Прогнозування ефективності статинів для вторинної профілактики серцевих подій у хворих з гострим коронарним синдромом та супутнім ураженням сонних артерій.

У дослідженні, проведеному C. Cannon і співавторами, показано, що у хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) та супутнім ураженням сонних артерій спостерігають підвищений ризик серцевої смерті та виникнення повторних ішемічних коронарних подій – нефатального інфаркту міокарда (ІМ) і госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії [4]. Навіть незначне та безсимптомне ураження сонних артерій у хворих на ГКС вказує на наявність у них генералізованого атеросклерозу та на необхідність призначення їм лікування, спрямованого на запобігання ІМ та інсульту [1]. З цієї точки зору доцільно застосовувати статини, які здатні знижувати серцево-судинний ризик як при ішемічній хворобі серця [13], так і при атеросклеротичному ураженні невінцевих судин [14]. Проте ефективність терапії статинами не в усіх однакова і залежить від індивідуальних особливостей хворих, зокрема фенотипічних [5].

Мета роботи – дослідити взаємозв'язок між прийманням статинів, фенотипом атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях (оціненим за допомогою ультразвуку) та віддаленими результатами лікування хворих з гострим коронарним синдромом та супутнім ураженням сонних артерій, а також встановити предиктори ефективності статинів у цих пацієнтів.

Матеріал і методи

Коронарографію та ультразвукове дослідження сонних артерій було проведено у 337 хворих з ГКС, діагностованим згідно з рекомендаціями Американського коледжу кардіологів та Американської асоціації серця [3]. Згідно з рішенням лікуючих лікарів, які були ознайомлені з результатами обох досліджень, хворих лікували або консервативно, або шляхом реваскуляризації міокарда (аортокоронарне шунтування або черезшкірна ангіопластика).

Коронарографію виконували із стандартного стегнового або плечового підходів. Якщо звуження просвіту вінцевих артерій становило 70 % і більше, то вважали, що стеноз значущий. Залежно від кількості суттєво стенозованих основних вінцевих артерій (лівої передньої низхідної, лівої огинаючої та правої) діагностували хворобу 1, 2 або 3 вінцевих судин. Значущий стеноз загальної лівої вінцевої артерії діагностували при звуженні її просвіту на 50 % і більше та класифікували як хворобу двох вінцевих судин.

Ультразвукове дослідження сонних артерій проводили за допомогою апарата "Sonos 5500" ("Hewlett-Packard", США) з лінійним датчиком з частотою 7,0 МГц. Визначали товщину комплексу інтима-медіа, бляшки реєстрували як вогнищеві потовщення судинної стінки на більш як 50 % відносно суміжних сегментів. Ехогенність бляшок оцінювали згідно з модифікованою класифікацією Gray–Weale та співавторів [6, 8]. При обробці даних каротидні бляшки 1-го та 2-го типів розглядали як гіпоехогенні (рис. 1А), а бляшки 3, 4-го та 5-го типів – як гіперехогенні (рис. 1Б). Ступінь стенозу сонних артерій встановлювали на підставі оцінки швидкостей потоків згідно із загальноприйнятими критеріями [7].

Інформацію про віддалені результати збирали під час амбулаторних відвідин хворими клініки, а також шляхом телефонних розмов із хворими або з їх лікарями. При цьому реєстрували такі події, як серцева смерть та нефатальний ІМ. За наявності у хворого більше однієї події при аналізі враховували лише значнішу. Смерть вважали серцевою, якщо вона була пов'язана із задокументованими серцевими причинами (ІМ, рефрактерна серцева недостатність, шлуночкові злоякісні аритмії). Раптову смерть, яку визначали як неочікувану смерть за межами лікарні, що виникла на фоні відсутності явних симптомів або на фоні симптомів тривалістю менше 1 год, вважали серцевою. ІМ діагностували на підставі електрокардіографічних змін та типової динаміки кардіоспецифічних ферментів [3].

Статистичну обробку матеріалу здійснено за допомогою програми "SPSS 13.0" ("SPSS Inc.", США). Неперервні змінні представлено як М±стандартне відхилення або медіана [міжквартильний розмах], а якісні показники – у вигляді відсотків. Порівняння неперервних змінних здійснено за допомогою неспареного t-тесту, а якісних – за допомогою тесту c2.

Виживання хворих оцінювали методом Каплана–Мейєра, порівняння виживання між групами проводили за допомогою логарифмічного рангового критерію.

Результати вважали достовірними при значеннях P<0,05.

Результати та їх обговорення

Вихідні характеристики досліджуваних хворих наведено в табл. 1. Загалом, у 144 (42 %) пацієнтів діагностовано звуження вінцевих артерій. З них у 99 (69 %) виявлено гіперехогенні каротидні бляшки, у 45 (31 %) – гіпоехогенні бляшки. У пацієнтів з гіпоехогенними ("м'якими") бляшками, порівняно з хворими з гіперехогенними ("твердими") бляшками, дещо частіше відзначали ІМ в анамнезі. Поширеність факторів ризику (артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, дисліпідемії, куріння), наявність ураження однієї, двох або трьох судин і лікування у хворих з гіпо- та гіперехогенними бляшками суттєво не відрізнялися.

Загалом, статини приймали 227 (67 %) хворих у стандартних (помірних) дозах. З них 121 (53 %) хворий приймав симвастатин у дозі 20–40 мг/добу, 67 (30 %) – аторвастатин у дозі 10–20 мг/добу і 39 (17 %) – правастатин у дозі 40 мг/добу.

За всіма 337 пацієнтами проведено повне спостереження. Медіана часу від включення хворого в дослідження до останнього контакту з ним або до настання кінцевої точки становила 19 міс [міжквартильний розмах 12–28 міс]. Протягом спостереження у 14 (4 %) пацієнтів настала серцева смерть, у 17 (5 %) зареєстровано нефатальний ІМ, а також 3 випадки несерцевої смерті (1 – через інсульт, 2 – через онкологічне захворювання). Серед хворих без супутнього ураження сонних артерій частота серйозних серцевих подій була подібною до такої в цілій популяції хворих: 3 (2 %) випадки серцевої смерті, у 7 (4 %) хворих – нефатальний ІМ. Спостерігали несприятливий взаємозв'язок між наявністю "твердих" каротидних бляшок та серцевими подіями: серцеву смерть або нефатальний ІМ зареєстровано у 18 (18 %) хворих з "твердими" каротидними бляшками порівняно з 2 (4 %) хворими з гіпоехогенними каротидними бляшками (Р=0,02). З огляду на стратегію лікування (лише медикаментозна терапія або реваскуляризація міокарда), приймання статинів асоціювалося з кращим виживанням у хворих без атеросклеротичного ураження сонних артерій та у хворих з гіпоехогенними каротидними бляшками (рис. 2А, 2Б). Виживання хворих з гіперехогенними каротидними бляшками не залежало від приймання статинів.

Це перше дослідження, в якому встановлено залежність ефективності статинів від ультразвукових характеристик каротидних бляшок у хворих з ГКС. Головним його результатом є те, що статини неефективні для вторинної профілактики серцевих подій у хворих з ГКС та гіперехогенними каротидними бляшками. Водночас застосування статинів у хворих з гіпоехогенними каротидними бляшками або без супутнього ураження сонних артерій супроводжується достовірно кращим виживанням, без серцевих подій.

Сприятливий вплив статинів на віддалені результати у хворих з ГКС пояснюють не лише їх здатністю покращувати ліпідний профіль, а й їх властивостями стабілізувати атеросклеротичні бляшки, коригувати функцію ендотелію, протизапальною та антиоксидантною дією [12]. Ці ефекти статинів особливо важливі для хворих з ГКС та з гіпоехогенними каротидними бляшками. Серцеві події в них пов'язані, передусім, із нестабільністю атеросклеротичних бляшок і, можливо, з більш вираженим дифузним запаленням судинного русла. На користь останнього свідчить погранично вищий рівень С-реактивного білка у хворих з "м'якими" каротидними бляшками порівняно з таким у хворих з "твердими" бляшками.

У хворих з "твердими" каротидними бляшками системне запалення та нестабільність бляшок, ймовірно, не є провідними патогенетичними механізмами серцевих подій, а несприятливі результати зумовлені іншими, ще недостатньо вивченими факторами. Деякі гіпотези можуть пояснити високий ризик серцевих подій у хворих з ГКС та гіперехогенними каротидними бляшками. По-перше, наявність гіперехогенних, "твердих" атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях корелює з більшою поширеністю коронарного атеросклерозу [10] та зі збільшеною ригідністю артерій [15], що, у свою чергу, асоціюється із підвищеним ризиком серцевих подій.

По-друге, гіперехогенні кальцифіковані каротидні бляшки поєднуються з більш вираженою кальцифікацією вінцевих судин [2, 11]. Кальцифікація вінцевих судин, оцінена за допомогою електронно-променевої комп'ютерної томографії, корелює з ризиком серцевих подій [9].

Таким чином, хворі з ГКС та гіперехогенними каротидними бляшками становлять групу особливо високого ризику. Оскільки за даними недавнього метааналізу інтенсивна високодозова терапія статинами має переваги над застосуванням статинів у стандартних (помірних) дозах для вторинної профілактики серцевих подій [4], необхідні подальші дослідження, які з'ясували б, чи здатна інтенсивна терапія статинами покращити віддалені результати лікування цієї складної категорії хворих.

Висновки

Застосування статинів у стандартних (помірних) дозах у хворих з гострим коронарним синдромом без супутнього ураження сонних артерій або з гіпоехогенними ("м'якими") каротидними бляшками суттєво покращує їх виживання без серцевих подій.

Наявність гіперехогенних ("твердих") каротидних бляшок у хворих з гострим коронарним синдромом є предиктором неефективності статинів, призначених у стандартних (помірних) дозах для вторинної профілактики серцевих подій.

Ультразвукове дослідження сонних артерій у хворих з гострим коронарним синдромом дозволяє краще стратифікувати ризик та прогнозувати віддалені результати лікування.

Примітка

Матеріал для цієї роботи зібрано автором під час його стажування у лікарні Сан Джакомо (Кастельфранко Венето, Італія).

Література

1.Астанина И.А., Дудко В.А., Ворожцова И.Н. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Терапевт. арх. – 2004. – № 12. – С. 36-39.

2.Гаман С.А., Балахонова Т.В., Синицын В.Е. и др. Структурные и функциональные изменения коронарных и сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца // Терапевт. арх. – 2005. – № 5. – С. 15-21.

3.Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 970-1062.

4.Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A. et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 48. – P. 438-445.

5.Caslake M.J., Packard C.J. Phenotypes, genotypes and response to statin therapy // Curr. Opinion Lipidol. – 2004. – Vol. 15. – P. 387-392.

6.Geroulakos G., Ramaswami G., Nicolaides A. et al. Characterisation of symptomatic and asymptomatic carotid plaques using high-resolution real time ultrasound // Brit. J. Surg. – 1993. – Vol. 80. – P. 1274-1277.

7.Grant E.G., Benson G.B., Moneta G.L. et al. Carotid artery stenosis: gray-scale and Doppler US diagnosis – Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference // Radiology. – 2003. – Vol. 229. – P. 340-346.

8.Gray-Weale A.C., Graham J.C., Burnett J.R. et al. Carotid artery atheroma: comparison of preoperative B-mode ultrasound appearance with carotid endarterectomy specimen pathology // J. Cardiovasc. Surg. – 1988. – Vol. 29. – P. 676-681.

9.Keelan P.C., Bielak L.F., Ashai K. et al. Long-term prognostic value of coronary calcification detected by electron-beam computed tomography in patients undergoing coronary angiography // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 412-417.

10.Komorovsky R., Desideri A., Coscarelli S. et al. Predictive value of associations between carotid and coronary artery disease in patients with acute coronary syndromes // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 95. – P. 116-119.

11.Nossen J., Vierzigmann T., Weiss W., Lang E. Kalzifizierte Plaques der extrakraniellen hirnversorgenden Gefasse im Vergleich mit tradizionellen Risikofaktoren als Prediktor fur relevante Koronararterienstenosen // Herz. – 2001. – B. 26. – S. 454-460.

12.Ray K.K., Cannon C.P. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 46. – P. 1425-1433.

13.Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1001-1009.

14.Schillinger M., Exner M., Mlekusch W. et al. Statin therapy improves cardiovascular outcome of patients with peripheral artery disease // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 742-748.

15.Zureik M., Bureau J.M., Temmar M. et al. Echogenic carotid plaques are associated with aortic arterial stiffness in subjects with subclinical carotid atheroclerosis // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 519-527.

Р.Р. Коморовський.

Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського.