Лечебные аспекты применения эстроген–гестагенных контрацептивов

Л.В. Дубницкая

Внедрение в клиническую практику в 60–е годы XX века комбинаций эстрогенов и прогестагенов с целью контрацепции позволило радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины. Применение гормональной контрацепции реализует возможность регуляции генеративной функции путем сознательного планирования беременности, является мерой профилактики многих гинекологических заболеваний и психологических травм, что оказывает положительное влияние на уровень физического, психического здоровья и социальную адаптацию женщины.

Результаты клинических исследований влияния гормональной контрацепции на организм женщины позволили выявить, помимо контрацептивных, множественные сопутствующие лечебные эффекты эстроген–гестагенных препаратов, что позволило существенно расширить медицинские аспекты их применения. Внастоящее время в клинической практике эстроген– гестагенные препара ты применяют :

– с целью контрацепции для предупреждения незапланированной беременности;

– как метод профилактики гинекологических заболеваний после операций искусственного аборта;

– в комплексе лечебных мероприятий в программе прегравидарной подготовки пациенток с привычным невынашиванием беременности;

– при лечении некоторых форм ановуляторного бесплодия;

– при терапии нарушений менструального цикла (дисменорея, гиперполименорея, менометроррагии, предменструальный синдром);

– у пациенток с некоторыми гиперпластическими заболеваниями молочных желез, эндометрия, миометрия, функциональными кистами яичников;

– в комплексной терапии ряда негинекологических заболеваний (железодефицитная анемия, ревматоидный артрит и т.д.).

Доказан протективный эффект гормональной контрацепции в отношении развития фиброзно–кистозной мастопатии, рака яичников, эндометрия и т.д. [1]. Таким образом, эстроген–гестагенные препараты являются чрезвычайно важными и востребованными в клинической практике лекарственными средствами. Лечебный эффект гормональных контрацептивов основан на механизме их действия – способности избирательно ингибироватьпродукцию центральных тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), что сопровождается возникновением ановуляции и подавлением секреторной трансформации эндометрия. Доказано непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов (ОК) на функцию яичников, эндометрия, маточных труб и биохимический состав слизи цервикального канала шейки матки. Способ применения эстроген–гестагенных препаратов возможен по нескольким схемам:

• C 1– го дня менструального цикл а или на следующий день после искусственного аборта ежедневно по 1 таблетке в течение 21 дня, затем после 7–дневного перерыва прием препарата возобновляется. Контрацептивный эффект наступает с первого месяца приема препарата.

• C 5– го дня каждого менструальногоцикла ежедневно в течение 21 дня. В течение 1 месяца необходимо применение дополнительных механических методов контрацепции.

• На 21–28 дни послеродового периода у нелактирующих женщин в течение 21 дней, затем по стандартной схеме.

В более поздний период после родов применение препаратов нелактирующими женщинами рекомендуют начинать после исключения наступившей беременности и в течение первых 7 дней приема ОК использовать дополнительные меры контрацепции. В случаях перехода с одного препарата на другой прием таблеток происходит без их пропуска по одной из вышеприведенных схем. Исследования эффективности и приемлемости эстроген–гестагенных препаратов, проводимые в течение 40 лет, а также научные достижения в области биологии и биохимии гормонов способствовали эволюции гормональных контрацептивов. В настоящее время создание новых комбинированных ОК определяется тенденцией максимального снижения содержания в ОК дозы эстрогенного компонента, сбалансированного по конечному биологическому эффекту с прогестагенным компонентом.

Целью создания новых эстроген – гестагенных препаратов является снижение до минимума частоты проявления побочных реакций при сохранении хорошего контроля менструального цикла и высокой контрацептивной эффективности. В современных ОК доза этинилэстрадиола не превышает 30–35 мкг и внимание исследователей направлено на изучение биологических характеристик потенциальных прогестагенных компонентов ОК. Синтез новых высокоактивных прогестагенов, по своей структуре максимально приближенных к биологическим свойствам натурального прогестерона, обусловил создание целой гаммы препаратов, различающихся по характеру метаболических эффектов на организм женщины.

Существующий спектр эстроген–гестагенных препаратов позволяет широко реализовывать принцип индивидуального подбора ОК с учетом субъективных характеристик и объективных клинико–гормональных параметров женщины. С клинической точки зрения появилась возможность дифференцированного назначения эстроген–гестагенных препаратов с учетом индивидуальных клинико–гормональных особенностей организма пациенток. Так, при первичном назначении контрацептивов целесообразно применение оральных контрацептивов с низким (30–35 мкг) или минимальным (20 мкг) содержанием эстрогена. У пациенток с нарушениями менструального цикла , эндометриозом, кис тозными образованиями яичников применяют ОК с выраженным гестагенным эффектом.

При склонности пациентки к отекам, прибавке в весе в предменструальный период целесообразно использование ОК с антиминералокортикоидным эффектом. Особого внимания заслуживает проблема контрацепции у фертильных пациенток с регулярным менструальным циклом и признаками в и рилизации – угревой сыпью, гирсутизмом, жирной себореей и т.д. Известно, что в женском организме отдельные фракции андрогенов образуются на промежуточных этапах синтеза женских половых стероидов – эстрогенов и прогестерона. Основными источниками продукции андрогенов являются яичники и надпочечники, в синтезе андрогенов принимают участие также печень, кожа, мышечная и жировая ткань.

При отсутствии генетически детерминированных ферментопатий уровень андрогенов в крови женщины не повышен, а внешние проявления вирилизации носят расовый или конституциональный характер. Тем не менеее внешние проявления андрогензависимых изменений кожи у молодых женщин являются серьезным косметическим дефектом и могут приводить к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. В связи с этим представляет несомненный клинический интерес группа гормональных контрацептивов, обладающих а н тиа ндрог е н ными с войс т в ами. В настоящее время с этой целью в клинической практике используются ОК, в состав которых входят производные природного прогестерона – ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и так называемый гибридный прогестаген – диеногест, являющийся производным 19–норпрогестинов. Они не только подавляют эндогенную продукцию андрогенов, но и обладают выраженным локальным антиандрогенным эффектом.

Помимо известных ОК с антиандрогенным эффектом, перспективным контрацептивом представляется новый эстроген–гестагенный препарат Белара (фармацевтическая компания «ГрюнентальГмбх», Германия). Гормональный контрацептив Белара содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Хлормадинон а ацетат (ХМА) представляет собой производное прогестерона с антиандрогенными свойствами, которые потенцируют защитное действие эстрогенов на сердечно–сосудистую систему.

Высоким сродством ХМА к рецепторам прогестерона обеспечивается его значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий (почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона). В отличие от последнего выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА сочетается с антиандрогенной активностью без антиминералокортикоидного действия. Антиандрогенные свойства ХМАреализуются путем конкурирования с андрогенами за связывание с рецепторами в клетках–мишенях, в том числе в тканях волосяных фолликулов и сальных желез кожи, что приводит к снижению выраженности себореи, акне, алопеции, гирсутизма и других проявлений вирилизации. Кроме этого, ХМА снижает синтез андростендиона и дигидроэпиандростерон сульфата в яичниках и надпочечниках, снижая тем самым уровень циркуляции в крови этих наиболее активных фракций андрогенов. Важным биологическим эффектом ХМА является его блокирующий эффект на активность фермента 5–а редуктазы I типа, контролирующего чувствительность клеток тканей волосяных фолликулов и сальных желез кожи к влиянию эндогенных фракций андрогенов [3]. Сочетание ХМА с этинилэстрадиолом в препарате Белара приводит к активации продукции печенью белков (глобулинов), связывающих половые стероиды (ГСПС) и повышению их уровня в плазме крови, что приводит к снижению абсолютного содержания циркулирующего свободного биологически активного тестостерона крови в 2–3 раза в течение 6 мес. приема [5].

Следовательно, антиандрогенный эффект хлормадинона ацетата осуществляется следующими механизмами: – конкурентным ингибированием андрогенных рецепторов в тканях органов–мишеней; – снижением количества андрогенных рецепторов тканей–мишеней; – блокированием активности фермента 5–а редуктазы 1 типа тканей волосяных фолликулов и сальных желез кожи; – подавлением надпочечниковой и яичниковой продукции андрогенов; – снижением уровня циркуляции в крови свободного биологически активного тестостерона. Таким образом, ХМА является активным прогестагеном, его комбинация с этинилэстрадиолом в препарате Белара обеспечивает выгодное сочетание высокого контрацептивного и лечебного эффектов у пациенток с конституциональными проявлениями вирилизации. Многоцентровое исследование эффективности, переносимости и приемлемости эстроген–гестагенного препарата Белара [4] свидетельствует о его высокой контрацептивной эффективности : индекс Перля, рассчитываемый как количество беременностей у 100 пациенток в течение 1 года контрацепции, колеблется от 0,04 до 0,269. Для сравнения: по сводным литературным данным, эффективность других монофазных гормональных контрацептивов II и III поколений, содержащих 30–35 мкг этинилэстрадиола, составляет 0–1,2 на 100 жен–лет [1].

Препарат Белара обладает хорошим контролем менструального цикла – в 92% циклах отмечены регулярные менструальноподобные кровотечения, продолжающиеся, как правило, в течение 4–5 дней. У пациенток с менорагиями лечебный эффект, выражающийся в укорочении менструальноподобного кровотечения до 4–5 дней, отмечен уже после 3–х мес. контрацепции. Наиболее часто «прорывные» кровотечения наблюдаются в первые 1–2 мес. использования ОК у пациенток с избыточной массой тела и впервые использующих гормональную контрацепцию, однако уже на 2–м мес. применения Белара 80% пациенток не отмечают каких–либо нарушений ритма менструальных кровотечений. О высокой степени контроля менструальных циклов свидетельствует также тот факт, что аменорея « post pill» отмечается только в 2,4% циклов [2]. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной возможности применения препарата Белара не только с контрацептивной, но и с лечебной целью у пациенток с гиперполименореей, нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, а также в комплексе лечебных мероприятий у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями и некоторыми гиперпластическими процессами эндометрия. Исследователи отмечают выраженный лечебный эффект Белары при дисменорее – у 66% пациенток отмечено полное исчезновение жалоб, а у 13% – существенное уменьшение выраженности этого симптома [4].

Зарегистрированный лечебный эффект препарата Белара позволяет считать его перспективным ОК у пациенток с дисменореей, подозрением на аденомиоз и наружный генитальный эндометриоз, нуждающихся в купировании болевого синдрома и не планирующих наступление беременности. При проведении клинических исследований особое внимание было уделено изучению динамики кожных проявлений вирильного синдрома у пациенток, использующих гормональный контрацептив Белара. Все исследователи отмечают выраженный терапевтический эффект этого ОК на состояние кожных покровов и волос пациенток [4,5]. Так, если до начала лечения нормальный тип кожи отмечали только 25% пациенток, принимавших участие в исследовании, то на фоне контрацепции число их возрастало до 64%, т.е. увеличивалось в 2,5 раза. Наиболее показательным, вероятно, является результат более чем 10–кратного уменьшения количества пациенток с «жирным» или «очень жирным» типом кожи, регистрируемый уже спустя 4–6 мес. приема препарата. Препарат не оказывал заметного влияния на состояние кожи у здоровых женщин – каких–либо существенных изменений состояния кожи у пациенток с нормальным ее типом зарегистрировано не было. Уменьшение себорейных проявлений оказывает влияние на состояние волос. Число пациенток, оценивающих состояние своих волос как «нормальное», увеличивается почти в 2 раза (с 43,9% до 76,2%) спустя 6 мес. приема Белары. При этом количество женщин с исходно «жирными» и «очень жирными» волосами сокращается почти в 4 раза. Ак н е на коже лица и туловища является для молодых женщин психологически тяжелым косметическим дефектом, лечение их, как правило, дает временный клинический эффект и сопряжено со многими трудностями. В результате динамического дерматологического контроля половина пациенток, использующих препарат Белара в течение 6 мес., заявили о полном исчезновении высыпаний на коже лица и тела, а еще 20% отметили существенное уменьшение их плотности. Лечебный эффект ОК регистрировался даже в тех случаях, когда пациентки с акне ранее, до начала исследования, принимали другие гормональные контрацептивы. Следовательно, контрацептивы с антиандрогенным действием типа Белара могут явиться препаратом выбора у фертильных пациенток, нуждающиеся, помимо контрацепции, в терапии кожных проявлений гиперандрогении.

Большинство пациенток не испытывают побочных реакций во время применения препарата Белара, оценивая его переносимость, как «хорошую» или «очень хорошую». Побочные реакции регистрируются только у 12,4–11,5% пациенток, что сопоставимо с аналогичным показателем при использовании других монофазных контрацептивов II и III поколений. Как правило, побочные реакции отмечаются в первых циклах приема контрацептива, они являются отражением периода адаптации организма пациенток к вводимым гормонам, и выраженность их снижается в процессе дальнейшей контрацепции, не требуя специального лечения. Наиболее частыми жалобами являются: тошнота, головная боль, головокружения, напряжение молочных желез, эмоциональная нестабильность, что являлось причиной прекращения дальнейшего применения препарата у 3,8–4,4% пациенток.

Приводимые данные сопоставимы с аналогичными показателями при использовании других монофазных эстроген–гестагенных контрацептивов. Достоинством препарата Белара является тот факт, что 99,9% женщин, принимавших этот ОК в течение 1 года, не почувствовали каких–либо изменений либидо и аппетита. Изменение массы тела является достаточно частой жалобой пациенток, использующих гормональную контрацепцию. У части женщин влияние ОК на массу тела является основным критерием переносимости контрацептива. Как показали исследования, более половины пациенток, применяющих препарат Белара в течение 1 года, не отметили какого–либо существенного изменения массы тела, а у еще 30% женщин эти изменения не превышали ±2 кг. Только 1,6% пациенток заявили, что увеличение массы тела явилось причиной прекращения ими дальнейшего использования контрацептива. Характеризуя приемлемость гормональных контрацептивов, исследователи особое внимание обращают на изучение их безопасности, оцениваемое по степени выраженности системных влияний эстроген–гестагенных препаратов на организм женщины. Наиболее изучаемыми являются эффекты влияния ОК на показатели углеводного, липидного обмена и систему гемостаза, что позволяет прогнозировать потенциальный риск развития сердечно–сосудистых и тромбоэмболических нарушений во время гормональной контрацепции.

Как известно, эстрогенный компонент ОК может способствовать снижению толерантности плазмы крови к глюкозе, а гестагенный компонент – потенцировать этот эффект. Изучение особенностей углеводного обмена во время применения препарата Белара не зарегистрировало изменений толерантности к глюкозе, уровня инсулина в плазме крови и периферической резистентности к инсулину. Тем не менее выявленная тенденция к субклиническому повышению содержания глюкозы на фоне нагрузочного теста во время применения Белара свидетельствует о том, что этот препарат так же, как и другие комбинированные эстроген–гестагенные препараты, необходимо с осторожностью применять у пациенток с клиническими или латентными формами сахарного диабета.

Изучению влияния ОК на липидный обмен посвящено большое число публикаций. В литературе описан риск развития дислипопротеидемий во время гормональной контрацепции, обусловленный изменениями внутрипеченочного метаболизма липидов под влиянием эстрогенного компонента ОК. Возникающий _ дисбаланс липопротеидов высокой и низкой плотности характеризуется так называемым «коэффициентом атерогенности», величина которого коррелирует с риском развития сердечно–сосудистых заболеваний и системного атеросклероза. При этом установлено, что применение эстрогенов снижает коэффициент атерогенности, а прогестагены и андрогены могут повышать его значения. Исследования липидограмм у пациенток, использующих препарат Белара в течение 1 года, не зарегистрировали развитие патологических дислипидемий, достоверных изменений состояний отдельных фракций липопротеидов как низкой, так и высокой плотности. Выявленная тенденция к снижению коэффициента атерогенности является благоприятным феноменом и может свидетельствовать о возможном протективном эффекте препарата Белара на риск развития таких заболеваний, как системный атеросклероз, инсульт и инфаркт миокарда.

Важным параметром, характеризующим безопасность ОК, является характеристика влияния эстроген–гестагенных препаратов на систему гемостаза. Известно, что эстрогенный компонент ОК потенцирует прокоагуляционный потенциал крови и этот эффект прямо коррелирует с дозой эстрогенного компонента. Этот феномен является предпосылкой к созданию ОК с минимально допустимым (сохраняющим контрацептивную эффективность и хороший контроль менструального цикла) содержанием этинилэстрадиола в гормональных контрацептивах. Гестагены существенно не влияют на факторы прокоагуляции, но могут потенцировать эффекты эстрогенов. Изучение динамики факторов прокоагуляции и фибринолитической активности плазмы крови у пациенток, использующих препарат Белара в течение 6 мес., не выявило клинически значимого дисбаланса в состоянии этих систем. Незначительное (в пределах нормативных величин) повышение прокоагуляционного потенциала сопровождалось умеренно–выраженной сбалансированной активацией фибринолитической активности плазмы крови, что свидетельствует о с охранении механизмов регуляции звеньев системы гемостаза во время применения препарата Белара.

Следовательно, не получено убедительныхданных об отрицательном влиянии контрацептива Белара на свертывающую систему крови. Таким образом, результаты многоцентровых исследований позволили охарактеризовать препарат Белара, как высокоэффективный гормональный контрацептив, не оказывающий существенных системных влияний на организм женщины. Тем не менее, как и при использовании других эстроген–гестагенных препаратов II и III поколений, нельзя полностью исключить возможность усиления метаболических эффектов ОК на организм пациенток при наличии у них дополнительных факторов риска. К таким неблагоприятным преморбидным факторам относят указания на перенесенные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии, сахарный диабет с сосудистыми нарушениями, заболевания печени с нарушениями ее функции или идиопатическую желтуху во время предшествующей беременности, гипертоническую болезнь, ожирение, исходную дислипопротеидемию, атеросклероз, мигрень, эпилепсию, а также длительную иммобилизацию и т.д.

Именно в связи с возможностью развития предвиденных неблагоприятных системных эффектов во время применения гормональных контрацептивов у пациенток групп риска назначение эстроген– гестагенных препаратов должен осуществлять врач. Неблагоприятный преморбидный фон у пациентки не является абсолютным противопоказанием к приему ОК, однако может потребовать проведения дополнительных специальных методов обследования (состояния системы гемостаза, липидограммы, функционального состояния печени) с целью исключения исходной недостаточности регуляторных механизмов гомеостаза. В связи с вышеизложенным можно сделать заключение, что эстроген–гестагенный препарат Белара фармацевтической компании «Грюненталь Гмбх» (Германия) является высокоэффективым гормональным контрацептивом, содержащим низкую (30 мкг) дозу этинилэстрадиола в сочетании с уникальным прогестагеном – хлормадинона ацетатом. Антиандрогенные биологические свойства ХМА позволяют реализовывать не только контрацептивный, но и лечебный эффект Белары, благоприятно влиять на состояние кожи и волос пациенток. Сбалансированностьэстрогенного и прогестагенного компонентов в препарате Белара обеспечивает стабильность менструального цикла во время применения ОК, практически не влияет на параметры веса пациенток, обеспечивает высокую приемлемость этого препарата, не оказывает неблагоприятных системных влияний на организм женщины. Более 95% пациенток, использующих Белару в течение 6 мес., чувствуют себя комфортно и оценивают переносимосить ОК, как «хорошую» или «очень хорошую». Указанные биологические свойства препарата Белара позволяют рекомендовать его к использованию не только в контрацептивных, но и в лечебных целях у пациенток с нарушениями менструального цикла, дисменореей, в программах прегравидарной подготовки и реабилитации в послеабортном и послеродовом периодах, у пациенток с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия и миометрия, функциональными кистами яичников и т.д.

Литература

1. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. М.Медикс, 1998.

2. Яглов В.В. Белара – гормональный контрацептив с антиандрогенным эффектом. Гинекология, 2003, №6, т.5, стр.247–249.

3. Levis M.A., MakRae K. D. Kuhl– Habich . Hum Reprod.– 1999; 14:1493–9

4. Schramm G., Steffens D. Contraception 67 (2003) 305– 312

5. Zahradnik H., Goldberg J., Andreas J. Contraception 1998; 57 :103–109

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.