Коррекция дисбиотических изменений кишечника у детей на современном этапе

А.И. Хавкин, Н.С. Жихарева

Впервые определил роль микрофлоры в жизни человека И.И. Мечников. В монографии «Этюды о природе человека» (5–е издание, 1915 г.) И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд на взаимоотношения человека и его микрофлоры.

Вот некоторые выдержки из этой работы, позволяющие оценить уровень представлений почти столетней давности:

• «Усилить сопротивление благородных клеток и превратить дикую кишечную флору человека в культивированную – таковы достижимые средства для того, чтобы старость стала более физиологической, чем теперь, и, вероятно, также для продления жизни человеческой». «Присутствие большого количества молочных микробов неизбежно должно мешать размножению гнилостных микробов, что одно уже очень полезно для организма».

• «Итак, совершенно ясно, что с целью сократить эти медленные отравления, ослабляющие сопротивление наших благородных элементов и усиливающие фагоциты, следует вводить в пищевой режим кефир и, еще лучше, кислое молоко».

• «По нашему мнению, лучше всего употреблять кислое молоко, приготовленное при помощи чистых культур молочнокислых бактерий, а также эти культуры в виде мягкой мази, которую можно смешивать с вареньем».

• «Среди молочных бактерий лучше других «болгарская палочка» и «стрептобациллы».

В начале XX века был определен механизм воздействия на микрофлору и использования антагонизма некоторых видов микроорганизмов, чтобы нейтрализовать или удалить патогенные бактерии. Выдающееся значение имели работы Артура Беккера, который в 1922 году начал опыты по терапии комплексной аутовакциной из флоры кишечника. Он предположил, что состав микробной флоры слизистых оболочек человеческого организма различной локализации тесно взаимосвязан. Совместно с Ханс Кольбом и Ханс–Петером Рушем им были созданы первые препараты на основе энтерококков и Е. coli . Руш считал, что симбиоз бактерий существует у всех видов организмов, как высших, так и низших; речь идет о симбиозе между одноклеточными и многоклеточными организмами, утрата которого ведет к тем или иным нарушениям здоровья, а большая часть участвующих в процессах жизнедеятельности бактерий имеют физиологический характер. Его современник Х.С. Ланштайн показал, что микробиологическая терапия требует принципиально нового отношения к самому понятию бактерии и в настоящее время накоплены знания, показывающие, что многие бактерии имеют физиологический характер и за счет своей локализации на слизистых организма–хозяина образуют внутреннюю среду и по этой причине имеют огромное значение для здоровья. Основатели этого направления воспринимали различные слизистые оболочки, как части одной более крупной системы слизистых оболочек. За десятилетия до того, как возникло понятие ассоциированной со слизистыми оболочками иммунной системы, существовала концепция о «едином слизистом органе» и «взаимодействии сил» между организмом и микроорганизмами. Не менее интересно, что основатели микробиологической терапии наблюдали феномен снижения иммунитета после антибактериальной терапии.

По мнению Х. Кольба, применение антибиотиков создает благоприятную почву для рецидивов и нежелательные последствия антибактериальной терапии можно предотвратить за счет применения пробиотиков. «Пробиотики дают нам возможность проводить биологическую антисептическую обработку, тем более эффективную, чем более поверхностной является воспалительная реакция, вызванная патогенными бактериями» – писал Х.–П. Руш. «Но при этом виде дезинфекции мы имеем то неоценимое преимущество, что воздействие оказывается только на патогенные, а не на физиологические организмы. Второе преимущество заключается в том, что при этом не поражаются, а поддерживаются клетки, за счет методов, не ослабляющих, а усиливающих конституцию». Данная методика в противоположность антибактериальной терапии была названа «пробиотическим лечением». Даже само употребление термина «пробиотики» указывает на предвидение современного развития проблематики.

Вернер Коллат, возможно, был первым (1953 г.), кто использовал этот термин, понимая под пробиотиками все важные для жизни организмы, в отличие от опасных для жизни «антибиотиков». Основатели же направления микробиологической терапии вкладывали в него содержание «культуры симбионтов» или «бактериальные препараты», понимая под этим свои аутовакцины для перорального и парентерального применения, а также созданные позже готовые препараты физиологических бактерий. Лишь много позже противопоставление «пробиотики – антибиотики» стало использоваться в более широком смысле. Нормальный микробиоценоз представляет собой сложную ассоциацию микроорганизмов, влияющих на жизнедеятельность друг друга и находящихся в постоянной взаимосвязи с организмом хозяина. Соотношение разнообразных популяций микробов, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие, необходимо для сохранения здоровья человека. Вся микрофлора кишечника подразделяется на облигатную (главная микрофлора), факультативную (условно–патогенная и сапрофитная микрофлора) и транзиторную (случайные микроорганизмы). Взаимодействие микро– и макроорганизма осуществляется тремя путями: комменсализм, паразитизм и симбиоз. Различия между ними в ряде ситуаций определить достаточно сложно. Сущность симбиоза заключается в расширении концепции организма как структурного единства и позволяет другим организмам действовать, как гетерогенным системам в рамках единого сообщества. Если перенести представления концепции симбиоза на сообщества человека и бактерий, можно понять глубокие и комплексные взаимосвязи между одноклеточными организмами и человеком. Паразитизм как «наиболее известное и очевидное проявление симбиоза» в случае микрофлоры кишечника человека представлен наличием потенциально патогенных возбудителей заболевания. Также мы обнаруживаем нейтральные или комменсальные микроорганизмы и доходим до полезных бактерий, которые взаимодействуют с человеком к обоюдной выгоде.

Как следствие, различные штаммы микроорганизмов обусловливают различные последствия для иммунной системы. Провести строгое различие между комменсализмом и паразитизмом или комменсализмом и симбиозом порой нелегко. Например, многие обитающие в кишечнике человека простейшие, такие, как Endamoeba coli, Iodamoeba butschlii , Dientamoeba fragilis , Enteromonas hominis и некоторые другие, не являются для хозяина патогенными (вызывающими заболевание). Хотя иногда их и называют «нейтральными паразитами», они не приносят хозяину ни вреда, ни пользы, но зато сами извлекают из этого сожительства немалую выгоду и поэтому должны называться комменсалами (точнее – эндокомменсалами). Однако в некоторых случаях организмы, традиционно относимые к комменсалам, могут стать патогенными. Пример тому – кишечная палочка ( Escherichia coli ), которая обитает в кишечнике человека как комменсал, но в определенных условиях оказывается болезнетворной. Нередко бывает и так, что организм, выступающий как комменсал или «нейтральный паразит» по отношению к одному хозяину, оказывается настоящим паразитом (патогеном) по отношению к другому. Микроэкологическая система пищеварительного тракта является открытым биоценозом, так как между микрофлорой окружающей среды и микрофлорой ЖКТ происходит постоянная циркуляция микроорганизмов.

Микрофлора желудочно–кишечного тракта в естественных условия выступает в качестве биосорбента [ Gorbach S . L ., 1990]. Она способна аккумулировать и осуществлять биодеградацию значительного количества попадающих извне или определенным образом образующихся в организме хозяина токсических продуктов, включая металлы, фенолы и другие ксенобиотики. Если повреждающие и токсические агенты по своей интенсивности превышают биологические адаптационные возможности системы «организм – его микрофлора», то, как правило, возникают микроэкологические нарушения с последующим развитием клинико–морфологических декомпенсаций. То есть отклонения в нормобиоценозе или дисбиоз можно определить, как нарушение симбиотического равновесия между размножающейся, колонизирующей желудочно–кишечный тракт условно–патогенной микрофлорой и защитными факторами макроорганизма, препятствующими этому процессу. Основными факторами, способствующими развитию изменений соотношения и локализации бактериальной флоры, являются нарушения контроля поступления в тонкую кишку нутриентов, связанные с изменениями моторной и секреторной функций различных отделов пищеварительной системы.

Ведущее значение в формировании измененного микробиоценоза проксимальных отделов желудочно–кишечного тракта имеет морфофункциональное состояние тонкой кишки и иммунокомпетентных образований, ассоциированных с кишечником. До рождения ребенка его желудочно–кишечный тракт не населен бактериями. В момент рождения происходит быстрая колонизация кишечника ребенка бактериями, входящими в состав интестинальной и вагинальной флоры матери. В результате образуется сложное сообщество микроорганизмов, состоящее из бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, клостридий и грамположительных кокков. После этого состав микрофлоры подвергается изменениям в результате действия нескольких факторов окружающей среды, основным из которых является питание ребенка. Важнейшим фактором формирования нормальной микрофлоры является естественное вскармливание, так как женское молоко содержит ряд веществ–пребиотиков, которые способствуют заселению кишечника определенными видами микроорганизмов в определенных количествах [Hentges D. J., 1983]. Даже незначительное неблагополучие в первые дни жизни ребенка, особенно патологические состояния желудочно–кишечного тракта, способны вызвать тяжелые, трудно корректируемые в дальнейшем нарушения биоценоза кишечника.

Типичный бифидодоминантный состав кишечной микрофлорыдетей, находящихся на естественном вскармливании, связан с рядом положительных эффектов, основным из которых является повышенная резистентность организма ребенка к кишечным инфекциям. С этим эффектом может быть связано несколько свойств бифидобактерий. Во–первых, бифидобактерии способны секретировать вещества, ингибирующие рост патогенных микроорганизмов. Кроме того, бифидобактерии создают кислую среду в толстом кишечнике путем продукции ацетата и молочной кислоты. Бифидобактерии также выполняют функцию модуляции механизмов иммунного ответа ребенка. Исследования показали, что в результате применения смесей для искусственного вскармливания с добавлением бифидобактерий повышается резистентность детей к инфекционным заболеваниям. У детей с атопическими заболеваниями в возрасте 12 месяцев преобладающими микроорганизмами в составе кишечной микрофлоры являются клостридии, а количество бифидобактерий у таких детей значительно ниже, чем у их сверстников, не страдающих атопическими заболеваниями. Все эти исследования показывают, что существует связь между составом кишечной микрофлоры и степенью зрелости механизмов иммунного ответа детей. Нарушение микроэкологии кишечника играет значимую роль и в формировании пищевой непереносимости у детей. В норме не возникает активный иммунный ответ против множества пищевых антигенов, ежедневно поступающих в наш организм.

Отсутствие иммунного ответа к пищевым антигенам может возникать при невозможности их доступа к иммунной системе через кишечную стенку. Это может быть следствием деструкции эпитопов пищеварительными ферментами, невозможностью преодоления антигенами интестинального эпителия и связанного с ним слизистого слоя, что предупреждает контакт молекул с антигенпредставляющими клетками [Пампура А.Н., Хавкин А.И., 2003]. В значительной мере толерантность к пищевым антигенам обусловлена особенностями местного иммунного ответа.

Основная направленность местного иммунитета состоит в супрессии иммунного ответа, которая формируется при участии 3 уникальных феноменов:

1. Оральная толерантность.

2. Контролируемое хроническое воспаление или так называемое физиологическое воспаление.

3. Местная секреция IgA.

Нарушения в регуляции этих механизмов ведут к манифестированию симптомов пищевой аллергии. Под оральной толерантностью понимают состояние активной иммунологической ареактивности к антигену, с которым организм ранее контактировал энтеральном пути введения [ Strobel S , Mowat AM ., 1998]. Последствиями нарушения оральной толерантности к пищевым аллергенам может явиться развитие пищевой аллергии, энтеропатий [ Mowat AMcI , Weiner HL ., 1998]. Оральная толерантность может рассматриваться как противовес системной иммунизации. Интестинальная микрофлора может индуцировать и поддерживать оральную толерантность, что показано на экспериментальных моделях [Gaboriau–Routhiau V , Moreau MC , 1996]. В отличие от нормальных животных, стерильные мыши не способны к развитию оральной толерантности [Maeda, Y., 2001; Sudo, N., S.–A. Sawamura, 1997]. Отсутствие оральной толерантности может быть следствием отсутствия интестинальной микрофлоры. IgE–ответ у стерильных животных может корригироваться заселением флоры в неонатальный период.

При попытке заселения в более поздние сроки этой коррекции не происходит [Sudo N, Sawamura S, Tanaka K et al ., 1997]. Нарушение заселения интестинальной флоры в неонатальный период может быть важным шагом в генерации Th–2 клеток и препятствовать формированию оральной толерантности. Необходимо подчеркнуть, что оральная толерантность у стерильных мышей может индуцироваться при введении липополисахарида из грамотрицательных бактерий [Wannemuehler, 1982] моноколонизацией кишечника Bifidobacterium infantis [ Maeda , Y ., 2001; Sudo , N ., Sawamura S .– A ., 1997] или Escherichia coli [ Maeda , Y ., 2001]. В то же время данный эффект не вызывается Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus [ Maeda , Y ., 2001]. Показано, что Bifidobacterium lactis и Lactobacillus johnsonii способны индуцировать оральную толерантность, связанную с гуморальным иммунитетом, а не с клеточным. Тогда как Lactobacillus paracasei индуцирует и поддерживает клеточный иммунный ответ [ Prioult G , 2003]. Lactobacillus paracasei NCC 2461 стимулирует in vitro регуляторные T–клетки к продукции TFG – ? и ИЛ–10 [ von der Weid , T ., C . Bulliard , and E . J . Schiffrin, 2001], цитокинов, вовлеченных в индукцию оральной толерантности [Nagler–Anderson C., 2000]. Механизм развития толерантности к пищевым аллергенам зависит от переваривания и последующей обработки антигена в клетках интестинального эпителия, а также лимфоидной ткани, в особенности Пейеровых бляшках [ Fujihashi , K ., T . Dohi , P . D . Rennert , M . Yamamoto , T . Koga , H . Kiyono , and J . R . McGhee , 2001; Karlsson , M ., S . Lundin , U . Dahlgren , H . Kahu , I . Pettersson , and E. Telemo, 2001]. Однако пробиотики также способствуют деградации антигена в кишечнике [Pessi, T., Y. Sutas, A . Marttinen , E . Isolauri , 1998]. До сих пор не достаточно ясно, какие микроорганизмы использовать для более эффективного формирования оральной толерантности. Так, при применении L. johnsonii , которые колонизировали тонкую и толстую кишку, клеточная толерантность не вызывалась. Тогда как при использовании L. paracasei , которые колонизировали кишечник значительно менее активно, толерантность индуцировалась и поддерживалась более выражено [Prioult G, 2003]. Термин «дисбактериоз» впервые введен в 1916 г. для обозначения снижения антагонистических функций кишечной микрофлоры.

Дисбиоз – это не диагноз, а состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей: организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. В частности, дисбактериоз кишечника – это симптомокомплекс, формирующийся вследствие качественных и количественных изменений нормофлоры, характерной для данного биотипа человека, влекущих за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющихся следствием каких–либо патологических процессов в организме. Дисбиоз (дисбактериоз) не может употребляться в качестве основного диагноза, он всегда вторичен и не имеет специфических клинических эквивалентов. Поэтому можно говорить не о лечении, а о коррекции этого состояния. Нарушения нормальной микрофлоры кишечного тракта при дисбактериозах приводят к функциональным изменениям и соматическим нарушениям в кишечнике.

В результате снижения уровня бифидобактерий нарушаются процессы пищеварения: всасывания питательных веществ, усвоения железа, кальция, синтеза эндогенных витаминов; утрачивается способность к активации различных ферментов и их субстратов в кишечном содержимом, развивается гипопротеинемия и бактериемия. Элиминация лактобактерий приводит к сдвигу рН в кишечнике в щелочную сторону и снижению уровня ферментативной активности этих микроорганизмов в кишечнике, что ведет к торможению процессов утилизации организмом человека биологически активных соединений. Уменьшение количеств бифидобактерий и лактобактерий понижает в значительной степени устойчивость кишечника к заселению его условно–патогенными микроорганизмами, присутствующими в норме в небольших количествах в толстой кишке у людей. Условно–патогенные бактерии, в свою очередь, вызывают нарушения всасывания углеводов, жирных кислот, аминокислот, азота, витаминов, успешно конкурируют с организмом хозяина за утилизацию и усвоение питательных веществ, поступающих с пищей. Продукты метаболизма и токсины условно–патогенных бактерий снижают дезинтоксикационную способность печени, нарушают проницаемость кишечной стенки, подавляют регенерацию слизистого слоя кишки, тормозят перистальтику и приводят к развитию диспепсического синдрома, диареи. Лечение дисбиоза комплексное. Обязательным и важнейшим является устранение причин, вызвавших дисбиоз кишечника, и эффективная терапия основного заболевания.

В диетотерапии важное место занимает введение в рацион пребиотических продуктов. Пребиотическими свойствами обладают пищевые волокна, олигосахариды (фруктозо–олигосахариды и галакто–олигосахариды) которые входят в состав грудного молока и современных детских смесей, инулин (входит в состав земляной груши, топинамбура). Вторым этапом терапии является назначение пробиотических препаратов. На фармакологическом рынке группа представлена очень широко. Современный подход к разработке подобных препаратов подразумевает, во–первых, создание комплекса микроорганизмов (объединение нескольких видов бифидо– и лактобактерий) и, во–вторых, – выпуск их в капсулированной форме, допускающей длительное хранение при обычной температуре. Штамм, который предполагается использовать в лечебных целях, должен обладать следующими свойствами: выраженной способностью к адгезии к слизистой оболочке желудочно–кишечного тракта (для противодействия удаления из кишечника во время перистальтической активности), способностью вырабатывать активные метаболиты, «повышающие шанс» выживания лечебного штамма в кишечнике; устойчивостью к бактерицидному воздействию желудочного сока и желчи; антагонизмом к конкретным патогенам. Различные виды лактобацилл и бифидобактерий существенно отличаются по своему лечебному потенциалу.

Клинико–экспериментальные исследования показали, что под действием желудочного сока и желчи пробиотики теряют до 90% своей активности до момента попадания в кишечник. Разрабатываются способы повышения выживаемости бактерий – за счет их иммобилизации на пористых микроносителях (в качестве последних предложено применять энетросорбенты – порошок алюминия оксида с размером частиц 40–100 мкм, микрокристаллическую целлюлозу, активированный уголь, др.). Всем современным требованиям отвечает комбинированный пробиотик Линекс . В состав Линекса входят три микроорганизма Bifidobacterium infantis v . liberorum , Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium . Лактобактерии и молочнокиcлый стрептококк чаще встречаются в тонком, а бифидобактерии – в толстом кишечнике. Попадая в кишечник, компоненты Линекса выполняют все функции собственной нормальной кишечной микрофлоры. Выращиванием на средах, содержащих антибиотики или химиотерапевтические средства, были отобраны резистентные штаммы, способные к дальнейшему размножению. Таким образом, Линекс содержит резистентные к действию антибиотиков молочнокиcлые бактерии. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и также сохраняется in vivo . В исследованиях Линекса было показано, что не происходит переноса резистентности к другим микроорганизмам. Применять препарат можно с рождения. Детям первых лет жизни капсулу вскрывают, смешивают содержимое с небольшим количеством жидкости. Это не повлияет на жизнеспособность бактерий, входящих в состав Линекса, так как у детей раннего возраста рН желудочного сока выше, чем у взрослых. В дальнейшем следует принимать препарат в капсуле.

Литература

1. Conway P.L., Gorbach S.L., Goldin В.R. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion tо intestinal cells. J. Dany Sci. 1987.–70, P. 1–12.

2. Gorbach S.L. Lactic acid bacteria and human health. Ann Med., 1990,vol. 22, р. 37–41

3. Hentges D J. Human intestinal microflora in health and disease.– New York, Academic Press, 1983.

4. Metchnikoff I. The prolongation of Life. 1–st ed. Putnam Sons. New York. 1908.

5. Mowat AMcI, Weiner HL. Oral tolerance: basic mechanisms and clinical implications. In: Ogra PL, Mestecky J, Lamm ME, et al eds. Handbook of mucosal immunology. 2nd edn. San Diego: Academic Press, 1998 .

6. Mowat AMcI. Deletion of suppressor T cells by 2’–deoxyguanosine abrogates tolerance in mice fed ovalbumin and permits the induction of intestinal delayed–type–hypersensitivity. Immunology 1986; 58: 179–184.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.