Клиническое исследование бетаксолола у больных с ишемической болезнью сердца и аритмиями.

Хронические формы ишемической болезни сердца (ИБС) распространены среди работоспособной части населения во всем мире и являются безусловным фактором, приводящим к инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов. Развитие и внедрение новых методов диагностики и лечения этого заболевания позволяют несколько снизить темпы распространения этого заболевания, однако положительный прирост заболеваемости сохраняется в большинстве развитых стран мира [14, 16].

Бетаксолол является кардиоселективным липофильным бета-адреноблокатором (ББ), представителем группы фармакологических средств, которые, согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов [12], относятся к препаратам 1-го ряда при лечении больных с ИБС.

Нарушения сердечного ритма, особенно желудочковая эктопия, существенно отягощают прогноз при ИБС: риск развития внезапной смерти увеличивается приблизительно на 50 % [11, 15]. Пациенты с сочетанием ИБС и аритмий практически всегда требуют дополнительного назначения антиаритмических препаратов, часто имеющих неблагоприятный спектр побочных эффектов. ББ являются антиаритмическими препаратами с преимущественным подавлением суправентрикулярной эктопической активности, хотя в ряде работ продемонстрировано их влияние на желудочковые нарушения сердечного ритма, в том числе у лиц с ИБС [7, 8, 18].

От 20 до 40 % больных с ИБС не могут принимать ББ из-за развития побочных эффектов, среди которых при длительных сроках приема наиболее опасными являются нарушения углеводного и липидного обмена – существенные факторы прогрессирования атеросклероза и ИБС. Выраженность метаболических расстройств, возникших под влиянием ББ, по современным взглядам, зависит от дополнительных свойств различных представителей этой группы препаратов (кардиоселективность, растворимость в жирах, вазодилатирующий эффект, внутренняя симпатомиметическая эффективность).

Цель работы – изучить способность бетаксолола подавлять эктопическую активность, а также его влияние на изменения углеводного и липидного обмена, включая уровень свободных жирных кислот в периферической крови, у больных с ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

В исследование вошли 30 больных с ИБС: 12 (40 %) женщин и 18 (60 %) мужчин в возрасте 43–74 лет (в среднем (58,1±1,4) года). У всех больных ИБС была диагностирована: 1) по результатам коронаровентрикулографии, 2) по данным теста с дозированной физической нагрузкой с учетом критериев ВОЗ, 3) при наличии документально подтвержденных признаков перенесенного инфаркта миокарда. Длительность заболевания в среднем по группе составила (7,8±2,3) года.

Критерием включения в исследование было наличие у больных электрокардиографически зарегистрированного нарушения ритма: суправентрикулярной (СВЭ) и/или желудочковой (ЖЭ) экстрасистолии; пробежки суправентрикулярной (СВТ) и/или желудочковой тахикардии; пароксизмальной суправентрикулярной и/или желудочковой тахикардии.

У 19 (63,3 %) обследованных выявили сопутствующую артериальную гипертензию (АГ), при этом средний уровень офисного систолического артериального давления (САД) составил (147,80±2,67) мм рт. ст., диастолического (ДАД) – (91,10±1,90) мм рт. ст. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем по группе равнялся (28,70±1,46) кг/м2, что свидетельствовало об избыточной массе тела. У 7 (23,3 %) больных, включенных в исследование, регистрировали признаки ожирения 1-й степени (ИМТ > 30 кг/м2).

Критериями исключения из исследования были: выраженная сердечная недостаточность (фракция выброса (ФВ) 45 %); брадикардия в исходном состоянии (частота сокращений сердца (ЧСС) 55 в 1 мин); артериальная гипотензия (САД 95 мм рт. ст.); бронхиальная астма; хронические обструктивные заболевания легких; сахарный диабет; сопутствующие заболевания, требующие приема большого количества лекарств.

В течение первых 8 нед (контрольный период) всем пациентам назначали индивидуально антиангинальную терапию, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, за исключением препаратов группы ББ. 25 (83,3 %) больным, включенным в исследование, был назначен дилтиазем в суточной дозе 180–240 мг (в среднем (222,90±2,98) мг/сут), 5 пациентов принимали этацизин в дозе 100–200 мг в сутки (в среднем (160,00±21,46) мг/сут). В последующем при недостаточном антиаритмическом эффекте (частота нарушений ритма не изменилась либо уменьшилась менее чем на 50 %) отменяли дилтиазем и этацизин и к базисному лечению добавляли бетаксолол (бетак, Medochemie, Кипр) в индивидуально подобранной дозе (5–20 мг в сутки; в среднем (7,00±1,74) мг/сут) – основной период, длительность – 8 нед.

Для оценки клинического состояния и коррекции лечения осуществляли врачебный осмотр: первые 8 нед – 1 раз в 4 нед, вторые 8 нед – 1 раз в 2 нед. Полное обследование всех пациентов проводили перед включением в исследование, в конце 8-й и 16-й недели наблюдения по такому плану:

Рассчитывали индекс НОМА по общепринятой методике: инсулин крови (мкЕд/мл) · глюкоза крови (ммоль/л) : 22,5. Значение индекса НОМА > 2,77 оценивали как инсулинорезистентность (ИР) [6].

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета Statistica for Windows. Использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Из включенных 30 больных завершили исследование и прошли полное обследование согласно программе 19 пациентов. На разных этапах наблюдения (1–8 нед) 3 (10 %) больных отказались от дальнейшего участия в программе. У 8 (27 %) больных через 2 мес был отмечен полный антиангинальный и антиаритмический эффект, что послужило основанием для продления подобранного лечения дилтиаземом в дозе 180–240 мг/сут. На данном этапе эти больные были выведены из исследования.

Все больные, вошедшие в исследование, ощущали аритмию в виде перебоев либо толчков в грудной клетке (77,8 %), сердцебиения (55,6 %) или дискомфорта в области сердца (37,0 %). У большинства (92,6 %) пациентов к концу исследования данные симптомы не выявляли, лишь у 2 больных сохранялось ощущение перебоев, которое существенно уменьшилось по частоте.

У 16 (59,3 %) лиц регистрировали стенокардию напряжения ІІ–ІІІ функционального класса, у половины из них приступы стенокардии исчезли совсем, у остальных – их количество уменьшилось более чем на 50 %.

Пациенты отмечали постепенное улучшение (субъективная оценка) самочувствия на протяжении всего срока наблюдения, включая контрольный период. Тем не менее, это не совпадало с результатами инструментальных методов обследования. При анализе показателей амбулаторного суточного холтеровского мониторирования ЭКГ было выявлено, что отрицательный хронотропный эффект, являющийся существенным фактором, снижающим потребность миокарда в кислороде, зарегистрирован лишь при лечении бетаксололом: ЧСС снизилась на 15,6 % после применения его в течение 2 мес. Отмечали выраженное антиишемическое действие препарата: депрессия сегмента ST в среднем по группе уменьшилась на 77,3 %, в то время как в контрольный период (в течение 2 мес) наблюдали тенденцию к усугублению депрессии сегмента ST (на 13,6 % в среднем по группе).

Динамика частоты нарушений сердечного ритма, выявленных у больных при включении в исследование, на протяжении 4 мес наблюдения различалась. Так, если количество СВЭ практически не изменялось в течение контрольного периода и было сведено к минимальным показателям (в среднем (5,1±2,4) за 1 сут) после лечения бетаксололом, то частота пробежек СВТ и ЖЭ статистически достоверно уменьшалась на обоих этапах обследования.

В отличие от СВЭ, динамика количества СВТ и ЖЭ на протяжении 4 мес наблюдения не совпадала с выраженностью антиишемического действия проводимого лечения. Не исключено, что в контрольный период преимущественным механизмом антиаритмического действия дилтиазема, который принимали большинство (92,6 %) пациентов, было его прямое влияние на электрофизиологические свойства миокардиальных клеток либо уменьшение признаков ремоделирования сердца.

Условием включения больного в исследование было наличие сохраненной (ФВ > 45 %) систолической функции левого желудочка (ЛЖ), поэтому средние показатели ФВ, конечных размеров ЛЖ в систолу и диастолу в исходном состоянии не превышали общепринятые нормативы. Можно отметить тенденцию к увеличению размера левого предсердия, увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, а также показателя, характеризующего диастолическую функцию (IVRT), что обусловлено наличием большого количества (63,3 %) пациентов с сопутствующей АГ.

Офисное АД в исходном состоянии в среднем по группе превышало нормальный уровень, в процессе лечения отмечали устойчивую тенденцию к снижению этих показателей, что, тем не менее, не сочеталось с изменениями показателей внутрисердечной гемодинамики. Отмечают некоторую тенденцию к улучшению показателей, характеризующих диастолическую функцию сердца, после контрольного периода лечения, что объясняют лузитропным эффектом антагонистов кальция, один из которых – дилтиазем – получало подавляющее большинство пациентов. Однако 2-месячного его приема оказалось недостаточно для существенного влияния на структуру миокарда.

В работах [3, 10] показано отрицательное влияние ББ на диастолическую функцию сердца. В нашем исследовании при приеме бетаксолола в течение 2 мес по данным допплерэхокардиографии наблюдали трансформацию графики диастолического наполнения ЛЖ из псевдонормальной в графику по типу «нарушение расслабления», что свидетельствует о снижении давления в левом предсердии и, соответственно, давления наполнения ЛЖ. Выявленные изменения были объяснены как результат снижения условия преднагрузки вследствие антигипертензивного действия препарата. Кроме того, при приеме бетаксолола наблюдали выраженный антиишемический эффект, что улучшало трофику миокарда и, как следствие, его диастолическую функцию.

Наряду с изучением гемодинамической эффективности лечения был проведен анализ показателей липидного и углеводного обмена. У больных, включеных в исследование, в исходном состоянии отмечали дислипопротеинемию, характеризующуюся существенным повышением уровней общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности и коэффициента атерогенности.

Результаты наблюдения на протяжении

4 мес не демонстрировали существенных изменений в периферической крови уровней общего ХС, триглицеридов, ХС липопротеинов низкой и высокой плотности, а также коэффициента атерогенности как во 2-й, так и в 3-й точках исследования. Можно отметить тенденцию к снижению уровня общего ХС через 2 мес приема дилтиазема – в контрольный период (сниженные значения этого показателя сохранялись и после приема бетаксолола). Это было связано, с одной стороны, с более тщательным контролем диетических привязанностей пациентов, а с другой – с положительным влиянием антагонистов кальция (дилтиазема) на липидный состав крови.

Кроме липидного спектра крови, в рамках проводимого исследования изучали уровень СЖК в периферической крови. Известно, что захват жирных кислот сердцем в значительной степени зависит от их уровня в артериальной крови и не имеет порога. Избыток СЖК в миокарде имеет ряд неблагоприятных последствий для сердца: блокирует экономически более выгодное окисление глюкозы, особенно в случае реперфузии ишемизированного миокарда; недоокисленные жирные кислоты и избыток ацетилкоэнзима А вызывают контрактуру ишемизированного миокарда; интенсивное окисление жирных кислот в миокарде в постишемический период снижает функциональные возможности сердца [4, 19]. Кроме того, чрезмерное содержание СЖК влияет на метаболизм в печени, что способствует формированию метаболического синдрома, прогрессированию атеросклероза и ИБС: за счет стимуляции образования липопротеиновых комплексов усугубляется дислипопротеинемия; происходит подавление распада инсулина и его функции, что формирует либо усугубляет состояние ИР; стимуляция глюконеогенеза способствует развитию гипергликемии [13].

Исходные уровни СЖК в периферической крови в нашем исследовании превышали нормативные показатели, что расценивали как дополнительный патогенетический фактор прогрессирования ИБС. За период наблюдения отмечали устойчивую тенденцию к снижению этого показателя, статистически достоверное уменьшение уровня СЖК наблюдали через 4 мес исследования, при этом его значение все еще превышало возрастную норму. Динамика уровня СЖК в периферической крови за 4 мес терапии не совпадала с характером изменений гемодинамических и ишемических параметров и, очевидно, была следствием различных механизмов действия примененных антиангинальных препаратов. Тенденция к снижению в крови уровня СЖК могла быть результатом многокомпонентного антиатерогенного эффекта антагонистов кальция, подтвержденного в большом количестве клинических исследований [2, 17]. Последующий прием липофильного ББ в течение 2 мес способствовал уменьшению в крови СЖК за счет угнетения гормончувствительной липазы и прямого угнетающего влияния на липолиз в адипоцитах.

Описанные метаболические эффекты проводимой антиангинальной терапии, безусловно, являются положительными и устраняют неблагоприятное влияние избытка СЖК в периферической крови. Однако для их реализации в полном объеме, по-видимому, необходимы более длительные сроки лечения.

Известно, что не менее чем у 1/3 больных с коронарным атеросклерозом регистрируют признаки ИР [9]. В нашем исследовании ни у одного пациента в исходном состоянии не зарегистрированы уровни инсулина крови более 25 мкЕд/мл. У 3 (10 %) больных перед вводом в программу индекс НОМА превышал 2,77, что на современном этапе является достоверным признаком ИР. В целом по группе средние уровни инсулина крови натощак и индекса НОМА были в пределах нормы.

В процессе контрольного периода лечения в среднем по группе наблюдали достоверное повышение (на 13,5 %) уровня инсулина крови натощак и снижение (на 6,1 %) уровня глюкозы крови, однако по абсолютным значениям эти показатели не выходили за рамки нормативных величин. Выявленные изменения были расценены нами как причинно-следственные, отражающие в среднем по группе нормальную чувствительность периферических тканей к инсулину.

При переходе от терапии дилтиаземом к лечению с использованием бетаксолола наблюдали возвращение уровня глюкозы к исходному значению, при этом содержание инсулина крови достоверно не изменилось и наблюдали тенденцию к снижению индекса НОМА.

Полученные разнонаправленные изменения параметров углеводного обмена после контрольного и основного периодов лечения демонстрируют результаты тонкой перестройки чувствительности периферических тканей к инсулину, что является ожидаемым следствием различных механизмов действия антагонистов кальция и ББ на этот параметр. Важно, что изучаемые показатели изменялись в пределах общепринятых нормативов, а динамика индекса НОМА свидетельствовала об отсутствии существенных влияний выбранных схем антиангинального лечения на чувствительность периферических тканей к инсулину.

Согласно полученным результатам было установлено, что антиангинальное лечение в течение 2 мес с использованием кардиоселективного липофильного ББ бетаксолола в отличие от терапии антагонистами кальция (преимущественно дилтиаземом) сопровождалось выраженным антиишемическим действием, которое выявлялось, прежде всего, за счет отрицательного хронотропного эффекта. Кроме того, отмечали выраженный антиаритмический эффект бетаксолола – снижение количества суправентрикулярных экстрасистол, пробежек суправентрикулярной тахикардии и желудочковой экстрасистолии, что является дополнительным положительным фактором, влияющим на отдаленный прогноз у больных с ИБС. По результатам проведенного исследования, применение бетаксолола в течение 2 мес больными с ИБС не вызывает выраженных изменений геометрии ЛЖ и диастолической функции миокарда, а также отрицательного влияния на показатели липидного и углеводного обмена. При проведении непрерывной антиангинальной терапии с использованием на протяжении первых 2 мес дилтиазема, а в течение последующих 2 мес – бетаксолола отмечали прогрессивное устойчивое снижение уровня СЖК в периферической крови, что может быть дополнительным фактором, улучшающим течение ИБС.

Выводы

В результате лечения бетаксололом в течение 2 мес у больных с ишемической болезнью сердца наблюдали выраженный антиишемический эффект.

Существенный антиаритмический эффект, как для суправентрикулярных, так и для желудочковых эктопий, установлен у пациентов с ишемической болезнью сердца, которые на протяжении 2 мес принимали бетаксолол.

Антиангинальное лечение в течение 2 мес с использованием бетаксолола является метаболически нейтральным в отношении липидного и углеводного обмена.

При использовании на протяжении 2 мес бетаксолола у больных с ишемической болезнью сердца не регистрировали изменений геометрии левого желудочка, графика диастолического наполнения левого желудочка, по данным допплерэхокардиографии, трансформировалась из псевдонормальной в графику по типу «нарушение расслабления», что свидетельствует о снижении давления в левом предсердии.

При проведении непрерывной антиангинальной терапии с использованием на протяжении первых 2 мес дилтиазема, а в течение последующих 2 мес – бетаксолола отмечали прогрессивное устойчивое снижение уровня свободных жирных кислот в периферической крови, что может быть дополнительным фактором, улучшающим течение ишемической болезни сердца.

Литература

1.Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. – М.: Медицина, 1987. – С. 248.

2.Леонова М.В. Антагонисты кальция в современных клинических исследованиях // Consilium Medicum. – 2003. – Том. 5, № 11. – http://www.consilium-medicum.com/article/14297.

3.Стандарти застосування блокаторів бета-адренорецепторів // Укр. кардіол. журнал. – 2005. – Додаток 1. – 35 с.

4.Терешина Е.В. Распределение глюкозы, жирных кислот и холестерина в организме человека. Этиология метаболического синдрома // http: lenaterechina.narod.ua

5.Asmi M.H., Walsh M.J. A practicle guide to echocardiography. – London: Chapman&Hall Medical, 1995. – 260 р.

6.Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 57-63.

7.Cruickshank J.M. Beta-blockers: primary and secondary prevention // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1992. – Vol. 20 (Suppl. II). – P. 55-69.

8.Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-blockers in clinical practice. – 2nd ed. – Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1994. – P. 1-1204.

9.Despres J.-P., Lamarce B., Mauriege P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor of ischemic disease // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 952-957.

10.Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.

11.Farrell T.G., Bashir Y., Cripps T. et al. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rhythm variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram // JACC. – 1991. – Vol. 18, № 5. – P. 687-697.

12.Guidelines on the Management of Stable Angina Pectoris. Executive Summary // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 11. – P. 1341-1381.

13.Lam T.K. Free fatty acids increase basal hepatic glucose production and induce insulin resistance at different sites // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 284, № 2. – P. 281-290.

14.Lloyd-Jones D., Adams R.J., Brown T.M. et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from the American Heart Association // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 948.

15.Myerburg R.J., Interian A., Mitrani R.M. et al. Frequency of sudden death and profile of risk // Amer. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80 (Suppl. 5B). – P. 10-19.

16.Parikh N.I., Gona P., Larson M.G. et al. Long-term trends in myocardial infarction incidence and case fatality in the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Heart study // Circulation. – 2009. – Vol. 119. – P. 1203.

17.Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. – 2000. – Vol. 102 (13). – P. 1503-1510.

18.Singh B.N. Beta-adrenergic blockers as antiarrhythmic and antifibrillatory compounds: an overwiev // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 10 (Suppl. 1). – P. 3-14.

19.Zechner R., Strauss J.G., Haemmerle G. et al. Zimmermann R. Lipolysis: pathway under construction // Curr. Opin. Lipidol. – 2005. – Vol. 16. – P. 333-340.

В.И. Зайцева, Ю.А. Лучинская.

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев.