Оценка клинической эффективности ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией (Исследование СROSS – Clinical efficacy of CoRaxan evaluatiOn in Stable angina patientS).

Прогрессирование атеросклероза венечных артерий приводит к несоответствию между потребностью миокарда в кислороде и возможностью коронарного русла адекватно его обеспечить, что клинически проявляется развитием ишемии миокарда и стенокардии. Устранение такого несоответствия является основной це-лью антиангинальной терапии.

Одним из наиболее рациональных методов реализации данной задачи является уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) [2, 13]. Такой подход, с одной стороны, позволяет снизить потребность миокарда в кислороде, а с другой – улучшить перфузию миокарда за счет удлинения диастолы [10]. Данные клинических исследований показывают, что при хронической ишемической болезни сердца (ИБС) снижение ЧСС обеспечивает не только более полноценный контроль симптомов, но также улучшает выживаемость данной категории больных [2, 3, 13]. В то же время возможности медикаментозной коррекции ЧСС у больных с ИБС весьма ограничены. С этой целью применяются b-адреноблокаторы и, условно, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Бета-адреноблокаторы в связи с их высокой антиангинальной эффективностью, отрицательным хронотропным эффектом и положительным влиянием на прогноз заболевания являются препаратами первой линии и применяются наиболее часто [14, 15, 21]. К сожалению, в практическом здравоохранении не всегда удается достичь адекватного контроля ЧСС при использовании b-адреноблокаторов, а дозы этих препаратов редко соответствуют рекомендуемым. Зачастую это связано с опасением развития или развитием побочных эффектов (общая слабость, бронхоспазм, симптомы нарушения периферического кровообращения, коронарная вазоконстрикция, нарушения сна, гипотензия, сексуальная дисфункция и др.). Помимо этого, b-адреноблокаторы имеют ряд известных противопоказаний: обструктивные заболевания легких, декомпенсированная застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, вазоспастическая стенокардия, симптоматичная болезнь периферических сосудов, тяжелая депрессия в анамнезе и др. [11, 16, 19]. Это диктовало поиск новых подходов к замедлению ритма сердца. В 1979 г. D. DiFrancesco и S.J. Noble были впервые описаны f-каналы, которые регулируют скорость медленной спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусового узла и таким образом регулируют ЧСС [8, 9]. Ивабрадин (кораксан, «Servier», Франция) – первый препарат из группы ингибиторов ионных токов If избирательного и специфического действия [4, 22]. Недавно проведенные многоцентровые клинические исследования доказали высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией [5, 17, 20], что послужило основанием для регистрации препарата в ряде стран Европы и в Украине.

Целью нашего исследования явилось изучение антиангинальной эффективности и безопасности применения ивабрадина у больных со стабильной стенокардией напряжения, у которых терапия b-адреноблокаторами противопоказана или назначение b-адреноблокаторов в максимально переносимых дозах не привело к рекомендуемому при стабильной ишемической болезни сердца снижению частоты сокращений сердца до 60 в 1 мин и менее.

Материал и методы

CROSS является открытым многоцентровым исследованием (IV фаза). Оно проводилось в 15 центрах во всех регионах Украины. В исследование включали пациентов в возрасте 30– 75 лет со стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) длительностью более 3 мес, синусовым ритмом с ЧСС в покое 70 в 1 мин и более, получавших стабильную антиангинальную терапию в течение более 1 мес, включающую b-адреноблокаторы в максимально переносимых дозах или без приема b-адреноблокаторов при наличии противопоказания для их применения. Обязательным условием было наличие (4) одного из доказательств ИБС в виде перенесенного инфаркта миокарда, стеноза венечной артерии более 70 % (по данным коронаровентрикулографии) или положительного результата при нагрузочном тестировании.

В исследование не включали больных, перенесших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или реваскуляризацию миокарда в течение последних 3 мес, с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление (САД) более 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) более 110 мм рт. ст.), сердечной недостаточностью IIБ–III стадии, выраженными нарушения сердечного ритма и проводимости (синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II–III степени, синоатриальная блокада, фибрилляция или трепетание предсердий), другими значимыми заболеваниями сердца (поражение клапанного аппарата, кардиопатии и т.д.), участвующие в других клинических исследованиях в течение последнего месяца. К критериям исключения также относились беременность или кормление грудью, наличие злокачественных новообразований, носительство НbsAg, перенесенный вирусный гепатит В или С, ВИЧ, невозможность отмены запрещенных препаратов, уровень гемоглобина менее 100 г/л для женщин и менее 110 для мужчин, выраженные электролитные нарушения, уровень креатинина более 200 мкмоль/л, АЛТ, АСТ более чем в 3 раза выше нормы, декомпенсированный сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, наркотическими веществами.

Письменное информированное согласие было подписано у всех больных, включенных в исследование.

Оценку критериев включения и исключения в исследование проводили на визитах отбора (О) и включения (М0), между которыми был предусмотрен вводный период продолжительностью от 7 до 14 дней. Задачей вводного периода являлась также оценка стабильности исходного состояния больного (ЧСС, симптоматика стенокардии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, сопутствующих заболеваний и т. д.), а также получение результатов лабораторных методов исследования. По окончании вводного периода всем пациентам, которые соответствовали критериям включения/исключения, дополнительно к базисной терапии добавляли ивабрадин в суточной дозе 10 мг (5 мг 2 раза в день). Первый период терапии продолжался 1 мес, после чего на визите М1 проводили оценку безопасности и эффективности терапии ивабрадином и на основании этих данных врач принимал решение о возможности дальнейшего приема препарата и его дозе. Длительность второго периода терапии составила 2 мес, а рекомендуемая доза ивабрадина для этого периода – 15 мг в сутки. После завершения периода лечения был предусмотрен 2-недельный период наблюдения за больными с целью анализа возможных побочных явлений после прекращения лечения. Продолжение терапии ивабрадином и дальнейшее наблюдение за пациентами до шестого месяца (визит М6) являлось необязательным и осуществлялось по решению врача-исследователя, поэтому не будет рассматриваться в данной статье. На визитах М0, М1 и М3 проводилась оценка переносимости физической нагрузки и симптоматики стенокардии путем опроса и оценки дневника пациента (частота приступов стенокардии и прием короткодействующих нитратов для купирования стенокардии), физикальное обследование больного и запись ЭКГ покоя в 12 отведениях. Забор крови для лабораторных исследований проводили на визитах О и М3.

В связи с тем, что данное исследование являлось исследованием IV фазы, а его дизайн планировали максимально приближенным к реальной клинической практике, то назначение сопутствующей терапии проводили по решению врача-исследователя. Однако применение метаболической терапии и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было не рекомендовано в связи с влиянием на течение стенокардии и ЧСС, а использование противогрибковых средств группы азолов, антибиотиков из группы макролидов и противовирусных средств – запрещено в связи с возможным влиянием на фармакокинетику ивабрадина.

Первичными критериями эффективности терапии ивабрадином в нашем исследовании считали уменьшение количества приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия для купирования стенокардии в неделю на основании дневника пациента, а также процент больных, которые на фоне терапии достигли целевого уровня ЧСС (50–60 в 1 мин). Вторичными критериями эффективности была оценка приведенных показателей в группах больных, принимавших и не принимавших b-адреноблокаторы, оценка динамики ЧСС и двойного произведения (ЧССґСАД) на фоне приема ивабрадина. Безопасность приема ивабрадина изучали на основании частоты развития побочных явлений, брадиаритмий, изменения лабораторных и электрокардиографических показателей, а также оце-нивали приверженность больных к терапии.

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel 2000» и статистической программы SPSS (версия 11, США). При этом достоверность отличий определяли по c2-критерию. Значение P<0,05 считали достоверным.

Результаты и их обсуждение

Прошли период введения и были включены в исследование 115 больных (86 мужчин и 29 женщин) со стенокардией напряжения II– III ФК. Средний возраст больных составил – (60,7±0,9) года. Стенокардия напряжения II ФК диагностирована у 54 (47,0 %) больных, III ФК – у 61 (53,0 %) больного.

Выбранные критерии включения позволили отобрать больных из категории высокого риска развития осложнений. Об этом свидетельствует высокий процент пациентов с артериальной гипертензией (80 %), сахарным диабетом (23,5 %), избыточной массой тела (85,2 %), а также признаками сердечной недостаточности (65,2 % – NYHA II–III ФК).

Хронический бронхит или бронхиальная астма были диагностированы у 27,9 % больных. Все эти сопутствующие состояния напрямую либо через дисбаланс регуляторных механизмов способствуют увеличению ЧСС, которая являлась основным критерием отбора больных для данного исследования.

Более чем у трети (38,3 %) из включенных в исследование больных были выявлены противопоказания к применению b-адреноблокаторов, либо их непереносимость. В группе пациентов, получавших b-адреноблокаторы (61,7 %), наиболее часто использовались: бисопролол – 43,7 % больных в средней дозе (6,3±0,6) мг, метопролол – 21,1 % больных в средней дозе (91,1±13,0) мг, карведилол – 12,7 % больных в средней дозе (21,2±5,9) мг, небиволол – 11,3 % больных в средней дозе (6,9±1,0) мг. Обращает на себя внимание частое назначение ингибиторов АПФ (77,4 %) и статинов (76,5 %).

Эффективность

У выбранной категории больных ивабрадин эффективно снижал ЧСС, при этом эффект имел дозозависимый характер. Так, уже через 1 мес лечения ивабрадин в дозе 10 мг/сут приводил к снижению ЧСС в среднем на 12,3 в 1 мин (15,8 %), а дальнейшее увеличение дозы до 15 мг/сут сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 16,7 в 1 мин (22,0 %) по сравнению с исходным (табл. 3). При этом фоновый прием b-адреноблокаторов не влиял на степень снижения ЧСС. Отмечено также достоверное снижение уровня САД и ДАД в положении сидя через 3 мес лечения. Динамика артериального давления, с нашей точки зрения, обусловлена лучшей приверженностью наблюдаемых больных к сопутствующей антигипертензивной терапии, а не дополнительным антигипертензивным эффектом ивабрадина. В проведенных ранее исследованиях у больных со стенокардией напряжения антигипертензивный эффект ивабрадина не отмечался.

Таким образом, ивабрадин приводил к достоверному уменьшению потребности миокарда в кислороде в динамике лечения, что выражалось снижением показателя двойного произведения на 17,1 % через 1 мес и на 24,7 % через 3 мес лечения.

Целевой уровень ЧСС (50–60 в 1 мин) был достигнут у 38 (33,0 %) пациентов через 1 мес и у 72 (62,6 %) пациентов через 3 мес лечения ивабрадином. При этом терапия ивабрадином в дозе 10 мг/сут оставалась недостаточно эффективной у 28 (24,3 %) больных, а в дозе 15 мг/сут – у 15 (13,6 %), о чем свидетельствовал уровень ЧСС на фоне лечения свыше 70 в 1 мин.

Благоприятные гемодинамические эффекты на фоне терапии ивабрадином позволили достоверно уменьшить частоту развития приступов стенокардии и необходимость в применении нитратов короткого действия у обследованных больных (рис. 2). Так, количество приступов стенокардии в неделю сократилось с (7,98±0,85) в М0 до (2,19±0,39) между визитами М0 и М1 и до (0,92±0,18) между визитами М1 и М3. Подобная динамика прослежена и относительно приема нитратов короткого действия.

Пациенты оценили антиангинальную эффективность терапии ивабрадином как (4,570±0,005) балла по пятибалльной шкале.

Безопасность

В нашем исследовании ивабрадин отличался хорошей переносимостью. Наиболее частым побочным явлением было нарушение световосприятия в виде фосфенов, которые описывались как повышение яркости на ограниченном участке поля зрения или «блики» перед глазами. Фосфены регистрировали у 8 (7,0 %) больных на 2–67-е сутки от начала приема исследуемого препарата. Эти симптомы были преходящими, появлялись в большинстве случаев в сумеречное время, не ограничивали повседневную активность больных и ни в одном случае не привели к отмене ивабрадина. Синусовую брадикардию регистрировали у 2 (1,7 %) больных, получавших ивабрадин в суточной дозе 15 мг/сут.

Симптоматической синусовой брадикардии отмечено не было. Головную боль регистрировали у 6 (5,2 %) больных.

Корригированный интервал Q-T (Q-Tc) уменьшился в среднем на (11,1±4,2) мс через 1 мес и на (17,7±3,0) мс через 3 мес лечения по сравнению с исходным значением. Применение ивабрадина не вызывало изменений электрофизиологических характеристик миокарда и не приводило к увеличению частоты развития блокады сердца.

Ивабрадин не оказывал отрицательного влияния на лабораторные показатели функции печени (АСТ, АЛТ), почек (креатинин), уровень глюкозы и показатели липидного профиля крови.

Согласно проводимым опросникам, оценка переносимости терапии ивабрадином в течение 3 мес составила (4,83±0,04) балла по пятибалльной шкале.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Украинской ассоциации кардиологов 2006 г., ивабрадин рекомендован как альтернативный антиангинальный препарат у больных со стабильной стенокардией при непереносимости b-адреноблокаторов [13]. В наше исследование включались не только больные со стенокардией напряжения и противопоказаниями для применения b-адреноблокаторов, но и пациенты, у которых назначение b-адреноблокаторов в максимально переносимых дозах не приводило к адекватному снижению ЧСС и достаточному антиангинальному эффекту. Выбранные нами критерии включения позволили провести оценку терапии ивабрадином в группе больных из категории высокого риска развития осложнений.

Ивабрадин показал себя как эффективный антиангинальный препарат с выраженным отрицательным хронотропным эффектом. При этом снижение ЧСС в одинаковой степени было продемонстрировано как у получавших, так и не получавших b-адреноблокаторы. В ходе исследования выявлено определенное несоответствие между выраженностью гемодинамического и антиангинального эффектов ивабрадина в пользу последнего. Так, снижение двойного произведения на 17,1 % через 1 мес лечения приводило к примерно 3,5-кратному уменьшению количества приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия, а выявленное через 3 мес лечения снижение двойного произведения на 24,7 % сопровождалось уменьшением количества приступов стенокардии с (7,98±0,85) до (0,92±0,18) и количества таблеток нитратов короткого действия с (6,51±0,85) до (0,65±0,85) в неделю.

Применение ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией ранее оценивалось в ряде контролируемых исследований, результаты которых послужили основанием для внесения препарата в рекомендации по лечению. Первым из них стало двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены 360 пациентов [5]. В данном исследовании применение ивабрадина приводило к дозозависимому снижению ЧСС в покое и на фоне физической нагрузки, что сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке при проведении стресс-теста. Благоприятный эффект ивабрадина наблюдали в течение всего времени его применения, а отмена препарата приводила к нивелировке его антиангинального и антиишемического эффектов. На фоне терапии ивабрадином, как и в нашем исследовании, отмечалось значительное снижение частоты ангинозных приступов и уменьшение потребности в нитратах. Это исследование подтвердило хорошую переносимость ивабрадина.

Основную массу побочных явлений составляли зрительные симптомы (фосфены), которые наблюдались у 2–15 % больных в зависимости от суммарной суточной дозы препарата. В последующем были проведены исследования, в которых в качестве препаратов сравнения для ивабрадина были выбраны лекарственные средства с хорошо изученной антиангинальной эффективностью – атенолол (исследование INITIATIVE) и амлодипин (W. Ruzyllo и соавт.) [17, 20]. На основании результатов теста с физической нагрузкой, а также клинического наблюдения за больными было показано, что антиишемическая эффективность ивабрадина (в дозе 10–20 мг/сут) сопоставима с таковой для b-адреноблокаторов (атенолол 100 мг/сут) и антагонистов кальция (амлодипин 10 мг/сут). Ивабрадин обладал хорошей переносимостью, а частота появления зрительных симптомов при его приеме была сходной с результатами предыдущего исследования.

Высокая прогностическая значимость снижения ЧСС у пациентов с ИБС, наряду с полученными доказательствами антиишемической эффективности ивабрадина, диктуют необходимость изучения его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность у этой категории больных. В настоящее время таких данных нет. В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов будут доложены результаты исследования BEAUTIFUL, цель которого заключается в оценке влияния ивабрадина на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [12].

Таким образом, настоящее исследование подтвердило полученные ранее данные относительно антиишемического эффекта ивабрадина у больных со стабильной стенокардией напряжения. При этом особенностью исследования было обнаружение того факта, что у больных со стабильной ИБС частота ритма сердца свыше 70 в 1 мин выявляет пациентов с высоким риском развития осложнений вследствие регистрации сопутствующих факторов риска – артериальной гипертензии, сахарного диабета, клинических проявлений дисфункции сердца, метаболических нарушений. Все перечисленное выше позволяет объяснить, почему в реальной клинической практике врачам зачастую не удается достичь рекомендуемых значений ритма сердца. Кроме того, вероятно, долговременный эффект гемодинамической разгрузки (на фоне замедления ЧСС) ишемизированного и/или гибернированного миокарда способствует оптимизации процессов тканевой микроциркуляции и установлению новых взаимоотношений между возможностями доставки кислорода и его утилизации тканями. Этот феномен и может служить объяснением полученному факту, что степень гемодинамической разгрузки сердца на фоне длительной терапии ивабрадином не соответствует более значимому антиангинальному действию препарата. Ивабрадин, в отличие от b-адреноблокаторов, не приводит к нарушению диастолической функции ЛЖ (отсутствие отрицательного лузитропного эффекта) и не имеет негативного влияния на тонус венечных сосудов, поэтому замедление ЧСС на фоне его приема сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения эффективной диастолы [6]. В любом случае, дополнительная терапия ивабрадином оказывает выраженный клинический эффект и является оправданной в случае достижения целевого уровня замедления ритма сердца.

Ивабрадин хорошо переносился больными, а наиболее часто регистрируемым побочным эффектом было нарушение световосприятия (фосфены). Этот побочный эффект предположительно связан с наличием в сетчатке глаза ионных каналов, подобных If каналам в синусовом узле, на которые воздействует ивабрадин [7]. Глазные симптомы носили обратимый характер и не привели к отмене препарата ни у одного из исследуемых больных. Вероятность же развития брадиаритмий при приеме ивабрадина в нашем исследовании была ниже, чем обычно ожидается при приеме b-адреноблокаторов. Безусловно, проведенное исследование имеет целый ряд ограничений. Не было проведено рандомизации больных с включением контрольной группы, исследование имело открытый характер. Вместе с тем, необходимо отметить его открытую клиническую направленность на оценку реальной для Украины популяции относительно стабильных и достаточно хорошо леченых фармакологически больных, у которых еще имеются существенные резервы для антиишемической терапии.

Таким образом, ивабрадин эффективно снижает ЧСС на 15,8 % через 1 мес лечения и на 22,0 % через 3 мес приема в дозах 10–15 мг/сут у больных со стабильной стенокардией, у которых было невозможно достигнуть целевого снижения ЧСС (50–60 в 1 мин) на фоне использования b-адреноблокаторов. При лечении ивабрадином целевой уровень ЧСС к третьему месяцу лечения был достигнут у 62,6 % больных, а гемодинамическая разгрузка миокарда сопровождалась выраженным и достоверным снижением количества приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина.

Литература

1.Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хвори / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка. – К., 2007. – С. 59-67.

2.ACC, AHA, ACP-ASIM. Chronic Stable Angina. – Guidelines, 1999. – P. 23.

3.Beere P., Glagov S., Zarins C. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis // Science. – 1984. – Vol. 226. – P. 180-182.

4.Bois P., Bescond J., Renaudon B., Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells // Brit. J. Pharmacol. – 1996. – Vol. 118. – P. 1051-1057.

5.Borer J., Fox K., Jaillon P., Lerebours G. Ivabradine Investiga-tors Group. Anti-anginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blinded, multicentered, placebo controlled trial // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 817-823.

6.Colin O., Ghaleh B., Hittinger L. et al. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 672-679.

7.Demontis G., Longoni B., Barcaro U., Cervetto L. Properties and functional roles of hyperpolarization-gated currents in guinea pig retinal rods // J. Physiol. – 1999. – Vol. 515. – P. 813-828.

8.DiFrancesco D. Characterization of single pacemaker channels in cardiac sino-atrial node cells // Nature. – 1986. – Vol. 324. – P. 470-473.

9.DiFrancesco D. The contribution of the «pacemaker» current (If) to generation of spontaneous activity in rabbit sino-atrial node myocytes // J. Physiol. – 1991. – Vol. 34. – P. 23-40.

10.DiFrancesco D., Camm A. Heart rate lowering by specific and selective if current inhibition with ivabradin // Drugs. – 2004. – Vol. 64, № 16. – P. 1757-1765.

11.Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol: a cross-over study // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11. – P. 1244-1247.

12.Fox K., Ferrari R., Tendera M. et al.; BEAUTIFUL Steering Committee (2006). Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I (f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study // Amer. Heart J. – 2006. – Vol. 152. – P. 860-866.

13.Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

14.Guth B., Heusch G., Seitelberger R., Ross J. Mechanisms of beneficial effect of beta-adrenergic blockade on exercise-induced myocardial ischemia in conscious dogs // Circ. Res. – 1987. – Vol. 60. – P. 738-746.

15.Kjekshus J. Importance of heart rate in determing beta-blocker efficacy in acute and long-term myocardial infarction intervention trials // Amer. J. Cardiol. – 1986. – Vol. 57. – P. 43-49.

16.Ko D., Hebert P., Coffey C. et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 351-357.

17.Ruzyllo W., Ford I., Tendera M. et al. Antianginal and anti-ischemic effects of If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: a 3-month randomized, controlled, double-blind, multicenter trial // Drugs. – 2007. – Vol. 67, № 3. – P. 393-405.

18.Simon L., Ghaleh B., Puybasset L. et al. Coronary and hemodynamic effects of S16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – Vol. 275. – P. 659-666.

19.Tafreshi M., Weinacher A. Beta-adrenergic-blocking agents in bronchospastic diseases: a therapeutic dilemma // Pharmacotherapy. – 1999. – Vol. 19. – P. 974-978.

20.Tardiff J., Ford I., Tendera M. for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 2529-2536.

21.The Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1981. – Vol. 304. – P. 801-807.

22.Thollon C., Cambarrat C., Vian J. et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node pharmacol modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49 // Brit. J. Pharmacol. – 1994. – Vol. 112. – P. 37-42.

М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, А.В. Шумаков, от имени группы исследователей CROSS.