Залежність між рівнями фактора некрозу пухлини a та еритропоетину в крові у хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю та проявами анемічного синдрому.

Еритропоетин (ЕPП) – основний фактор стимуляції еритропоезу. Продукується, головним чином, перитубулярними фібробластними клітинами нирок [1]. Його продукція регулюється ступенем гіпоксії тканин. Про підвищення рівня ниркового еритропоетину у хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та анемічним синдромом (АС) свідчать результати досліджень S. Anker (2002), J. Georgie та співавт. (2005), H. Volpe (1994), I. Pham (2001), S. Donnelly (2001), P. Ponikowski (2001) [1, 7, 9, 12]. У ряді досліджень було показано збільшення рівня ЕРП, значення якого пропорційно залежало від функціонального класу (ФК) ХСН [1, 7, 9]. Інші автори стверджують, що внаслідок зниження ниркового кровотоку при ХСН відбувається зниження синтезу ЕРП [1, 6, 8]. Так, В.А. Василенко (2009) спостерігав зниження рівня ЕРП у значної кількості хворих похилого віку із ХСН зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) та проявами АС [2]. Дані дослідження АС у хворих з ХСН свідчать про різноспрямований дизрегуляторний характер анемії на тлі серцевої недостатності. Останніми роками доведено вплив імунозапальних цитокінових механізмів на патогенез ХСН та розвиток анемії [1, 3, 5, 11]. Показано позитивний кореляційний зв’язок між вмістом прозапальних цитокінів і ступенем тяжкості ХСН. Проте вплив цитокінів, зокрема фактора некрозу пухлини a (ФНП-a), на продукцію ЕРП та розвиток анемії у хворих похилого віку з ХСН вивчено недостатньо.

Метою дослідження було визначити зв’язок між рівнем циркулюючого еритропоетину та прозапального цитокіну – фактора некрозу пухлини a – в крові у хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю та проявами анемічного синдрому залежно від функціонального класу хронічної серцевої недостатності та фракції викиду лівого шлуночка.

Матеріал і методи

На базі кардіологічного і терапевтичного відділення комунального закладу міська лікарня № 2 м. Кривий Ріг обстежено 107 хворих (76 жінок та 31 чоловік) з ХСН ішемічного генезу ІІ–ІV ФК за класифікацією NYHA зі збереженою ФВ ЛШ (> 45 %) та 72 пацієнти (51 жінка та 21 чоловік) з ХСН із систолічною дисфункцією ЛШ та проявами АС (рівень гемоглобіну < 120 г/л). Серед хворих із ХСН і збереженою ФВ ЛШ 39 осіб мали ХСН ІІ ФК, 36 хворих – ІІІ ФК та 32 пацієнти – ІV ФК. Серед пацієнтів із ХСН і зниженою ФВ ЛШ було 25 хворих із ХСН ІІ ФК, 25 – ІІІ ФК та 22 – ІV ФК. Вік пацієнтів становив від 60 до 74 років, у середньому (67,1±5,91) року, середня тривалість захворювання – (7,11±3,91) року. У 29 (16,2 %) хворих в анамнезі був перенесений інфаркт міокарда. У 99 (55,3%) хворих діагностовано гіпертонічну хворобу (ГХ): у 70 (39,1 %) пацієнтів – ІІ стадії, у 29 (16,2 %) – ІІІ стадії. Фібриляцію передсердь діагностували у 39 (21,8 %) пацієнтів основної групи. У 140 (78,2 %) хворих основної групи реєстрували синусовий ритм.

До групи порівняння увійшли 34 хворих похилого віку (10 чоловіків та 24 жінки) з ХСН ішемічного генезу ІІ–ІV ФК за класифікацією NYHA і збереженою ФВ ЛШ (> 45 %), без АС. Серед них у 11 хворих відзначали ІІ ФК ХСН, у 12 – ІІІ ФК, у 11 – ІV ФК. Розподіл хворих за ФК ХСН в основній групі і групі порівняння був зіставним (Р>0,05). Середній вік хворих у групі порівняння становив (65,7±5,25) року.

До контрольної групи ввійшли 30 пацієнтів (7 чоловіків та 23 жінки) того ж віку без ознак ХСН та анемії віком у середньому (66,70±4,93) року. Хворі основної групи, групи порівняння та контрольної були зіставні (Р>0,05) за віком, співвідношенням статей, тривалістю захворювання та індексом маси тіла.

Із дослідження були виключені хворі з анемією, що передувала ХСН, гострим коронарним синдромом, патологією шлунково-кишкового тракту, хронічною хворобою нирок, онкологічними захворюваннями, цукровим діабетом, аутоімунними захворюваннями.

Всім хворим проводили такі інструментальні дослідження: електрокардіографію, добове моніторування ЕКГ, рентгенологічне дослідження грудної клітки, ехокардіографію з допплерографією на апараті Philips HDI-1500 (Японія), ультразвукове дослідження нирок та печінки, при необхідності – фіброгастродуоденоскопію.

Анемію діагностували при зниженні концентрації гемоглобіну в венозній крові до рівня менше 120 г/л.

Пацієнтам виконували клінічний аналіз крові. Рівень ЕРП у сироватці крові визначали із застосуванням реактивів фірми DRG на імуноферментному аналізаторі Chem Well-2900 (США) в умовах клініки «Медиком Кривбас». Нормою вважали рівень ЕРП в сироватці крові в межах 4,3–32,9 мОд/мл.

ФНП-a визначали імуноферментним методом із застосуванням набору реагентів ProCon TNF alpha (ТОВ «Протеїновий контур», Росія). Нормою вважали рівень ФНП-a в сироватці крові в межах 8,3–45,2 пкг/мл.

Аналіз отриманих даних проводили із застосуванням пакета програм прикладного статистичного аналізу Statistiсa for Windows v.6.1.

Результати та їх обговорення

У хворих похилого віку з ХСН рівні ЕРП та прозапального цитокіну ФНП-a аналізували з урахуванням тяжкості серцевої недостатності та виразності АС.

Рівень гемоглобіну у хворих з ХСН ІІІ–ІV ФК та проявами АС, незалежно від ФВ ЛШ, достовірно відрізнявся від такого в осіб контрольної групи, а у пацієнтів з ХСН ІV ФК – і від пацієнтів групи порівняння. Не спостерігали достовірної різниці між середніми рівнями гемоглобіну у хворих з ХСН ІІ та ІІІ ФК, незалежно від ФВ ЛШ (див. таблицю).

За результатами нашого дослідження, у хворих похилого віку із ХСН та проявами АС на фоні зниження рівня гемоглобіну виявляють різний рівень ЕРП. Залежно від рівня ЕРП (нормальний, знижений, підвищений) всі хворі були розподілені на три групи.

У 37,4 % хворих з ХСН і збереженою ФВ ЛШ концентрація циркулюючого ЕРП була у межах норми (група А). У 49,5 % хворих похилого віку з ХСН ІІ–ІV ФК і збереженою ФВ ЛШ та проявами АС рівень циркулюючого ЕРП був нижче норми – (3,17±0,75) мОд/мл (група Б). У 13,1 % хворих концентрація ЕРП в сироватці крові становила (102,43±30,71) мОд/мл (група В) (рис. 1).

У 8,3 % хворих зі зниженою ФВ ЛШ рівень циркулюючого ЕРП був у межах норми (група А). У 50,0 % хворих з ХСН, зниженою ФВ та концентрацією гемоглобіну менше 100 г/л відзначено зниження рівня ЕРП до (2,7±0,9) мОд/мл (група Б). Цю групу становили хворі переважно з ХСН ІІІ–ІV ФК. У інших (41,7 %) хворих зі зниженою ФВ ЛШ концентрація циркулюючого ЕРП суттєво перевищувала норму – (136,5±15,0) мОд/мл (група В).

У пацієнтів групи А, що незалежно від ФВ ЛШ мали нормальний рівень ЕРП, спостерігали тенденцію (Р>0,05) до зниження цього показника з підвищенням ФК ХСН – від ІІ до ІV (див. таблицю).

У пацієнтів групи Б, як зі збереженою, так і зі зниженою ФВ ЛШ, реєстрували достовірне зниження концентрації ЕРП з підвищенням ФК ХСН від ІІ до ІV, тобто спостерігали зворотну залежність. Це підтверджують результати кореляційного аналізу показників ЕРП і ФК ХСН (r=-0,493; Р<0,05) і (r=-0,541; Р<0,05) відповідно по групах.

У хворих групи В, навпаки, відзначено протилежну тенденцію – збільшення концентрації ЕРП у сироватці крові з підвищенням ФК ХСН – від ІІ до ІV (r=0,649; Р<0,05) і (r=0,235; Р>0,10) відповідно у групах зі збереженою і зниженою ФВ ЛШ.

При зіставленні концентрації ЕРП у сироватці крові у хворих з ХСН з аналогічними показниками в контрольній групі і групі порівняння достовірні відмінності відзначено лише для груп А і В, незалежно від ФВ ЛШ (див. таблицю).

При аналізі залежності концентрації ЕРП від ФК ХСН не відзначено суттєвих відмінностей (Р>0,05) між рівнем ЕРП при ХСН ІІ і ІІІ ФК у хворих похилого віку. Водночас, рівень ЕРП у хворих із ХСН ІІ і ІV ФК, як у хворих зі зниженою, так і у хворих зі збереженою ФВ ЛШ відрізнявся достовірно (Р<0,05).

Виявлено суттєве збільшення рівня ФНП-a у хворих з ХСН та проявами АС (див. таблицю). При ХСН ІІ, ІІІ та ІV ФК у хворих зі збереженою ФВ ЛШ рівень ФНП-a перевищував норму в 3,8; 4,1 та 4,9 разу відповідно (Р<0,001). У хворих зі зниженою ФВ ЛШ рівень ФНП-a порівняно з нормою був вищим при ХСН ІІ ФК у 3,9 разу; ІІІ ФК – у 4,8 та ІV ФК – у 5,2 разу (Р<0,001).

Як у хворих зі збереженою ФВ ЛШ, так і у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ реєстрували достовірну різницю між показниками ФНП-a в обстежених з ХСН ІІ і ІV ФК (Р<0,05). Результати нашого дослідження свідчать про зростання активності медіаторів системної імунозапальної реакції у хворих похилого віку з ХСН та проявами АС пропорційно зростанню ФК ХСН. Це підтверджують позитивні кореляційні зв’язки між ФК ХСН і рівнем ФНП-a у хворих похилого віку як зі збереженою (r=0,671; Р<0,05), так і зі зниженою ФВ (r=0,589; Р<0,05).

У групі В у пацієнтів з ХСН і зниженою ФВ ЛШ (41,7 %) та у хворих з ХСН і збереженою ФВ ЛШ (13,1 %) між показниками ФНП-a і ЕРП зареєстрований прямий кореляційний зв’язок (r=0,647; Р<0,05 та r=0,533; Р<0,05 відповідно).

У групі Б у пацієнтів похилого віку зі зниженою ФВ ЛШ (50,0 %) та у хворих з ХСН і збереженою ФВ ЛШ (49,5 %) між рівнями ФНП-a і ЕРП виявлено зворотний кореляційний зв’язок (r=-0,642; Р<0,05 та r=-0,541; Р<0,05 відповідно). Наявність достовірного зв’язку (позитивного або негативного) між ЕРП і ФНП-a при ХСН з проявами АС у хворих похилого віку може свідчити про вплив запалення на секрецію ЕРП.

Відомо, що ФНП-a пригнічує експресію ЕРП у нирках [3]. Отримані нами результати можуть свідчити про можливість реалізації зазначеного механізму в групі Б.

Однак, можливо, за наявності збереженого ЕРП-секретуючого механізму в нирках рівень циркулюючого ЕРП підвищується, при цьому концентрація гемоглобіну зменшується. В цьому випадку продукція ниркового ЕРП у відповідь на гіпоксію зростає. Одночасно дія ЕРП на рівні еритробластів блокується цитокінами. Тобто збільшення ЕРП при ХСН з проявами АС можна розглядати як компенсаторну реакцію у відповідь на запалення. Водночас ФНП-a супресивно впливає на утворення еритроїдних попередників у кістковому мозку людини, пригнічуючи продукцію еритроцитів [3].

Таким чином, можна припустити, що у хворих похилого віку груп В із ХСН та проявами АС запалення сприяє зниженню чутливості клітин-попередників до гемопоетичних факторів. У результаті розвивається еритропоетинрезистентність, яка характеризується пригніченням еритропоезу при високому рівні ЕРП у сироватці крові.

Наявні кореляційні зв’язки між показниками ЕРП і ФНП-a, з одного боку, та між рівнем ЕРП і ФК ХСН – з іншого, вказують на розвиток кардіоренального АС у хворих похилого віку з ХСН за рахунок активації прозапальних цитокінів.

Висновки

У 13,1 % хворих похилого віку із хронічною серцевою недостатністю III–IV функціонального класу і збереженою фракцією викиду та у 41,7 % хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю і зниженою фракцією викиду лівого шлуночка та проявами анемічного синдрому зростання рівня фактора некрозу пухлини a відбувається паралельно зі зниженням гемоглобіну і зростанням вмісту еритропоетину в сироватці крові. Це може свідчити про розвиток еритропоетинрезистентності, зумовленої підвищеною активністю цитокінової системи.

Збільшення рівня циркулюючого еритропоетину на тлі підвищення концентрації фактора некрозу пухлини a у хворих похилого віку із хронічною серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка та проявами анемічного синдрому відбувається пропорційно зростанню функціонального класу хронічної серцевої недостатності. Це свідчить про негативну роль активності цього прозапального цитокіну в прогресуванні хронічної серцевої недостатності в осіб похилого віку.

У 50 % хворих похилого віку із хронічною серцевою недостатністю та проявами анемічного синдрому III–IV функціонального класу зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та у 49,5 % зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка зростання рівня циркулюючого фактора некрозу пухлини a супроводжується зниженням рівня циркулюючого еритропоетину. Це, ймовірно, пов’язано з інгібуючим впливом прозапального цитокіну фактора некрозу пухлини a на синтез еритропоетину.

Наявні достовірні кореляційні зв’язки між концентраціями еритропоетину та фактором некрозу пухлини a в плазмі та між рівнем циркулюючого еритропоетину і функціональним класом хронічної серцевої недостатності значною мірою пояснюють механізми формування кардіоренального анемічного синдрому у хворих похилого віку із хронічною серцевою недостатністю.

Література

1.Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т. 4, № 5. – С. 224-228.

2.Василенко В.А. Особливості діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності з проявами анемічного синдрому у хворих похилого віку: Автореф. ...канд. мед. наук. – Днепропетровск, 2009. – 23 с.

3.Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Ющук Е.Н. и др. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006. – № 4. – С. 63-70.

4.Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 198 с.

5.Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. – 1999. – № 3. – С. 66-73.

6.Androne A.S., Katz S.D., Lund L. et al. Нemodilution is common in patients with advansed heart failure // Circulation. – 2003. – Vol. 107, № 2. – P. 226-229.

7.Anker S.D., Monaski P., Coats A.J. et al. Heamoglobin lewel is associated with adverse outcomes in patients with severe chronic heart failure: results from COPERNICUS study // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24 (Abstr. suppl.) – P. 487.

8.Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12065 patients witht new-onset heart failure // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 223-225.

9.George J., Patal S., Wexler D. et al. Circulating erythropoetin levels and prognosis in patients with congestive heart failure / Comparison With Neurohormones and Inflammatory Markers // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 1304-1309.

10.Izaks G.J., Westendorp R.G., Knook D.L. The definition of anemia in older persons [Text] // JAMA – 1999. – Vol. 281. – P. 1714-1717.

11.McMurrau J., Abdulian I., Dargie H. et al. Increased consentrations of tumor necrosis factor in «cachetic» patients with severe chronic heart failure // Br. Heart J. – 1991. – Vol. 104. – Р. 66.

12.Volpe M., Tritto С., Testa U. et al. Blood levels of erythropoetin in congestive heart failure and correlation with clinical, haemodynamic and hormonal profiles // Amer. J. Cardiol. – 1994. – Vol. 74. – P. 468-473.

А.М. Василенко, С.О. Шейко.

Дніпропетровська державна медична академія.