Клінічна ефективність та безпечність тривалого лікування високими дозами карведилолу, еналаприлом і триметазидином у хворих із систолічною хронічною серцевою недостатністю.

Хронічна серцева недостатність (ХСН) залишається однією з актуальних проблем сучасної кардіології [2, 6, 9, 19, 22]. Актуальність проблеми ХСН обумовлена низкою важливих причин. Серед них старіння населення, збільшення кількості пацієнтів з неадекватним контролем артеріального тиску (АТ), з хронічною ішемічною хворобою серця (ІХС), які перенесли інфаркт міокарда, покращання діагностики кардіоміопатій тощо [3, 7, 9].

Порушення насосної функції серця протягом тривалого періоду спричиняє типові для ХСН патологічні зміни самого серця та інших органів і систем [18]. Зазначені зміни опосередковуються через адаптивну за своїм спрямуванням, але патологічну за своїми наслідками активацію низки нейрогуморальних систем організму – симпатоадреналової (САС), ренін-ангіотензин-альдостеронової (РААС), ендотеліну, вазопресину, цитокінів [7, 9, 15, 18, 30].

Клінічне прогресування ХСН тісно пов'язане з вираженістю нейрогуморальної активації. Про це свідчить прямий зв'язок між вмістом у плазмі крові ключових компонентів згаданих вище нейрогуморальних систем та смертністю хворих з ХСН при їх тривалому спостереженні [6, 7, 9, 17, 30]. У великих контрольованих клінічних дослідженнях доведено, що тривала блокада РААС та САС за допомогою їх фармакологічних антагоністів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), бета-адреноблокаторів (b-АБ), блокаторів альдостерону, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) дозволяє уповільнити прогресування ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) та інших системних змін при ХСН, наслідком чого є зменшення або усунення її клінічних симптомів та збільшення тривалості життя хворих [5–7, 15–17, 22, 29].

Найбільш оптимальним у лікуванні ХСН є комбіноване застосування ІАПФ та b-АБ. Призначення цих двох груп препаратів вважається обов'язковим для всіх (при відсутності протипоказань) хворих з ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ [8, 11, 14, 28].

Проте незважаючи на постійне вдосконалення, якість сучасної фармакотерапії ХСН залишається незадовільною: кількість госпіталізацій унаслідок загострення ХСН збільшується і, що найголовніше, прогноз у таких хворих невтішний.

Однією з важливих причин, які можуть негативно впливати на прогноз при ХСН, є незастосування ІАПФ і/або b-АБ у таких хворих, або використання цих фармпрепаратів у недостатніх дозах [1, 2, 4, 16, 20, 26, 27].

З огляду на це, вивчення нових можливостей впливу на патофізіологічні механізми прогресування ХСН залишається актуальною проблемою кардіології, а вдосконалення алгоритмів терапії може збільшити кількість пацієнтів, які отримуватимуть b-АБ та ІАПФ у цільових дозах, що в свою чергу може позитивно вплинути на прогноз та перебіг ХСН.

Мета роботи – обґрунтувати можливість досягнення високих доз карведилолу і оптимальної дози еналаприлу та визначити ефективність довготривалого лікування цими препаратами і триметазидином у хворих з кардіомегалією та ХСН.

Матеріал і методи

Обстежено 105 пацієнтів (96 (91,4 %) чоловіків та 9 (8,6 %) жінок, середній вік (46,61±1,28) року) з кардіомегалією та ХСН ІІАБ стадії, діагностованими не менш ніж за 4 міс до початку дослідження. У дослідження включали лише хворих, які належали до II–III функціонального класу (ФК) за NYHA (середній ФК по групі (2,64±0,05) ум. од.), з фракцією викиду (ФВ) ЛШ Ј 45 % (у середньому (34,47±0,46) %). Стадію ХСН та ФК визначали згідно з Рекомендаціями з діагностики, лікування та профілактики серцевої недостатності у дорослих Української асоціації кардіологів (2006) [7].

У 28 хворих ХСН виникла на тлі дилатаційної кардіоміопатії (ДКМП), у 54 пацієнтів – дифузного хронічного міокардиту, у 12 пацієнтів – у результаті хронічної ІХС, а у 11 хворих – у результаті поєднання ІХС з артеріальною гіпертензією. Діагнози ДКМП і хронічного міокардиту встановлювали згідно з рекомендаціями ВООЗ, Європейського та Українського товариства кардіологів [13, 21, 24, 25]. Для виключення атеросклеротичного генезу ураження коронарного русла 34 (32,3 %) хворим було проведено селективну багатопроекційну коронаровентрикулографію і/або мультиспіральну комп'ютерну томографію з внутрішньовенним контрастуванням вінцевих судин. У 6 (17,7 %) було виявлено стенозуючі ураження коронарного русла, а у 28 (82,4 %) пацієнтів – інтактні вінцеві судини.

Дослідження складалося з чотирьох етапів: І етап – початкове обстеження хворих після стабілізації клінічного стану та первинний розподіл пацієнтів на групи; ІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 50 мг; ІІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 100 мг; IV етап – обстеження хворих не раніше ніж через 5 міс після досягнення попереднього етапу.

Вибір етапів був зумовлений тим, що рекомендованою дозою карведилолу для лікування дорослих хворих з ХСН згідно з Рекомендаціями Української асоціації кардіологів, Всеросійського наукового товариства кардіологів, Товариства спеціалістів із серцевої недостатності Російської Федерації та Європейської Асоціації кардіологів є 50 мг на добу [8, 11, 28]. У фармацевтичному довіднику та в Рекомендаціях Американської асоціації серця вказано, що у пацієнтів з масою тіла більше 85 кг максимальна добова доза може становити 100 мг на добу [10, 14]. Саме тому час досягнення хворими дози карведилолу 50 мг/добу був обраний ІІ етапом, а 100 мг/добу – ІІІ етапом нашого дослідження.

Пацієнтам проводили стабілізацію клінічного стану за допомогою ІАПФ, петльових та тіазидних діуретиків, у деяких хворих застосовували дигоксин або аміодарон. Після стабілізації клінічного стану всім хворим перед початком І етапу призначали еналаприл у добовій дозі 5–10 мг.

На І етапі хворим до терапії ІАПФ та діуретиком приєднували триметазидин для постійного прийому в добовій дозі 70 мг. Одночасно всім пацієнтам призначали неселективний b-АБ карведилол. Початкова доза препарату становила 3,125 або 6,25 мг двічі на день. Подальше титрування доз карведилолу проводили за індивідуально підібраною схемою під контролем загального стану, рівня АТ та частоти скорочень серця (ЧСС). Швидкість збільшення дози карведилолу становила 6,25 (а в деяких випадках 3,125 мг) на тиждень.

Для досягнення цільових для нашого дослідження доз кожному хворому залежно від клінічного стану, рівня початкового АТ і ЧСС обирали індивідуальний режим титрування добових доз карведилолу та еналаприлу. Титрування проводили до цільових або максимально переносних доз. На етапах (а в більшості пацієнтів і між ними) дослідження контролювали клінічний стан пацієнтів, їх гемодинамічні, лабораторні та інструментальні показники. На всіх етапах дослідження пріоритет у титруванні доз було надано карведилолу.

На кожному етапі дослідження пацієнтам проводили оцінку клінічного стану, визначення ФК згідно з NYHA, рівня систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ) АТ, ЧСС, реєстрували ЕКГ та проводили ехокардіографію на апараті "Sonoline Omnia Ultrasound Imaging System" ("Siemens", Німеччина) фазованим датчиком "Р4-2" із змінною частотою. Дослідження проводили в одномірному (М) та двомірному (2D) режимах, у режимі постійнохвильової й імпульснохвильової допплерографії. Перед проведенням дослідження для кожного хворого обчислювали площу поверхні тіла (ППТ) за номограмою Дю Буа [12]. У режимі 2D визначали кінцевосистолічний (КСО) та кінцеводіастолічний об'єми (КДО) ЛШ за методом суми дисків Сімпсона, що закладений у програмне забезпечення апарата УЗД. ФВ ЛШ обчислювали за формулою:

ФВ ЛШ = (КДО – КСО/КДО) x 100 %.

Також вираховували індексовані значення КДО та КСО ЛШ як відношення абсолютних значень цих показників до ППТ – відповідно ІКДО та ІКСО [12]. Ступінь змін ехокардіографічних показників ЛШ визначали, виходячи з граничних значень та меж розподілу, наведених у рекомендаціях з кількісного визначення порожнин серця [23].

Результати та їх обговорення

Аналіз даних показав, що у всіх хворих спостерігали значне ремоделювання ЛШ: значне збільшення ІКДО ЛШ (і97 мл/м2) та ІКСО ЛШ (і43 мл/м2). У 16,2 % хворих спостерігали виражене зниження ФВ ЛШ – менше 30 %, у 83,8 % ФВ ЛШ становила 30–40 %.

Завдяки повільному темпу титрування у значної частини пацієнтів вдалося досягти цільових для нашого дослідження доз карведилолу та еналаприлу.

Тривалість періоду титрування карведилолу до добової дози 50 мг (II етап) у нашому дослідженні становила в середньому (6,48±0,63) міс (довірчий інтервал (ДІ) 95 %, 5,21–7,74), до добової дози 100 мг (III етап) – (12,08±0,99) міс (ДI 95 %, 10,06–14,09 міс), а тривалість лікування між ІІІ та IV етапами – (9,22±1,13) міс (ДI 95 %, 6,90–11,53 міс).

Унаслідок повільного індивідуально підібраного титрування у більшості (92,5 %) хворих з ХСН вдається досягти цільової добової дози карведилолу (50 мг), рекомендованої до застосування за даними багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень. При цьому тільки у 5,7 % пацієнтів добову дозу препарату не вдалося збільшити вище 25 мг.

За рахунок повільного титрування добової дози карведилолу 100 мг вдалося досягти у 76,7 % хворих. Цю дозу препарату наприкінці дослідження продовжували приймати 71,4 % хворих.

Подібні результати були отримані щодо еналаприлу. Цільової добової дози еналаприлу (20 мг) на II етапі дослідження досягли у 33,9 % хворих з ХСН, на ІІІ етапі – 52,1 %, а на IV етапі – 75,8 % хворих. Наприкінці дослідження лише у 9,1 % пацієнтів ми не змогли збільшити добову дозу еналаприлу вище, ніж 10 мг.

Аналіз результатів виявив, що на етапах дослідження рівні САТ та ДАТ не знизилися. На IV етапі у хворих було навіть виявлено достовірне підвищення рівнів САТ (Р=0,003) і ДАТ (Р=0,025) порівняно з початковими. Поряд з позитивним впливом на рівень АТ, підвищення дози карведилолу приводило і до достовірного зниження ЧСС вже з ІІ етапу, що зберігалося і до кінця дослідження. Ці зміни супроводжувалися покращанням клінічного стану пацієнтів. Так, унаслідок проведеного лікування у хворих спостерігали зниження потреби в прийомі фуросеміду. Достовірне зниження тижневої дози препарату було виявлено на IV етапі дослідження. Також значно покращився ФК пацієнтів, починаючи з II етапу дослідження (Р<0,00001), і ця динаміка зберігалася до його закінчення.

Аналіз отриманих даних показав, що досягнуті дози еналаприлу та карведилолу переносилися пацієнтами добре. Ми не виявили будь-яких серйозних алергійних проявів чи побічних ефектів з боку серцево-судинної (брадикардія, блокади, гіпотензія, ортостатичні реакції, синкопе), центральної нервової, травної та інших систем. Лише у трьох пацієнтів було зменшено добову дозу карведилолу. У одного хворого з постінфарктним кардіосклерозом дозу було тимчасово зменшено з 50 до 37,5 мг унаслідок погіршення клінічного стану після перенесеної ГРВІ. У двох пацієнтів (обидва з ДКМП) добові дози карведилолу 100 мг були зменшені до 87,5 мг і 75 мг унаслідок втручання місцевих лікарів.

Висновки

За рахунок повільного індивідуально підібраного титрування (в середньому (6,48±0,63) міс) вдається досягти цільових добових доз карведилолу (50 мг) та еналаприлу (20 мг), рекомендованих за даними багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень, відповідно у 92,5 та 75,8 % хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Завдяки повільному титруванню (в середньому (12,08±0,99) міс) у 76 % пацієнтів добову дозу карведилолу вдається збільшити до 100 мг, що добре переноситься хворим та не викликає серйозних кардіальних побічних ефектів (гіпотензії, брадикардії, порушень провідності) та бронхообструкції.

Тривале лікування високими добовими дозами карведилолу (100 мг), еналаприлом (20 мг) та триметазидином (70 мг) протягом у середньому (9,22±1,13) міс (загальний термін терапії (19,51±1,60) міс) приводить до покращання функціонального класу пацієнтів з (2,64±0,05) ум. од. до (1,16±0,07) ум. од. наприкінці дослідження (Р<0,00001) та достовірного зниження тижневої дози фуросеміду з (153,75±12,18) мг до (69,29±14,00) мг (Р<0,05) незалежно від етіології синдрому.

Література

1.Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Сердеч. недостаточность. – 2004. – № 1. – С. 4-7.

2.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Consilium medicum. – 2000. – № 1 (http://www.old.consilium-medicum.com).

3.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Consilium Medicum. – 2002. – Т. 4, № 3 //(www./con-med.ru/media/consilium/02_03).

4.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF // Consilium Medicum. – 2001. – Т. 3, № 2 // (www.cardiosite.ru/research).

5.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Раздел 1. Введение // Consilium medicum. (www/old.consilium-medicum.com/media /book/01_01/10.shtml).

6.Воронков Л.Г. Патогенез и клиническая диагностика хронической сердечной недостаточности // Doctor. – 2001. – № 4 (8). – С. 12-17.

7.Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій А.Е. та ін. – робоча група Української асоціації кардіологів. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 4. – С. 114-121.

8.Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій А.Е. та ін. – робоча група Української асоціації кардіологів. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 5. – С. 107-117.

9.Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность: Руководство для врачей. – 5-е изд., перераб. и доп. – М.: Практическая медицина, 2008. – 414 с.

10."КОМПЕНДИУМ 2007 – лекарственные препараты" (www.compendium.com.ua)

11.Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) (www.OSSN.ru).

12.Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография. – М.: Видар, 2008. – 512 с.

13.Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка. – К., 2007. – 128 с.

14.ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult -Summary Article. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 46. – P. 1116-1143.

15.Clark A.L., Cleland J.G. The control of adrenergic function in heart failure: therapeutic intervention // Heart. Fail. Rev. – 2000. – Vol. 5 (1). – P.101-114.

16.Cleland J.G. Contemporary management of heart failure in clinical practice // Heart. – 2002. – Vol. 88 (Suppl. 2). – P. 5-8.

17.Cleland J.G. Beta–blockers for heart failure: why, which, when, and where // Med. Clin. North. Am. – 2003. – Vol. 87 (2). – P. 339-371.

18.Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35 (3). – P. 569-582.

19.Fenton M., Burch M. Understanding chronic heart failure // Arch. Disease. Childhood. – 2007. – Vol. 92. – P. 812-816.

20.Fonarow G.C., Abraham W.T., Albert N.M. et al. OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators. Carvedilol use at discharge in patients hospitalized for heart failure is associated with improved survival: an analysis from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) // Amer. Heart. J. – 2007. – Vol. 153 (1). – P. 1-11.

21.Kaski J.P., Elliott P. The Classification Concept of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Disease for Dilated Cardiomyopathy // Herz. – 2007. – Vol. 32. – P. 446-451.

22.Katz A.M. The "Modern" View of Heart Failure. How did we get here? // Circ. Heart. Fail. – 2008. – Vol. 1. – P. 63-71.

23.Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B. et al. Guidelines. Recommendations for chamber quantification // Eur. J. Echocardiography. – 2006. – Vol. 7. – P. 79-108.

24.Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): On the way to consensus. A status report // Herz. – 2000. – Vol. 25 (3). – P. 200-209.

25.Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. An American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1807-1816.

26.Philbin E.F., Jenkins P.L. Differences between patients with heart failure treated by cardiologists, internists, family physicians, and other physicians: analysis of a large, state wide database // Amer. Heart. J. – 2000. – Vol. 139. – P. 491-496.

27.Rich M.W., Brooks K., Luther P. Temporal trends in pharmacotherapy for congestive heart failure at an academic medical center: 1990–1995 // Amer. Heart J. – 1998. – Vol. 135 (3). – P. 367-372.

28.Swedberg K., Cleland J., Drexler H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1115-1140.

29.Weber M.A. Clinical implications of aldosterone blockade // Amer. Heart. J. – 2002. – Vol. 144. – P. 12-18.

30.Zucker I.H. Novel mechanisms of sympathetic regulation in chronic heart failure // Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 1005-1011.

Д.В. Рябенко, О.В. Онищенко, Є.С. Рей, Н.О. Солобюкова.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.