Применение препарата Кавинтон Форте у больных с дисциркуляторной энцефалопатией

.м.н. А.В. Карлов

РГМУ

Препарат Кавинтон более 30 лет применяется как в нашей стране, так и еще в 40 странах мира. Детально изучены основные фармакологические механизмы его действия, описаны особенности воздействия препарата на молекулярном, клеточном и органном уровне. Накоплен колоссальный опыт его практического использования у больных с различными формами патологии центральной нервной системы. Кавинтон прочно удерживает лидирующие позиции среди препаратов, оказывающих доказанный существенный положительный эффект у пациентов с различными формами сосудистой мозговой патологии. Вместе с тем полученные в последние годы новые сведения, в частности, о наличии у Кавинтона нейропротективных свойств, позволяют по–новому оценить механизмы реализации его клинических эффектов, в определенной степени пересмотреть сложившиеся взгляды на клиническое применение препарата. В этой связи большое удовлетворение вызывает выпуск новой лекарственной формы – Кавинтона Форте.

Одним из кардинальных направлений фармакологического действия Кавинтона является нормализация сосудистого тонуса и улучшение мозгового кровотока.

Это связано с тем, что препарат препятствует поглощению вазодилататора аденозина эритроцитами и таким образом увеличивает его содержание в крови. Ингибируя фосфодиэстеразу, Кавинтон повышает концентрацию цАМФ в гладкой мускулатуре, причем по степени выраженности данного эффекта значительно превосходит все прочие вазодилататоры.

Кавинтон оказывает положительное действие на макроциркуляцию, которое в максимальной степени проявляется в артериях малого и среднего калибра. Примечательно, что его вазоактивное действие имеет эутонизирующий характер. Нормализующее действие Кавинтон оказывает на мозговые сосуды как с повышенным, так и с пониженным тонусом, препятствуя, в частности, неадекватным сосудистым реакциям. Исключительно важной является способность препарата восстанавливать способность к ауторегуляции мозгового кровообращения, препятствовать развитию вазоконстрикторных изменений, обусловливающих феномен «nо–reflоw» в раннем постишемическом периоде, что имеет исключительное значение при лечении пациентов как с острыми, так и хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Сочетание выраженного снижения сопротивления церебральных артерий и практически стабильного уровня системного артериального давления позволяет расценивать вазодилатирующий эффект Кавинтона, как избирательный в отношении мозговых артерий. У пациентов со стабильно повышенным уровнем системного артериального давления применение Кавинтона сопровождается умеренным гипотензивным эффектом (давление снижается на 30/10–15 мм рт.ст.) (Виленский Б.С., 1995). В то же время установлено, что внутривенное введение препарата у пациентов с исходно нормальным или даже низким уровнем давления сопровождалось очень умеренным его повышением (не более чем на 20/10 мм рт.ст.). В результате применения Кавинтона у пациентов с гемодинамически значимыми атеросклеротическими поражениями мозговых артерий отмечается увеличение мозговой фракции сердечного выброса (Solti F. et al., 1989). Относительно редко встречается выраженная артериальная гипотония вследствие применения Кавинтона. Как правило, она обусловлена ортостатическими факторами или одновременным применением гипотензивных или сосудорасширяющих препаратов. Полученные данные позволили авторам сделать заключение об оптимизирующем влиянии препарата на системное артериальное давление. Имеются сведения о способности Кавинтона воздействовать на нормализацию венозного оттока из полости черепа, что, несомненно, оказывает выраженный позитивный эффект у значительного числа больных.

Исключительно ценным эффектом, присущим Кавинтону, является его способность улучшать реологические свойства крови, восстанавливая оптимальный уровень микроциркуляции. Данный эффект, в первую очередь, обусловлен появлением активности факторов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, таких как АДФ, серотонин. Кроме того, важную роль в реализации антиагрегантного эффекта оказывает увеличение в плазме крови концентрации аденозина. Наряду с угнетением агрегации тромбоцитов Кавинтон положительным образом воздействует на функцию эритроцитов, достоверно повышая их способность к деформируемости, облегчая тем самым их прохождение через микроциркуляторное русло и активизируя способность к газообмену.

Примечательно, что повышение пластичности эритроцитов при прохождении через капилляры мозга было отмечено не только в условиях эксперимента, но и при обследовании пациентов с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (Hayakawa M. et al., 1989). Имеются сообщения о снижении коагуляционной способности крови вследствие применения Кавинтона. Указанный эффект носит умеренный характер, что позволяет применять Кавинтон при минимальном риске развития геморрагических осложнений. Вместе с тем возможность антикоагулянтного эффекта следует учитывать у пациентов с сопутствующими нарушениями функции печени, изменением тромбогенного потенциала крови, при некоторых других состояниях. Вследствие этого требуется коррекция дозировок одновременно назначающихся антикоагулянтов и фибринолитиков.

Исключительный интерес клиницистов вызывает способность Кавинтона активно воздействовать на церебральный метаболизм. Установлена в экспериментальных условиях и впоследствии подтверждена клиническими исследованиями у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения способность препарата улучшать энергообеспечение головного мозга в условиях ишемии за счет повышения утилизации глюкозы. Считается, что основным механизмом при этом является увеличение доставки глюкозы через гематоэнцефалический барьер (Gulyas B., 1983). Указанное свойство является исключительно важным, учитывая, что головной мозг не располагает собственными запасами энергетических субстратов и полностью зависит от их постоянного поступления. Проведение исследования с применением позитронно–эмиссионной томографии позволило установить, что внутривенное введение Кавинтона не изменяет метаболизм глюкозы в организме, но усиливает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер в мозге, в частности, в периинфарктной зоне (Gulyas B., 1998).

Исследованиями последних лет подтверждается способность Кавинтона оказывать непосредственно нейропротекторный эффект за счет уменьшения повреждающего действия аминацинергических нейротрансмиттеров, в первую очередь – аспаратата и глутамата (Гусев Е.И. и соавт., 2002). Вместе с тем в настоящее время считается общепризнанным, что именно повреждающему действию возбуждающих аминокислот принадлежит важная роль в формировании зоны некроза при острой церебральной ишемии (Olney J., 1981). Широко обсуждается роль этого механизма и при воздействии хронической церебральной ишемии, результаты клинических исследований подтверждают вовлеченность аминацинергической передачи в развитие хронического ишемического поражения головного мозга. Необходимо отметить, что нейропротективный эффект Кавинтона обусловлен его воздействием на сложные биохимические процессы, протекающие в головном мозге в условиях ишемии, и не связан с восстановлением церебральной гемодинамики. Существуют данные о том, что нейропротективный эффект Кавинтона может быть обусловлен активацией аутопротективных механизмов в условиях как острой, так и хронической ишемии мозга. При этом одним из важнейших нейропротекторов является аденозин, подавляющий высвобождение возбуждающих аминокислот из пресинаптической мембраны. Не менее интересным представляется и установленное у Кавинтона наличие ноотропных свойств. Очевидно, что одним из механизмов является способность замедлять работу натриевых каналов, чем, по–видимому, и обусловлен положительный терапевтический эффект препарата у больных с когнитивными расстройствами (Erdo S. et al., 1987).

Учитывая важную роль в ишемическом поражении нейронов центральной нервной системы продуктов перекисного окисления липидов, представляется очевидным целесообразность применения для лечения больных с расстройствами мозгового кровообращения препаратов, обладающих способностью уменьшать их выработку и способствующих связыванию свободных радикалов. В этой связи представляет интерес сообщение Olpe H. и соавт. (1986) о наличии у Кавинтона мощных антиоксидантных свойств.

В течение последних лет был проведен целый ряд исследований, посвященных изучению эффективности Кавинтона у больных как с острыми, так и хроническими расстройствами мозгового кровообращения (Гусев Е.И. и соавт., 1998; Фейгин В.Л., 2000; Szacall S. et al., 1998). Многие из них носили характер рандомизированных плацебо–контролируемых, выполненных в полном соответствии с требованиями GCP, что позволяет считать полученные результаты в высокой степени достоверными. Убедительно доказана эффективность препарата у больных с острыми расстройствами мозгового кровообращения – большинство авторов сходятся во мнении, что на фоне внутривенного введения Кавинтона имеет место значительный регресс очагового неврологического дефицита у подавляющего большинства больных с ишемическим инсультом. Установлено, что темпы восстановления достоверным образом превышают таковые в контрольных группах. Примечательно, что более выраженный эффект установлен у больных с инсультом, развившимся на фоне гипертонической болезни, при этом более чем у половины больных с ишемическим инсультом, обусловленным стенозирующим поражением магистральных артерий головы, имело место достоверное уменьшение очаговых симптомов. Выраженный регресс очагового неврологического дефицита в результате применения Кавинтона наблюдается при острых расстройствах кровообращения как в каротидной, так и вертебробазилярной системе.

Как и у подавляющего большинства препаратов, способствующих восстановлению церебральной гемодинамики, максимальная эффективность применения Кавинтона наблюдается при начале лечения в первые 72 часа от момента развития инсульта (Фейгин В.Л., 2000). Вместе с тем, исключительно важной особенностью его применения является способность оказывать существенный эффект и в случае начала лечения в более поздние сроки, в частности, на этапе восстановительного лечения пациентов, перенесших острые расстройства мозгового кровообращения. Такая способность Кавинтона вполне объяснима, принимая во внимание его многофакторное воздействие на различные звенья патогенеза как острого, так и хронического ишемического поражения головного мозга. В связи с этим исключительный интерес представляет возможность использования Кавинтона при лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения – дисциркуляторной энцефалопатией, сопровождающейся когнитивными расстройствами, нарушениями функции пирамидной и экстрапирамидной систем, симптомами поражения мозгового ствола и мозжечка.

Проведенные плацебо–контролируемые исследования применения Кавинтона для лечения больных с хроническими цереброваскулярными расстройствами позволили установить его достаточно высокую эффективность у данного контингента пациентов. Так, курсовое назначение Кавинтона у больных с доинсультными формами дисциркуляторной энцефалопатии сопровождалось достоверным улучшением состояния, которое имело место в 80% случаев, при этом отсутствие эффекта наблюдалось лишь у 15% больных, а ухудшение состояния – в 5% случаев. В то же время в контрольной группе применение плацебо привело к улучшению лишь в 30% случаев, состояние не изменилось в 60% и ухудшилось в 10% случаев. (Хорват Ш., 2000). Наиболее выраженное улучшение было обнаружено в отношении расстройств сознания, нарушения кратковременной памяти, эмоциональной неустойчивости, головокружения, повышенной утомляемости, нарушений сна. В ходе систематического применения препарата значимых побочных явлений исследователями отмечено не было.

Имеются сведения об эффективности применения Кавинтона у пациентов с ранними формами цереброваскулярной патологии (Авакян Г.Н. и соавт., 1998). Исследователи отмечали, что при лечении этой категории больных отмечалось восстановление вегетативных и высших психических функций параллельно с улучшением показателей церебральной гемодинамики, спонтанной биоэлектрической активности головного мозга, липидного обмена, процессов перекисного окисления липидов и реологических показателей крови.

При обследовании сходного контингента больных был отмечен выраженный положительный эффект при нарушениях в психоэмоциональной сфере, цефалгическом синдроме, Кавинтон в значительной степени способствовал регрессу субъективных проявлений заболевания (Козлова Е.Н. и соавт., 1998). Пациенты, принимавшие препарат отмечали существенное улучшение переносимости умственных нагрузок, уменьшение метеочувствительности, повышение физической работоспособности, что в целом позитивным образом сказывалось на параметрах качества жизни.

Учитывая, что в основе хронических форм цереброваскулярной патологии лежит атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и снижение мозгового кровотока, представляется вполне адекватной оценка показателей церебральной гемодинамики для объективизации контроля эффективности применения Кавинтона при лечении данного контингента больных. Так, его назначение способствует снижению церебрального сосудистого сопротивления, увеличению диаметра артериол и количества функционирующих капилляров, что было подтверждено методом конъюнктивальной биомикроскопии (Весельский И.Ш. и соавт., 1997). Вполне очевидно, что максимальный сосудорасширяющий эффект имел место при внутривенном введении раствора Кавинтона. По результатам, полученным указанными авторами, выраженность изменений церебральной гемодинамики при использовании Кавинтона оказалась достоверно большей по сравнению с прочими вазоактивными препаратами.

Указанная особенность парентерального введения препарата позволяет оптимизировать лечебную тактику в зависимости от выраженности расстройств церебральной гемодинамики и особенностей неврологического дефицита. Так, у больных со значительным снижением мозгового кровотока целесообразно применение внутривенного введения препарата с последующим переводом на пероральный прием (Лебедева Н.В. и соавт., 1999). Характерно, что у пациентов с более выраженными стенозирующими изменениями экстракраниальных артерий требуется применение более высоких доз препарата, что делает актуальным использование лекарственной формы Кавинтон Форте.

Исключительно важной представляется способность Кавинтона оказывать положительный эффект на протекающие в головном мозге сложные биохимические процессы, в частности, обмен нейротрансмиттеров, процессы перекисного окисления липидов и др. Не исключено, что положительные клинические эффекты препарата могут быть обусловлены именно активным воздействием Кавинтона на церебральный метаболизм, в особенности, у пациентов с выраженными формами цереброваскулярной патологии, сопровождающимися интеллектуальными и когнитивными расстройствами.

Изучение основных характеристик познавательных функций, таких как память, внимание, восприятие, фиксация информации, способность принимать решения, проведенное у больных с различными формами дисциркуляторной энцефалопатии, однозначно свидетельствует о способности препарата в значительной степени нормализовать их (Manconi E. et al., 1989; Peruzza M. et al., 1989; Diogo N. et al., 1990). Характерным оказалось существенное восстановление памяти, улучшение способности к удержанию вербальной и невербальной информации, консолидация памяти, причем имела место тенденция к восстановлению как кратковременной, так и отсроченной памяти. Представляется весьма важным, что авторы продемонстрировали возможность восстановления способности к обучению, повышение когнитивного потенциала в результате назначения Кавинтона. Определена дифференцированная терапевтическая эффективность препарата при анализе его действия на те или иные клинические синдромы.

Исследование клинической эффективности применения Кавинтона у больных с различными формами дисциркуляторной энцефалопатии позволяет констатировать, что положительный эффект его применения в наибольшей степени выражен в отношении коррекции нарушений высших корковых функций, памяти, эмоционально–волевой сферы, а также астенического синдрома (Суслина З.А. и соавт., 2003). Более чем в 50% наблюдений имел место положительный эффект при вестибуломозжечковых нарушениях. В дополнение к этому у большинства больных, пролеченных Кавинтоном, значительно уменьшалась степень выраженности цефалгического синдрома. Определенный положительный эффект наблюдался авторами и со стороны нарушений двигательной сферы. Объективно больные становились более собранными, контактными, уменьшалась их эмоциональная лабильность, что подтверждалось положительной динамикой ЭЭГ и результатами психологических тестов.

При оценке состояния церебральной гемодинамики методом однофотонной эмиссионной томографии этими же авторами было установлено, что после проведения курса инфузионного лечения Кавинтоном у больных отмечалось нарастание кровотока практически по всем регионам вещества больших полушарий, причем прирост его имел место как в корковых отделах, так и в белом веществе мозга. Указанное наблюдение позволило авторам сделать вывод о существовании нейропротективного действия препарата. Представляет интерес также тот факт, что выявленное увеличение мозгового кровотока прежде всего наблюдалось в регионах мозга с исходно наиболее выраженной гипоперфузией. При последующей обработке полученного материала было установлено, что в зонах с выраженной редукцией мозгового кровотока эффективность реперфузионного воздействия Кавинтона была выше, что может быть связано с возникновением феномена Робин Гуда, обратного синдрому обкрадывания. Кроме того, отмечалась тенденция к сглаживанию межрегионарной асимметрии за счет выравнивания показателей в отдельных исследуемых областях. Мозговой кровоток увеличивался преимущественно в лобных и теменных долях мозга, а также в зонах смежного кровообращения. Характерно, что у пациентов с выраженными формами мозговой сосудистой недостаточности лечение сопровождалось меньшим возрастанием мозговой перфузии, которая наблюдалась в основном в зонах смежного кровоснабжения.

Большинством исследователей признается тот факт, что максимальная эффективность Кавинтона наблюдается у больных с негрубым неврологическим дефицитом, на ранних стадиях формирования дисциркуляторной энцефалопатии. Вполне очевидно, что эффект препарата может снижаться у пациентов старших возрастных групп, при наличии грубого атрофического процесса, локальных структурных поражениях мозгового вещества. Весьма вероятно, что применение Кавинтона с профилактической целью целесообразно в группах пациентов, имеющих риск формирования сосудистой мозговой патологии.

Необходимо отметить, что улучшение показателей памяти и мышления в результате применения Кавинтона наблюдается у пациентов с различной степенью выраженности недостаточности мозгового кровообращения, в том числе, с тяжелыми формами дисциркуляторной энцефалопатии (Hindmarch I. et al., 1991). В условиях плацебоконтролируемых рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом, отмечен положительный эффект, зарегистрированный при помощи стандартного блока нейропсихологических тестов, психометрических шкал: улучшение состояния пациентов наблюдалось в 2/3 случаев. Уместно отметить, что улучшение когнитивных функций, обусловленное применением Кавинтона, отмечалось у пациентов не только с сосудистым характером процесса (сосудистая деменция), но и болезнью Альцгеймера (Balestreri R. et al., 1987). Пациенты принимали 10 мг Кавинтона три раза ежедневно в течение 40 дней и затем 5 мг три раза ежедневно в течение 60 дней. Данное наблюдение, с одной стороны, подтверждает мощную метаболическую активность Кавинтона в отношении головного мозга, объясняющую его способность оказывать положительный эффект, не связанный с повышением церебральной перфузии. С другой стороны, наличие положительных клинических эффектов, не опосредованных нормализацией церебральной микро– и макроциркуляции, позволяет оптимистично высказываться в отношении возможности применения препарата для лечения больных с различными, в том числе смешанными формами деменций. Учитывая необходимость проведения длительных курсов лечения, использования высоких доз препарата, очевидны преимущества лекарственной формы Кавинтон Форте.

Необходимо также отметить, что применение Кавинтона может способствовать уменьшению выраженности проявлений депрессии, обусловленной органическим поражением головного мозга, в частности, протекающей в рамках сосудистой деменции. Развитие депрессии в этой ситуации может быть обусловлено уменьшением количества серотониновых нейронов и дефицитом серотонин–связанной нейротрансмиссии в условиях как естественного процесса старения, так и при различных формах неврологической патологии (Meltzer C. et al., 1998). Установлено, что сниженный уровень серотонина тесным образом ассоциирован с депрессией, нарушениями сна, аппетита и т.д. (Silberstain S.D., 1993). Существует точка зрения, что корригирующее воздействие Кавинтона на психоэмоциональне расстройства может быть обусловлено увеличением уровня серотонина, нейромедиатора, регулирующего эмоциональное состояние (Блохин А.Б., 2001). Вместе с тем для подтверждения способности Кавинтона оказывать положительное влияние на состояние пациентов с депрессивными расстройствами в рамках диффузного сосудистого или дегенеративного поражения головного мозга необходимо проведение дальнейших исследований.

Основываясь на результатах многочисленных клинических исследованиях эффективности, можно сделать вывод о достаточно высокой эффективности Кавинтона, а также его лекарственной формы Кавинтон Форте при лечении пациентов с различными формами цереброваскулярной патологии, в частности, с дисциркуляторной энцефалопатией. Оптимальной дозировкой является использование 3–х таблеток препарата в сутки. Суточная доза может корректироваться в зависимости от индивидуальной переносимости, а также с учетом одновременного назначения иных лекарственных препаратов, оказывающих влияние на уровень артериального давления, мозговое кровообращения, состояние системы гемостаза. Длительность курса лечения определяется характером и выраженностью неврологического дефицита. У ряда пациентов целесообразно приурочить курсовой прием Кавинтона Форте к повышенным физическим и эмоциональным нагрузкам, метеорологическим неблагоприятным периодам, сопровождающимися нестабильностью барометрического давления (осень, весна).

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.