Корекція анемічного синдрому у хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю.

Поширеність хронічної серцевої недостатності (ХСН) зростає пропорційно віку і у людей віком понад 70 років становить 8–14 % [1]. Частим ускладненням перебігу ХСН є анемічний синдром (АС). За даними епідеміологічних досліджень, АС у хворих з ХСН спостерігають у 17–79 % випадків. Цей показник залежить від віку, статі хворих, тяжкості клінічних проявів ХСН, а також критеріїв діагностики анемії [5, 9, 15].

Анемія визначає високий ризик серцево-судинних ускладнень, сприяє порушенню скоротливої здатності міокарда, збільшує ризик розвитку смерті і кількість госпіталізацій при ХСН [11, 12, 13].

Дисфункцію нирок визначають як основну причину, що обумовлює анемію у людей похилого віку [8]. Зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) часто спостерігають у хворих з ХСН, особливо в осіб похилого віку [6, 8]. Кардіоренальний АС визначають у вигляді трикутника: ХСН – анемія – хронічна хвороба нирок [3, 4].

За даними A.S. Androne, S.D. Katz (2003), при ХСН синтез еритропоетину (ЕРП) зменшується внаслідок зниження ниркового кровотоку [7]. Зменшення продукції ЕРП призводить до зниження еритропоезу. Падіння рівня гемоглобіну сприяє розвитку гіпоксемії та тканинної гіпоксії, які компенсуються периферичною вазодилатацією. У відповідь на вазодилатацію і зниження артеріального тиску відбувається компенсаторне підвищення симпатичного тонусу. Це призводить до подальшого зниження ниркового кровообігу, активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Зростання продукції альдостерону сприяє збільшенню синтезу альдактону та викликає затримку натрію і води в організмі. Збільшується об’єм циркулюючої крові – гемодилюція, післянавантаження та дилатація камер серця. Зниження коронарного резерву і підвищення потреби міокарда в кисні викликає апоптоз і погіршує перебіг ХСН. За даними окремих авторів, у хворих із ХСН рівень ЕРП підвищується при тяжкій формі захворювання. J. George і співавтори також відзначили високий рівень ЕРП у пацієнтів з ХСН, що залежав від функціонального класу (ФК) за NYHA [10]. Незважаючи на високий рівень ЕРП, у хворих розвивалася анемія, яка ускладнювала перебіг ХСН. Цей феномен трактували як еритропоетин-резистентність [9]. На сьогоднішній день недостатньо з’ясовано характер та механізм розвитку анемії у хворих похилого віку з ХСН та проявами АС.

Проблема корекції АС при серцевій недостатності не відображена в жодних національних рекомендаціях [2]. Проте у літературних джерелах повідомляється, що інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту можуть пригнічувати еритропоез шляхом зменшення секреції ниркового еритропоетину, а ацетилсаліцилова кислота може прискорювати прогресування ХСН та анемії [14].

Мета дослідження – підвищити ефективність лікування анемічного синдрому у хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю шляхом визначення та корекції основних патогенетичних механізмів розвитку анемії.

Матеріал і методи

Обстежено 207 хворих (159 жінок та 48 чоловіків) з ХСН і збереженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка – ЛШ (> 45 %) та 102 хворих (79 жінок та 23 чоловіки) зі зниженою ФВ ЛШ ( 45 %) та рівнем гемоглобіну крові < 120 г/л.

До групи порівняння увійшли 34 хворих похилого віку (9 чоловіків та 28 жінок) з ХСН ішемічного генезу ІІ–ІV ФК за класифікацією NYHA зі збереженою ФВ ЛШ (> 45 %) без АС. Контрольну групу становили 30 пацієнтів (7 чоловіків та 23 жінки) того ж віку без ознак ХСН та анемії. Всі хворі мали синусовий ритм.

Із дослідження вилучили хворих з анемією, що передувала ХСН, анемією, зумовленою гемодилюцією, гострим коронарним синдромом, патологією шлунково-кишкового тракту, хронічною хворобою нирок, онкологічними захворюваннями, цукровим діабетом, хронічними обструктивними захворюваннями легень, аутоімунними захворюваннями.

Проведено електрокардіографію, добове моніторування ЕКГ, рентгенологічне дослідження грудної клітки, ехокардіографію з допплерографією на апараті Philips HDI-1500, ультразвукове дослідження нирок та печінки, за необхідності виконували фіброгастродуоденоскопію.

Анемію діагностували при зниженні концентрації гемоглобіну в венозній крові до 120 г/л і менше.

Середній об’єм еритроцитів (МСV, фл) розраховували за формулою

МСV = (гематокрит, %) / (кількість еритроцитів, у млн).

Показники МСV в нормі – 80–100 фл.

Середній вміст гемоглобіну в еритроцитах (МСН, пг) розраховували за формулою:

МСН = (гемоглобін, г/100 мл) / (кількість еритроцитів, у млн).

В нормі цей показник становить 27–34 пг.

Середню концентрацію гемоглобіну в еритроциті (МСНС, г/дл) розраховували за формулою:

МСНС=[(гемоглобін, г/100 мл)/гематокрит]·100.

Вміст заліза в сироватці крові визначали біохімічним методом за допомогою набору Вiola Test (Чехія). За норму приймали діапазон значень 10,7–28,6 мкмоль/л для чоловіків та 7,2–25,9 мкмоль/л для жінок.

Концентрацію феритину в сироватці крові визначали імуноферментним методом із застосуванням набору реагентів «ИФА-ферритин» (Росія). За норму вважали значення в межах 22–346 мкг/л для чоловіків та 10–147 мкг/л для жінок.

ШКФ визначали за формулою MDRD (Modification Diet in Renal Disease):

ШКФ = 186 · (креатинін сироватки, мг/дл)-1,154 · (вік, роки)-0,203.

Для жінок результат множили на 0,742.

За нормальні значення ШКФ для чоловіків вважали показники в межах 97–137 мл·хв-1· 1,73 м-2, для жінок – 90–128 мл·хв-1·1,73 м-2.

Рівень ниркового ЕРП в сироватці крові визначали із застосуванням реактивів фірми DRG на автоматі для імуноферментного аналізу Chem Well-2900 в умовах клініки «Медіком Кривбас». Нормальним вважали рівень ЕРП в сироватці крові у межах 4,3–32,9 МО/мл.

Реєстрували ХСН ІІ–ІV ФК за NYHA. Систолічну функцію ЛШ оцінювали за ФВ ЛШ, а діастолічну функцію ЛШ – за відношенням максимальної швидкості раннього піку Е і систоли передсердя А, часом уповільнення швидкості раннього діастолічного наповнення, а також часом ізоволюмічного розслаблення ЛШ.

Всім хворим лікування ХСН проводили згідно із стандартами [2]. У разі непереносності інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, в лікувальний комплекс включали антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ.

Корекцію АС проводили з урахуванням рівнів гемоглобіну, заліза у сироватці, феритину, ниркового ЕРП.

Дозу залізовмісних препаратів визначали індивідуально для кожного пацієнта залежно від загального дефіциту заліза (ЗДЗ). ЗДЗ розраховували за формулою:

ЗДЗ = М · (150 – Hb) · 0,24 + 500,

де коефіцієнт 0,24=0,0034·0,07·1000 (вміст заліза в гемоглобіні – 0,34 %, об’єм крові – 7 %, 1000 – коефіцієнт переводу грамів у міліграми); 500 – кількість депонованого заліза в нормі для пацієнта з масою більше 35 кг; Hb – гемоглобін крові.

У лікувальний комплекс включали заліза (ІІ) фумарат у комбінації з вітаміном В12 та фолієвою кислотою (ранферон 12). Ранферон 12 призначали по 305 мг 2 рази на добу протягом 3 міс. Хворим з рівнем гемоглобіну 80–100 г/л корекцію анемії починали з внутрішньом’язового введення гідроксиду заліза ІІІ (феррум лек) по 2,0 мл через добу до досягнення сумарної індивідуально розрахованої дози препарату з подальшим переходом на пероральний прийом заліза ІІ фумарату по 305 мг двічі на добу до нормалізації рівня гемоглобіну.

При зниженні рівня ЕРП та для корекції феномену еритропоетинрезистентності призначали епоетин b – (рекормон) по 2000 МО підшкірно 1 раз в 3 дні (3–5 ін’єкцій на курс лікування в умовах стаціонару). Далі по 2000 МО епоетину b – підшкірно 1 раз на тиждень до нормалізації рівня гемоглобіну до 120 г/л. В середньому призначали 8–10 ін’єкцій на курс лікування. Поряд з цим пацієнт продовжував приймати заліза (ІІ) фумарат per os по 305 мг двічі на добу.

Терапію епоетином b проводили, витримуючи тактику підвищення гемоглобіну на 10–15 г/л протягом місяця, запобігаючи можливим тромбоемболічним ускладненням. Підтримувальна терапія включала заліза (ІІ) фумарат та епоетин b в індивідуально підібраній дозі під контролем рівня гемоглобіну.

До комплексної терапії ХСН включали аторвастатин у дозі 20 мг на добу за винятком хворих з IV ФК ХСН та рівнем загального холестерину < 3,5 ммоль/л.

Середня тривалість лікування у стаціонарі кардіологічного або терапевтичного відділень становила (14,5±2,1) доби та 3 міс подальшої підтримувальної терапії в амбулаторних умовах. Цільовий рівень гемоглобіну крові становив 120 г/л і більше.

Хворих обстежували до лікування та через 3 міс лікування.

Аналіз отриманих даних проводили із застосуванням пакета програм прикладного статистичного аналізу Statistiсa for Windows v.6.1.

Результати та їх обговорення

Для встановлення синдрому гемодилюції як причини анемії у хворих похилого віку з ХСН та проявами АС визначали гематокрит та динаміку рівня гемоглобіну після діуретичної терапії. Синдром реєстрували у 7,3 % хворих зі зниженою ФВ ЛШ при ХСН ІІІ–ІV ФК. Цих пацієнтів не включали у подальше дослідження.

У хворих похилого віку із ХСН та проявами АС зареєстровано достовірне зниження рівня гемоглобіну, концентрації сироваткового заліза і підвищення рівня феритину.

Показники анемії – кольоровий показник (КП), МСН, МСНС – у хворих з ІІ та ІІІ ФК вказують на її нормохромний характер (див. табл. 1). У пацієнтів з ХСН IV ФК, особливо зі зниженою ФВ, достовірно зростала гіпохромія. Хворі похилого віку з ХСН ІІ–ІІІ ФК зі збереженою ФВ і зі зниженою ФВ достовірно між собою не відрізнялися за величиною середнього об’єму еритроцитів, що свідчило про нормоцитоз. У хворих з ХСН IV ФК і збереженою ФВ ЛШ реєстрували достовірне зниження МСV. У більшості хворих з ХСН IV ФК і систолічною недостатністю середній об’єм еритроцитів був меншим ніж 80 фл, що вказує на мікроцитоз. Ці зміни супроводжувалися зниженням рівня заліза у сироватці пропорційно зростанню ФК ХСН як у хворих зі збереженою, так і зі зниженою ФВ ЛШ (див. табл. 1). Це свідчить про порушення метаболізму заліза як основної патогенетичної складової анемії при ХСН у хворих похилого віку. У людей похилого віку найбільш часто реєструють залізодефіцитну анемію (ЗДА) і анемію при хронічних захворюваннях (АХЗ).

Ключову позицію в диференціальній діагностиці цих станів займає визначення вмісту феритину. Концентрація феритину в сироватці крові є показником депонованого заліза. Для істинного дефіциту заліза характерний низький рівень феритину в сироватці крові. При АХЗ значення феритину нормальне або підвищене внаслідок блоку звільнення заліза з макрофагів [3].

У 47,5 % хворих похилого віку з ХСН ІІ, ІІІ і IV ФК та проявами АС, незалежно від ФВ ЛШ, рівень феритину достовірно перевищував норму.

У 52,5 % хворих концентрація феритину була в межах норми. Паралельне з цим зниження рівня заліза у сироватці свідчить про переважання у цієї категорії хворих механізмів АХЗ. Разом з цим у хворих із ХСН IV ФК, незалежно від ФВ ЛШ, поряд зі зниженням рівня заліза і високим рівнем феритину визначена гіпохромія і мікроцитоз, які вказують на внесок істинного дефіциту заліза в структуру анемії. Таким чином, у хворих похилого віку з ХСН та проявами АС зареєстровано зниження рівня заліза у сироватці, збільшення вмісту феритину, гіпохромія, мікроцитоз, нормоцитоз. Це вказує на подвійний механізм розвитку анемії у хворих похилого віку із ХСН – наявність ЗДА та ознак АХЗ.

У хворих похилого віку з ХСН та проявами АС порушення функції нирок розвиваються раніше – вже при ХСН ІІ–ІІІ ФК зі збереженою ФВ ЛШ, порівняно з хворими похилого віку з ХСН без анемії. Більшою мірою вони виражені у хворих з ХСН ІІІ–ІV ФК зі зниженою ФВ ЛШ. У групі порівняння у пацієнтів із ХСН ІІІ–ІV ФК спостерігають лише тенденцію до зниження ШКФ (див. табл. 1), у той час як в основній групі хворих простежується чітка залежність зниження ШКФ від ФК ХСН (r=-0,61; Р<0,05).

Хворим із ХСН ІІ–ІІІ ФК з нормальним рівнем ЕРП (37,4 % хворих з ХСН зі збереженою ФВ ЛШ та 8,3 % хворих зі зниженою ФВ ЛШ), рівнем гемоглобіну 100–120 г/л, зниженим рівнем заліза у сироватці і зростанням феритину з метою корекції АС призначали препарати заліза.

У 49,5 % хворих похилого віку з ХСН ІІ–ІV ФК і збереженою ФВ ЛШ та 50,0 % пацієнтів з ХСН ІІІ–ІV ФК і зниженою ФВ ЛШ при рівні гемоглобіну <100 г/л, зниженому рівні заліза у сироватці та зростанні феритину, рівень ниркового ЕРП був нижче норми – (3,17±0,75) МО/мл. Таким хворим для лікування АС призначали препарати заліза та епоетину b.

Хворим зі збереженою ФВ ЛШ (13,1 %) і концентрацією ЕРП в сироватці крові (102,43±30,71) МО/мл та пацієнтам зі зниженою ФВ ЛШ (41,7 %) і рівнем ниркового ЕРП вище (136,5±15,0) МО/мл та ознаками істинного залізодефіциту для корекції АС призначали як препарати заліза, так і епоетин b. Епоетин b застосовували з метою пригнічення синдрому еритропоетинрезистентності.

За даними літератури, епоетин b стимулює еритропоез, покращує кровопостачання тканин і функцію серця. Застосування ЕРП сприяє збільшенню кількості еритроцитів шляхом сповільнення апоптозу попередників еритроїду в кістковому мозку з подальшим підвищенням проліферації і диференціації еритроїдних клітин.

Після лікування рівень гемоглобіну у хворих з ХСН ІІ, ІІІ і ІV ФК і збереженою ФВ ЛШ та у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ підвищився відповідно на 21,2; 22,6 і 33,4 % та 21,1; 23,6 і 32,0 % (табл. 2). Рівень заліза у сироватці у хворих з ХСН ІІ, ІІІ і ІV ФК і збереженою ФВ ЛШ та у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ збільшився відповідно на 20,8; 38,1 і 52,4 % та 16,8; 34,1 і 52,9 %.

Таким чином, для діагностики кардіоренального АС у хворих похилого віку, окрім рівня гемоглобіну, феритину та вмісту заліза у сироватці, необхідно визначати рівень ниркового ЕРП.

Хворим з ХСН ІІ–ІІІ ФК з рівнем гемоглобіну 120–100 г/л, зниженим рівнем заліза у сироватці, збільшеним вмістом феритину та нормальним рівнем ЕРП з метою корекції АС необхідно призначати препарати заліза.

У хворих похилого віку із концентрацією гемоглобіну < 100 г/л, зниженим рівнем заліза у сироватці, підвищеним вмістом феритину та зниженим рівнем ниркового ЕРП для лікування АС потрібно застосовувати препарати заліза та епоетину b.

Висновки

Найбільш вагомими факторами, що асоціюються із наявністю анемічного синдрому у хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю, є залізодефіцит, раннє зниження швидкості клубочкової фільтрації та порушення секреції ниркового еритропоетину.

У хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю та проявами анемічного синдрому порушення функції нирок спостерігають вже у пацієнтів з ІІ–ІІІ функціональним класом і збереженою фракцією викиду лівого шлуночка, а найбільш виражені порушення – у хворих з ІІІ–ІV функціональним класом і систолічною дисфункцією. Виявлено достовірний обернений кореляційний зв’язок між швидкістю клубочкової фільтрації та функціональним класом хронічної серцевої недостатності (r=-0,61; Р<0,05).

У 24,5 % хворих похилого віку з хронічною серцевою недостатністю та проявами анемічного синдрому визначили підвищений рівень еритропоетину, що відображає феномен еритропоетинрезистентності у таких хворих.

Література

1.Воронков Л.Г. Хронічна серцева недостатність у хворих похилого віку: особливості патогенезу, діагностики та фармакотерапії // Серце і судини. – 2005. – № 2. – С. 89-96.

2.Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. – К.: Морион, 2004. – 128 с.

3.Козловская Л., Милованов Ю., Фомин В. и др. Кардиоренальный анемический синдром: патогенез, прогностическое значение, принципы лечения // Врач. – 2006. – № 4. – С. 37-39.

4.Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Терапевт. арх. – 2004. – № 6. – С. 39-46.

5.Терещенко С.Н., Джиани Н.А., Ускач Т.М. и др. Анемия и хроническая сердечная недостаточность // Кардиология. – 2004. – № 7. – С. 73-76.

6.Anand I., Kuskowski M.A., Thomas S. et al. Anemia and change in haemoglobin over time related to mortality and morbility in patients with chronic heart failure: Result from Val-HeFT // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 1121-1127.

7.Androne A.S., Katz D.S., Lund L.et al. Hemodilution is common in patients with adwansed heart failure // Circulation. – 2003. – Vol. 107, № 2. – P. 226-229.

8.Ble A., Fink J.C., Woodman R. Renal function, erythropoietin and anemia of older persons: the InCHIANTI studi // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 65 (19). – P. 2222-2227.

9.Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 223-225.

10.George J., Palat S., Wexler D. et al. Circulating erythropoietin levels and prognosis in patients with congestive heart failure. Comparison with neurohormonal and inflammatory markers // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165 (11). – P. 1304-1309.

11.Go A.S., Yang J., Ackerson L.M. et al. Hemoglobin level,chronic kidney disease, and the risks of deatr and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (AN-CHOR) Study // Circulation. – 2006. – Vol. 113 (23). – P. 2713-2723.

12.Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomizet amlodipine survival evaluation (PRAISE) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41, № 11. – P. 1933-1939.

13.Silverberg D.S., Wexler D., Laina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol. 4, № 6. – P. 681-686.

14.Sisa D.S. Pharmacotherapy in congestive heart failure: ACE inhibitors and anemia in congestive heart failure // Congest. Heart Fail. – 2000. – Vol. 6, № 6. – P. 330-332.

15.Tanner H., Moschovits G., Kuster G.M. et al. The prevalence of anemia in chronic heart // Int. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 86. – P. 115-121.

А.М. Василенко, С.О. Шейко.

Дніпропетровська державна медична академія, м. Кривий Ріг.