментом гена МТГФР ампліфікували фрагмент гена фібриногену Аa, що містить сайт рестрикції для рестриктази, яка використовується в рестрикційному аналізі гена МТГФР. Ампліфікацію за допомогою полімеразної ланцюгової реакції та рестрикцію проводили, використовуючи модифікований метод P. Frosst і співавторів [13].

Стан системи зсідання крові оцінювали за вмістом фібриногену. Активність протеїну С визначали за допомогою активатора протеїну С, який був виділений з отрути щитомордника звичайного [2]. Потенціал фібринолітичної системи оцінювали за активністю тканинного активатора плазміногену (ТАП) [2].

Для оцінки стану серцево-судинної системи всім хворим виконували ЕКГ, ультразвукове дослідження серця, холтерівське моніторування, доплерографію судин нижніх кінцівок.

За показаннями проводили магнітнорезонансну терапію, ангіографію судин нижніх кінцівок. Серцево-судинні події в анамнезі були підтверджені відповідними виписками з історій хвороби.

Для вивчення функції ендотелію використовували ехолокацію високої роздільної здатності та доплерографію плечової артерії за D. Celermajer та співавторами [8].

Ендотелійзалежну вазодилатацію плечової артерії (ЕЗВДПА) оцінювали за зміною її діаметра, який вимірювали до та після тимчасової оклюзії судини манжеткою тонометра (реактивна гіперемія).

Товщину комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії (ЗСА) визначали під час сканування ЗСА у В-режимі ехолокації на відстані 2 см від біфуркації в діастолічну фазу при максимальному збільшенні.

Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою стандартних методів із застосуванням пакета прикладних програм Microsoft Exсel 7,0. Для оцінки міжгрупової різниці застосовували параметричний t-критерій Стьюдента, при порівнянні частоти змін – критерій Фішера. Для оцінки внеску окремих метаболічних факторів ризику в розвиток серцево-судинних уражень використовували однофакторний дисперсійний та лінійний регресійний аналізи.

Результати та їх обговорення

Оскільки важливою є не лише оцінка метаболічних факторів ризику у хворих на СЧВ, а й їх залежність від наявності серцево-судинних уражень, ми провели аналіз показників ліпідного обміну, рівня гомоцистеїну, поліморфізму гена МТГФР, рівнів антифосфоліпідних антитіл, показників системи гемостазу, маркерів субклінічного запалення та клітинних молекул адгезії залежно від наявності чи відсутності перенесених серцево-судинних уражень. Результати досліджень показали, що хворі з перенесеними серцево-судинними ураженнями суттєво відрізнялися від осіб без таких, як за середніми рівнями, так і за частотою виявлення метаболічних факторів ризику. Зокрема, серед хворих з перенесеними серцево-судинними ураженнями частка осіб з гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією, гіпоальфахолестеринемією та гіпергомоцистеїнемією (ГГЦ) була в 1,5–2,6 разу вищою, ніж у хворих без будь-яких клінічних проявів серцево-судинних уражень. Відповідно, в останній групі було достовірно менше осіб з АФС, гіперфібриногенемією, дефіцитом ТАП, гіперреактивністю тромбоцитів, гомозиготним Т677Т варіантом мутації за МТГФР, також в ній реєстрували нижчі значення маркерів запального процесу. Таким чином, отримані дані свідчать, що серед причин серцево-судинних уражень переважають ті метаболічні зміни, які в результаті призводять до порушення функціонування ендотеліальної системи, атеросклеротичного ураження судин та власне серцево-судинних симптомів.

У значної частини хворих без судинних уражень ми провели оцінку індивідуального ризику ішемічних подій за шкалою Framingham та порівняли ступінь ризику з наявністю безбольової ішемії міокарда за даними холтерівського моніторування ЕКГ, порушенням функції ендотелію та наявністю атеросклеротичних бляшок на ЗСА. Ми не виявили суттєвих відмінностей за цими ознаками між групами пацієнтів з низьким, середнім та високим ризиком судинних уражень за шкалою Framingham. Очевидно, у хворих на СЧВ критерії, закладені в шкалу ризику Framingham, практично не відповідають реальному стану серцево-судинної системи у конкретного пацієнта, оціненому за допомогою інструментальних методів. Можливо, це є наслідком того, що критерії ризику ураження серцево-судинної системи за шкалою Framingham сформовані для прогнозування атеросклеротичного процесу і не враховують фактори ризику, властиві більшою мірою СЧВ (запальний процес, АФС та ін.).

Тому нашим завданням було оцінити вплив досліджених нами метаболічних факторів ризику на формування уражень серцево-судинної системи, для чого використовували однофакторний дисперсійний та лінійний регресійний аналізи.

Проведений аналіз засвідчив різний за силою зв'язок між метаболічними факторами ризику та наявністю клінічно вираженої серцево-судинної патології. Досліджені нами метаболічні фактори ризику за силою свого зв'язку із серцево-судинними ураженнями можна розділити на три групи. Зокрема, до групи чинників найвищого ризику розвитку серцево-судинної патології можна віднести ліпідні показники (рівні ЗХС, ХС ЛПНГ, ТГ), маркери запального процесу (ФНП-a), ГГЦ та АФС (сила впливу за даними факторного аналізу – 20,4–40,7 од., за даними регресійного аналізу – 14,6–23,1 %).

До другої групи – чинники середнього ризику серцево-судинної патології – ми віднесли гіперреактивність тромбоцитів, гіперфібриногенемію, рівень клітинних молекул адгезії sVCAM-1 та L-селектину (сила впливу за даними факторного аналізу – 13,8–18,3 од., за даними регресійного аналізу – 9,4–14,6 %). До третьої групи – чинники найменшого ризику серцево-судинних уражень – віднесли рівень ХС ЛПВГ, протеїну С, ТАП та поліморфізм гена МТГФР (сила впливу за даними факторного аналізу – 8,2–14,1 од., за даними регресійного аналізу – 4,6–6,4 %).

При цьому ступінь впливу вищезазначених факторів ризику відрізнявся залежно від локалізації ураження серця та судин. Зокрема, розвиток інфаркту міокарда (ІМ) та стенокардії більшою мірою залежав від таких ліпідних факторів ризику, як рівень ЗХС та ХС ЛПНГ (меншою мірою від ХС ЛПВГ та ТГ), таких маркерів запального процесу, як ФНП-a (сила впливу за даними факторного аналізу – 28–33,3 од., регресійного аналізу – 10,5–11,3 %), та дещо менше – від рівня гомоцистеїну (сила впливу – відповідно 25 од. та 9,3 %). Розвиток серцевих подій значно менше залежав від рівнів ХС ЛПВГ, ТГ, рівнів антитіл до b-2-ГП-1, гіперреактивності тромбоцитів (сила впливу – відповідно 7,9–14,4 од. та 5,2–7,3 %), і найменше – від поліморфізму гена МТГФР, рівнів sVCAM-1, L-селектину, фібриногену, протеїну С та ТАП.

Внесок зазначених факторів ризику у формування уражень судин мозку розподілився дещо по-іншому. Зокрема, найбільший вплив на ураження мозкових артерій у хворих на СЧВ мали рівні гомоцистеїну та антитіл до b-2-ГП-1 (сила впливу за даними факторного аналізу – 22–40 од., регресійного аналізу – 16,0–19,8 %), меншим виявився вплив ЗХС та ХС ЛПНГ (сила впливу – відповідно 14,2–19,6 од. та 5,5–7,4 %). Роль СРП, ФНП-a, молекул адгезії, поліморфізму гена МТГФР та порушень у системі гемостазу була менш помітною.

Щодо впливу на ураження периферійних судин нижніх кінцівок нами не виявлено значущої переваги тих чи інших факторів ризику, що може пояснюватися невеликою загальною кількістю пацієнтів з такими ураженнями. Проте рівні ЗХС, ТГ та ФНП-a мали дещо вищу силу впливу на розвиток уражень судин нижніх кінцівок, ніж інші досліджувані фактори.

У клінічних умовах найчастіше виникає ситуація, коли в одного і того ж пацієнта поєднується кілька факторів ризику. Тому постає запитання, які комбінації факторів ризику є найбільш частими і як зростає ймовірність розвитку серцево-судинних подій у хворих на СЧВ при поєднанні різних факторів.

У зв'язку з цим наступним етапом нашого дослідження була оцінка впливу поєднання кількох метаболічних факторів ризику на розвиток серцево-судинних уражень. Серед досліджуваних факторів ризику ми відібрали лише ті, зв'язок яких з ураженнями серцево-судинної системи виявився найвищим: гіперхолестеринемія (рівень ЗХС вище 6,3 ммоль/л), збільшення рівнів ХС ЛПНГ (понад 4,1 ммоль/л), гіпертригліцеридемія (рівень ТГ вище 2,5 ммоль/л), ГГЦ (рівень гомоцистеїну вище 15 мкмоль/л), запальний компонент (рівень ФНП-a вище 180 пг/мл), рівень антитіл до b-2-ГП-1 (результати тесту високо позитивні), гіперфібриногенемія (вміст фібриногену вище 4,2 г/л) та гіперреактивність тромбоцитів.

Серед хворих на СЧВ з поєднанням кількох метаболічних факторів ризику вірогідно частіше виявляли осіб із судинними ураженнями. Так, якщо в групі з відсутністю досліджуваних нами метаболічних факторів ризику ІМ та стенокардію спостерігали у 14,3 % випадків, то в групі з наявністю чотирьох та більше факторів таких пацієнтів було вже більше 50 %. Подібні відмінності отримані щодо частоти уражень судин мозку та нижніх кінцівок. Це свідчить про те, що поєднання кількох метаболічних факторів ризику збільшує кількість осіб з ураженнями серцево-судинної системи.

Ми також проаналізували, в якому віці з'явилися клінічні ознаки тих чи інших епізодів судинних уражень. Саме в осіб з поєднанням чотирьох та більше метаболічних факторів ризику достовірно раніше виникало ураження судинної системи.

У подальшому ми проаналізували вплив найбільш типових поєднань метаболічних факторів ризику на розвиток серцево-судинних уражень у хворих на СЧВ. Найбільш часто спостерігали поєднання ГГЦ з вираженим запальним процесом, ГГЦ з порушеннями ліпідного обміну та ГГЦ з високими рівнями антитіл до b-2-ГП-1. Виявляли й інші комбінації метаболічних факторів ризику, але групи були малочисельними, тому проаналізувати внесок інших комбінацій у рамках нашого дослідження було неможливим.

Поєднання тільки ліпідних факторів ризику (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія та високий рівень ХС ЛПНГ) є більш сприятливим, ніж поєднання ліпідних факторів ризику з ГГЦ. Зокрема, в групі хворих з ліпідними факторами ризику в поєднанні з ГГЦ або із запальним процесом, порівняно з групою лише з ліпідними факторами ризику, достовірно частіше спостерігали осіб із судинними ураженнями. Найбільш часто ураження серцево-судинної системи у хворих на СЧВ асоціювалися з поєднанням ГГЦ та високого рівня антитіл до b-2-ГП-1. У цій групі найчастіше виявляли пацієнтів з наявністю в анамнезі інсультів, ІМ, ТІА та стенокардії, з ураженням периферійних судин нижніх кінцівок. Тобто, поєднання ГГЦ з АФС є найбільш небезпечною комбінацією, порівняно з іншими метаболічними факторами ризику.

Таким чином, наші дослідження показали, що особи із зареєстрованими на момент обстеження чи за даними анамнезу ураженнями серцево-судинної системи характеризувалися більшою частотою та вираженістю порушень обміну ліпідів та гомоцистеїну, серед них частіше виявляли носіїв гомозиготного (Т677Т) варіанту мутації за МТГФР та осіб з АФС, реєстрували більш виражений запальний процес та порушення в системі гемостазу, ніж у хворих без ураження серцево-судинної системи.

Оцінка індивідуального ризику ішемічних подій за шкалою Framingham у хворих на СЧВ свідчить, що критерії ризику судинних уражень за шкалою Framingham не збігаються з реальним станом серцево-судинної системи, визначеним за допомогою інструментальних методів. Зокрема, за шкалою Framingham не було достовірних відмінностей щодо частоти безбольової ішемії міокарда, вираженості дисфункції ендотелію та атероматозного ураження ЗСА в групах пацієнтів з високим, середнім та низьким ризиком судинних уражень. На нашу думку, низька передбачувальна здатність шкали Framingham у хворих на СЧВ зумовлена тим, що патогенез ураження серцево-судинної системи при СЧВ має певні особливості порівняно з атеросклеротичним ураженням судин. Зокрема у хворих на СЧВ більш виражений запальний процес у судинах, значно частіше виникають АФС, порушення гемостазу тощо.

За допомогою дисперсійного та регресійного аналізу оцінили силу впливу метаболічних факторів ризику на розвиток судинних уражень. До групи чинників, які забезпечують найбільший вплив, належать показники обміну ліпідів (рівні ЗХС, ХС ЛПНГ, ТГ), маркери запального процесу (ФНП-a), ГГЦ та АФС, до групи чинників середнього впливу – гіперреактивність тромбоцитів, гіперфібриногенемія, рівень клітинних молекул адгезії sVCAM-1 та L-селектину. До групи найменшого ризику належать рівні ХС ЛПВГ, протеїну С, ТАП та поліморфізм гена МТГФР.

Виявлено відмінності в силі зв'язку із розвитком серцево-судинних уражень метаболічних факторів ризику залежно від локалізації ураження судин. Зроблено висновок, що рівні ЗХС, ХС ЛПНГ та ФНП-a більш тісно пов'язані з ураженням вінцевих артерій (ІМ та стенокардія), ніж рівні ТГ, ХС ЛПВГ, ГГЦ, АФС, порушення в системі гемостазу та поліморфізм гена МТГФР.

По-іншому розподілився внесок зазначених метаболічних факторів ризику в розвиток уражень судин мозку. Так, найбільшої сили зв'язок з ішемічним інсультом та ТІА у хворих на СЧВ відзначали з рівнями гомоцистеїну та антитілами до b-2-ГП-1, дещо менший – з рівнями ХС ЛПНГ, ТГ, ФНП-a. Вплив таких факторів ризику, як рівень СРП, клітинних молекул адгезії, поліморфізм гена МТГФР, та інших порушень у системі гемостазу на ураження судин мозку виявився суттєво нижчим. Треба відзначити, що більш тісний зв'язок рівня гомоцистеїну з ураженнями судин головного мозку, як і більш тісний зв'язок дисліпідемій та гіперагрегації тромбоцитів з ураженнями вінцевих судин, має місце у хворих не лише із СЧВ, а й з атеросклеротичними ураженнями судин [15, 21].

Поліморфізм гена МТГФР, як і порушення в системі гемостазу, також впливає на розвиток серцево-судинних уражень у хворих на СЧВ. Про це свідчить більший відсоток гомозигот за Т677Т варіантом МТГФР, хворих з гіперфібриногенемією, дефіцитом протеїну С, ТАП та гіперреактивністю тромбоцитів серед осіб з перенесеними судинними ураженнями, порівняно з пацієнтами без таких. За силою впливу на розвиток уражень серця та судин вони поступалися дисліпідемії, ГГЦ, АФС, маркерам запального процесу. З розвитком судинних уражень більшою мірою були пов’язані рівні фібриногену та гіперреактивність тромбоцитів, і меншою мірою – рівень протеїну С, ТАП та поліморфізм гена МТГФР.

Оскільки, оцінюючи ураження серцево-судинної системи у хворих із СЧВ, ми в основному орієнтувалися на дані анамнезу, то виникає закономірне запитання, чи виявлені нами метаболічні порушення передували розвитку ішемічної хвороби серця, ІМ та інсульту, чи вони є їх наслідком і розвинулися вже після появи клінічних симптомів судинних уражень. Якщо враховувати, що аномалії метаболізму, як правило, є наслідком генетичного поліморфізму і закладаються ще в ранньому віці, то можна припустити, що у більшості пацієнтів метаболічні фактори ризику існували ще до появи клінічних проявів ураження серцево-судинної системи. Вагомість внеску спадкових чинників у формування метаболічних факторів ризику підкреслює і те, що, наприклад, порушення обміну ліпідів та гомоцистеїну реєструються вже в підлітковому та юнацькому віці, а більшість дітей з такими порушеннями походять із сімей із серцево-судинною патологією [12, 14, 19].

Нами встановлено, що ризик уражень серцево-судинної системи суттєво зростав при поєднанні метаболічних факторів ризику, і у хворих, що мали чотири та більше цих факторів ризику, достовірно частіше виявляли ураження серця та судин, і у них раніше (більш ніж на 4 роки) з'явилися клінічні ознаки ураження серцево-судинної системи. Це свідчить про адитивність дії факторів ризику. Встановлено, що поєднання у пацієнтів одних лише ліпідних факторів ризику (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, збільшення рівнів ХС ЛПНГ, зниження рівнів ХС ЛПВГ) асоціюється з найменшою частотою клінічно виражених уражень судин. Більш несприятливим було поєднання ГГЦ з дисліпідеміями, або поєднання ГГЦ із запальним синдромом. Найбільш небезпечним виявилося поєднання ГГЦ з високими титрами антитіл до b-2-ГП-1. Саме в цій групі хворих більш ніж удвічі частіше реєстрували пацієнтів з ІМ та стенокардією та в 20 разів частіше – ураження судин мозку, ніж у хворих з поєднанням лише ліпідних факторів ризику.

Таким чином, поєднання досліджених нами метаболічних порушень переважно має адитивний характер і призводить до посилення ризику ураження судин у хворих на СЧВ.

Цей факт ми пояснюємо тим, що головною мішенню їх несприятливої дії є судини, при тому, що кожен з них має свої "специфічні" патогенетичні механізми впливу на судинний апарат чи систему гемостазу. Так, надлишок гомоцистеїну виявляє токсичність щодо ендотелію судин і має вазоконстрикторні, проагрегантні та прокоагулянтні властивості [3].

Порушення ліпідного обміну також супроводжуються ураженням судин, виникненням дисфункції ендотелію та атеросклеротичних бляшок [7, 18]. Ендотелій є мішенню для дії антифосфоліпідних антитіл, а зумовлене ними пошкодження клітин ендотелію призводить до розвитку запальної реакції в судинах, ендотеліальної дисфункції та атероматозу [20].

Враховуючи, що метаболічні фактори ризику та їх комбінації в більшості успадковуються генетично, внаслідок змін одного чи кількох плейотропних генів, або мають вторинний характер і виникають унаслідок набутих причин, то фактично індивідуальний набір факторів ризику і буде визначати темпи прогресування судинних уражень у хворих на СЧВ.

Таким чином, на нашу думку, з метою раннього виявлення високого ризику прогресування судинних уражень у хворих на СЧВ доцільно, окрім оцінки порушень ліпідного обміну, включати до лабораторно-діагностичного комплексу визначення рівнів гомоцистеїну, антифосфоліпідних антитіл, вмісту ФНП-a, які є найбільш чутливими показниками тяжкості судинних уражень, а їх високі рівні – предикторами підвищеного ризику виникнення судинних катастроф.

Висновки

Виявлено високу поширеність метаболічних факторів ризику серед хворих на системний червоний вовчак. У хворих на системний червоний вовчак з клінічними проявами ураження серцево-судинної системи (інфаркт міокарда, інсульт, стенокардія, транзиторні ішемічні атаки, ураження периферійних судин нижніх кінцівок) достовірно частіше реєстрували порушення обміну ліпідів, гомоцистеїну, виявляли носіїв гомозиготного (Т677Т) варіанту мутації гена метилентетрагідрофолатредуктази та осіб з антифосфоліпідним синдромом, більш вираженими були зміни маркерів запального процесу та частіше виявляли порушення в системі гемостазу, ніж у хворих без ураження серцево-судинної системи.

Встановлені відмінності щодо сили зв'язку між метаболічними факторами ризику та наявністю клінічно вираженої серцево-судинної патології. До групи факторів, які забезпечують найбільший вплив на розвиток серцево-судинних уражень, належать ліпідні фактори ризику (рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької густини, тригліцеридів), маркери запального процесу (фактор некрозу пухлини a), гіпергомоцистеїнемія та антифосфоліпідний синдром. До факторів середнього впливу віднесли гіперреактивність тромбоцитів, гіперфібриногенемію, рівень клітинних молекул адгезії sVCAM-1 та L-селектину, до групи найменшого ризику – рівні холестерину ліпопротеїдів високої густини, протеїну С, тканинного активатора плазміногену та поліморфізм гена метилентетрагідрофолатредуктази.

Найбільш чутливими метаболічними факторами ризику щодо уражень вінцевих артерій (інфаркт міокарда, стенокардія) є рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької густини та фактора некрозу пухлини a (сила впливу 28–32 од.), щодо уражень судин мозку (ішемічний інсульт, транзиторні ішемічні атаки) – рівні гомоцистеїну та антитіл до b-2-глікопротеїну-1 (сила впливу 22–40 од.).

Критерії ризику судинних уражень за шкалою Framingham не збігаються з реальним станом серцево-судинної системи у хворих на системний червоний вовчак, оціненим інструментальними методами, оскільки в групах хворих, розділених за цією шкалою, не було достовірних відмінностей за частотою безбольової ішемії, вираженістю дисфункції ендотелію та атероматозного ураження сонної артерії в групах з високим, середнім та низьким ризиком судинних уражень за шкалою Framingham.

Спостерігали високу частоту поліморфізму гена метилентетрагідрофолатредуктази, як і порушень у системі гемостазу у хворих із серцево-судинними ураженнями. Найвищої сили зв'язок з ураженнями серця та судин мали гіперреактивність тромбоцитів та гіперфібриногенемія, і дещо нижчий – дефіцит протеїну С, рівень тканинного активатора плазміногену та поліморфізм гена метилентетрагідрофолатредуктази.

Поєднання факторів ризику у хворих на системний червоний вовчак супроводжується збільшенням частки хворих із судинними ураженнями та більш ранньою появою їх клінічних ознак. При цьому поєднання гіпергомоцистеїнемії з порушеннями ліпідного обміну, а особливо з наявністю антифосфоліпідних антитіл, є предиктором підвищеного ризику розвитку серцево-судинних уражень. У групі хворих з гіпергомоцистеїнемією та антифосфоліпідним синдромом більш ніж удвічі частіше виявляли інфаркт міокарда і стенокардію та в 20 разів – ураження судин мозку, ніж у хворих з комбінуванням лише ліпідних факторів ризику.

Література

1.Меншикова В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.

2.Платонова Т.М., Чернишенко Т.М., Гірницька О.В. та ін. Комплексна лабораторна діагностика порушень системи гемостазу при дисемінованому внутрішньосудинному зсіданні крові // Лаб. діагностика. – 2000. – № 3. – С. 3-11.

3.Шевчук С.В., Пентюк О.О. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на системний червоний вовчак як фактор ризику розвитку дисфункції ендотелію, атеросклеротичного ураження судин та порушень функціональної здатності міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2008. – № 2. – С. 36-39.

4.Alarcon G.S., Bastian H.M., Beasley T.M. et al. LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA): contributions of admixture and socioeconomic status to renal involvement // Lupus. – 2006. – Vol. 15, № 1. – P. 26-31.

5.Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 5000 consecutive patiens // Medicine. – 1989. – Vol. 21. – P. 275-286.

6.Bruce I.N., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Risk factors for coronary heart disease in women with systemic lupus erythematosus: the Toronto Risk Factor Study // Arthritis Rheum. – 2003. – Vol. 48, № 11. – P. 3159-3167.

7.Carmena R., Duriez P., Fruchart J.C. Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis // Circulation. – 2004. – Vol. 15 (Suppl. 1). – P. 2-7.

8.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.

9.Chung C.P., Avalos I., Oeser A. et al. High prevalence of the metabolic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease characteristics and cardiovascular risk factors // Ann. Rheum. Dis. – 2007. Vol. 66, № 2. – P. 208-214.

10.Chung C.P., Oeser A., Avalos I. et al. Cardiovascular risk scores and the presence of subclinical coronary artery atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus // Lupus. – 2006. – Vol. 15, № 9. – P. 562-569.

11.Dai Y.X., Zhang S.Y., Du Z.Y. The clinical characteristics of systemic lupus erythematosus associated with coronary artery disease // Zhonghua. Nei. Ke Za Zhi. – 2007. – Vol. 46, № 7. – P. 541-543.

12.De Laet C., Wautrecht J.C., Brasseur D. Plasma homocysteine concentration in a Belgian schoolage population // Amer. J. Clin. Nutr. – 1999. – Vol. 69, № 5. – P. 968-972.

13.Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat Genet. – 1995. – Vol. 10. – P. 111-113.

14.Greenlund K.J., Srinivasan S.R., Xu J.H. et al. Plasma homocysteine distribution and its association with parental history of coronary artery disease in black and white children: the Bogalusa Heart Study // Circulation. – 1999. – Vol. 27, № 16. – P. 2144-2149.

15.Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // Brit. Med. J. – 2003. – Vol. 326. – P. 1423-1427.

16.Maksimowicz-McKinnon K., Magder L.S., Petri M. Predictors of carotid atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. – 2006. – Vol. 33, № 12. – P. 2458-2463.

17. Martinez-Berriotxoa A., Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.V. et al. Homocysteine, antiphospholipid antibodies and risk of thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. – 2004. – Vol. 13, № 12. – P. 927-933.

18.Romero-Diaz J., Barragan-Campos H., Romero C. et al. Atherosclerotic vascular disease in systemic lupus erythematosus (SLE). Yearly progression of the carotid intima-media thickness in the inception cohort. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting October 24-28, 2003; 896 (abst).

19.Szymczak E., Chelchowska M., Radomyska B., Laskowska-Klita T. Homocysteine and some lipid parameters in hypercholesterolemic children // Med. Wieku. Rozwoj. – 2001. – Vol. 2. – P. 158-164.

20.Vlachoyinnopoulos P.C., Kanellopoulos P.G., Ioannidis J.P.A. et al. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study // Rheumatology. – 2003. – Vol. 42. – P. 645-651.

21.Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80 % // Brit. Med. J. – 2003. – Vol. 326. – P. 1419.

С.В. Шевчук.

• Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова;
• Український державний НДІ реабілітації інвалідів МОЗ України, м. Вінниця.