Принципы антибактериальной терапии пневмонии

Л. А. Алексанян, кандидат медицинских наук

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор

М. М. Шамуилова

МГМСУ, Москва

Проблема рациональной антибиотикотерапии пневмоний относится к числу наиболее актуальных в современной медицине. Несмотря на мощный арсенал антибактериальных средств, повсеместно отмечается рост заболеваемости пневмонией и ухудшение ее исходов [6].

Антибактериальная терапия должна быть начата немедленно после установления диагноза пневмонии. Определились две основные тенденции выбора антибиотиков: 1) использование селективных препаратов, позволяющих рационально и экономно использовать препарат, свести к минимуму воздействие на сапрофитную флору больного, уменьшить риск суперинфекции и избежать нежелательного иммуносупрессорного эффекта; 2) эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Этиотропная терапия является базисной, но адекватная антибиотикотерапия часто затруднена в связи со сложностью раннего выявления возбудителя [7, 9].

Антибактериальная терапия при пневмонии должна быть ранней и адекватной (последнее относится к дозе, способу применения и длительности использования), а также корригируемой в процессе лечения в зависимости от клинического эффекта и чувствительности возбудителя к лекарственному средству. Эффективность лечения в первую очередь зависит от правильного выбора антибактериального препарата и его соответствия этиологии заболевания. В настоящее время в арсенале врача имеется огромный набор разнообразных антибактериальных препаратов, высокоэффективных при самой разнообразной этиологии пневмонии. Предположительный этиологический вариант пневмонии является важнейшим ориентиром в выборе первоначального антибиотика. Диагностика этиологического фактора является сугубо ориентировочной и базируется на таких данных, как эпидемиологическая ситуация, характер фоновой патологии, особенности клинико-рентгенологической картины. Необходимо исходить из того, что для подавляющего большинства непневмококковых пневмоний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, характерны особенности клинического течения заболевания. Так, фридлендерская пневмония обычно возникает у лиц, длительно злоупотребляющих алкоголем; пневмония, вызванная гемофильной палочкой, — у страдающих хроническим бронхитом, а при развитии пневмонии у больного, находящегося на лечении в стационаре, вероятным возбудителем является грамотрицательная флора, в частности кишечная или синегнойная палочка.

На выбор лечения также влияют следующие особенности макроорганизма: возраст, аллергия в анамнезе, функция печени и почек, беременность.

Тяжесть пневмонии также является одним из клинических ориентиров в первоначальном выборе антибактериального препарата и путей его введения.

При назначении антибактериальной терапии необходимо учитывать возможные побочные эффекты препаратов и избегать назначения лекарственных средств, которые могут вызвать нежелательные эффекты и ухудшить течение основного и сопутствующих заболеваний. Необходимо учитывать повышенную чувствительность к ранее применявшимся антибактериальным средствам. В частности, у больных с аллергическими реакциями на пенициллин с особой осторожностью следует назначать другие беталактамные антибиотики из-за риска развития перекрестной гиперчувствительности. Если в анамнезе пациента есть сведения о повторных курсах лечения по поводу различных заболеваний препаратами пенициллинового ряда и другими антибиотиками, вероятность экспрессии беталактамазной активности у представителей эндогенной микрофлоры больного резко возрастает.

При выборе антибактериального препарата у больных пневмонией на фоне хронической почечной недостаточности необходимо уменьшить дозу препарата, экскретируемого почками, пропорционально величине клубочковой фильтрации или предпочесть антибактериальный препарат, метаболизирующийся в печени (эритромицин, клиндамицин, метронидазол, цефоперазон). Наоборот, при патологии печени с признаками ее функциональной недостаточности дозы препаратов, преимущественно метаболизирующихся в печени, следует уменьшить на 1/3–1/2 или отдавать предпочтение антибактериальным препаратам, элиминирующимся через почки (аминогликозиды, фторхинолоны, цефалоспорины, кроме цефоперазона). При наличии у больного сердечной недостаточности, ожирения нарушается элиминация антибактериальных препаратов из организма с повышением их концентрации в крови и риском развития побочных эффектов, что необходимо учитывать при выборе антибактериального препарата с пролонгированной фармакокинетикой (цефоперазон, цефтазидим, рокситромицин, кларитромицин).

При выборе антибактериального препарата обязательно нужно принимать во внимание возраст больного [10]. Лечение у лиц пожилого и старческого возраста сопряжено со значительными сложностями. Основным принципом лекарственной терапии в гериатрии должно быть применение только необходимых препаратов, обладающих наибольшей эффективностью при минимальном побочном действии. В то же время, кроме лекарственной терапии по поводу пневмонии, лица старше 60 лет нередко нуждаются в приеме медикаментов для лечения сопутствующих заболеваний. Необходимость проведения сочетанной терапии определяется нередким обострением фоновых заболеваний. Конечно, вынужденная политерапия может привести к увеличению частоты побочных действий. Однако борьба с полипрогмазией путем отмены антиаритмических, коронароактивных и некоторых других препаратов часто невозможна. Многонаправленность лечения при пневмонии следует воспринимать как особенность, свойственную пожилому возрасту [4]. Для лиц старше 60 лет чаще применяют антибиотики широкого спектра действия. Это оправданно из-за полиэтиологичности пневмоний у этого контингента и широкой распространенности ассоциаций грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Приемлемый антибиотик должен характеризоваться оптимальными параметрами фармакокинетики: достижением высокого уровня тканевых концентраций, в том числе в очаге воспаления, максимально возможными интервалами между приемами лекарственного средства и минимальной необходимостью в мониторинге. В частности, при лечении больных пневмонией имеет значение такой фармакокинетический параметр, как способность проникновения в мокроту. У больных пневмонией преимущество следует отдавать лекарственным препаратам, создающим в мокроте высокие и стабильные концентрации. В частности, среди аминопенициллинов концентрации амоксициллина в мокроте в два раза превышают концентрации ампициллина при приеме одинаковых доз препаратов. Кроме того, концентрации амоксициллина значительно дольше сохраняются в мокроте на терапевтическом уровне. Аминогликозиды недостаточно хорошо проникают в мокроту, что является одной из причин нецелесообразности их применения при этой патологии.

Заранее определить клиническую эффективность антибактериального препарата у конкретного больного достаточно сложно, так как имеется много факторов, которые в конечном итоге влияют на возможные исходы антибиотикотерапии [10]. Эти факторы можно разделить на три группы: факторы макроорганизма — иммунологическая система человека и ее взаимодействие с возбудителем; фармакодинамические факторы взаимодействия антибактериального препарата и микроорганизма в условиях макроорганизма: бактерицидное действие, активность в субингибирующих концентрациях, постантибиотический эффект; фармакокинетические факторы.

От адекватности антибиотикотерапии зависят и сроки выздоровления, и риск развития осложнений, и исход лечения [1]. Правильно выбранный антибиотик в начале заболевания и своевременная коррекция антибактериальной терапии в динамике обеспечивают высокую эффективность и, что немаловажно, значительно снижают стоимость лечения. При лечении тяжелых пневмоний домашнего происхождения необходимо назначение антибиотика широкого спектра действия, активного в отношении беталактамазопродуцирующих Staphylococcus и Streptococcus, а также грамотрицательных микроорганизмов E. coli, Klebsiella, Enterobacter, H. influenzae и др. Стартовое назначение супермощных антибиотиков и/или их комбинаций не дает преимуществ, но при этом возрастает риск селекции проблемных микроорганизмов.

Первоначальный эффект от назначенного антибиотика можно оценить не ранее чем через 48 часов, т. к. в течение первых суток происходит подавление роста и размножения чувствительных микроорганизмов, затем в ответ на снижение интоксикации появляются первые положительные симптомы в клиническом состоянии, температурной реакции и лабораторных показателях. Если на третий день лечения сделан вывод, что терапия адекватна, курс лечения продолжают до нормализации клинико-рентгенологических и лабораторных признаков воспаления. Отсутствие положительной динамики через 72 часа от начала антибиотикотерапии указывает на необходимость коррекции схемы лечения.

После выбора антибактериального препарата для эмпирической терапии необходимо определение оптимального способа введения препарата, адекватной дозы препарата, осуществление адекватного контроля в процессе лечения, определение оптимальной продолжительности терапии.

Пероральное применение препаратов имеет ряд несомненных преимуществ перед парентеральным, в частности, оно безопаснее, проще, дешевле. Парентеральное введение антибактериальных средств показано в следующих случаях: при тяжелой или генерализованной инфекции, когда требуется быстрое достижение максимального и стабильного уровня содержания лекарств в крови и тканях; при затруднении или невозможности приема лекарств внутрь (больные без сознания, с неадекватным поведением, поражением ЦНС, снижением памяти или интеллекта); при заболеваниях или состояниях, приводящих к ухудшению всасывания лекарств в ЖКТ (тяжелый гастроэнтерит, резецированный желудок или часть тонкого кишечника); при отсутствии лекарственных форм выбранного препарата, предназначенных для приема внутрь. На практике возможность перехода на пероральный способ введения антибиотика появляется в среднем через 3–5 дней после начала парентерального лечения. Предпочтение следует отдать средствам с различными формами введения (парентерально, перорально) с использованием режима «ступенчатой» терапии.

В абсолютном большинстве случаев необходимо отдавать предпочтение монотерапии, преимущества которой состоят в уменьшении риска неадекватного взаимодействия антибактериальных средств, нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами, риска развития токсических явлений, облегчении работы медперсонала, снижении стоимости лечения.

Согласно рекомендации Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств, лечение больных пневмонией с нормальным иммунным статусом желательно продолжать в течение 3-5 дней после достижения стойкой нормализации температуры. При таком подходе длительность антибиотикотерапии, как правило, составляет 7-10 дней. Важным следует считать следующее положение: по достижении первоначального эффекта замена антибиотиков в пределах указанной длительности лечения нецелесообразна. Длительность антибактериальной терапии осложненных внебольничных пневмоний определяется индивидуально. Основным критерием для прекращения антибактериальной терапии является стойкая апирексия

(в течение 3-4 дней подряд). Сохранение же отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самопроизвольно или под влиянием симптоматической терапии. Если же в течение ближайших 48–72 часов от начала лечения наблюдается персистирование или прогрессирование клинических проявлений заболевания, появление свежих очагово-инфильтративных изменений в легких, то выбранная схема антибактериальной терапии признается неэффективной и заменяется на альтернативную (с учетом определения in vitro чувствительности выделенной культуры возбудителя к антибиотикам).

В октябре 1998 г. на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва) были представлены рекомендации по антибиотикотерапии у взрослых, разработанные Комиссией по антибактериальной политике при Минздраве РФ и РАМН. Данные рекомендации предполагают разделение больных пневмонией на три подгруппы:

больные в возрасте до 60 лет с нетяжелой пневмонией;

больные в возрасте 60 лет и старше и/или лица с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, ХПН, ЗСН, хронические заболевания печени, психические заболевания, алкоголизм и т. д.);

больные с клинически тяжело протекающей пневмонией независимо от возраста.

У пациентов первой группы выраженный клинический эффект может быть получен при пероральном приеме антибактериальных препаратов. В качестве средств выбора рекомендуются аминопенициллины (амоксициллин по фармакокинетическим параметрам предпочтительнее ампициллина) и макролиды. До настоящего времени не выявлено различий в эффективности этих групп, а также отдельных представителей макролидных антибиотиков. В качестве альтернативы рекомендован доксициклин.

У пациентов второй группы выраженный клинический эффект может быть получен при лечении пероральными антибиотиками. Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в т. ч. обладающих некоторыми механизмами развития резистентности) у пожилых пациентов или лиц с сопутствующими заболеваниями возрастает, то в качестве средств выбора рекомендуются «защищенные» аминопенициллины (ампицилин/сульбактам, амоксицилин/клавуланат) или целафоспорины второго поколения (цефуроксимаксетин). Учитывая вероятность наличия у данной группы пациентов хламидийной или легионеллезной инфекции, оправданным представляется комбинированное лечение с использованием макролидных антибиотиков.

При тяжелой внебольничной пневмонии средствами выбора являются парентерально вводимые цефалоспорины третьего поколения без антисинегнойной активности (цефотаксим или цефтриаксон, которые целесообразно применять в максимальных дозах) в комбинации с макролидами для парентерального введения (эритромицин, спирамицин). Приведенная комбинация перекрывает практически весь спектр потенциальных этиологических агентов тяжелой внебольничной пневмонии — как «типичных», так и «атипичных».

В России тяжелые внебольничные пневмонии часто лечат комбинациями из b-лактамов и аминогликозидов, что нельзя считать достаточно обоснованным. Аминогликозидные антибиотики не активны в отношении пневмококков и атипичных патогенов, мало активны в отношении стафилококков. Аргументируя использование такой комбинации, обычно ссылаются на возможность расширения спектра действия комбинации, проявление синергизма и преодоление возможной резистентности. Против каждого из этих аргументов есть возражения.

При наличии у грамотрицательных аэробных микроорганизмов чувствительности к цефалоспоринам третьего поколения добавление аминогликозидов не усиливает клинического эффекта. Представление о высокой частоте синергизма между β-лактамами и аминогликозидами несколько преувеличено.

Устойчивость грамотрицательных аэробных микроорганизмов к цефалоспоринам третьего поколения в настоящее время практически всегда ассоциируется с резистентностью к гентамицину и тобрамицину (по крайней мере в Москве). Таким образом, преодолеть возможную резистентность при использовании таких комбинаций нереально. Дополнительным аргументом против широкого применения аминогликозидов является то, что их использование должно сопровождаться контролем функции почек и слуха.

Итак, очевидно, что серьезных аргументов в пользу широкого использования аминогликозидов для эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний нет, что, конечно, не исключает их назначения по показаниям.

В нашей стране в течение многих лет при эмпирическом лечении пневмоний практиковалось внутримышечное введение пенициллина, однако изменение спектра возбудителей с довольно высоким удельным весом гемофильной палочки, микоплазмы и других бактерий, нечувствительных к пенициллину, заставило пересмотреть тактику антибактериальной терапии. Появление пенициллинрезистентных штаммов пневмококка, а также необходимость введения пенициллина каждые 3-4 часа требует замены препарата первой линии для лечения амбулаторных пневмоний.

Начиная с 90-х годов во многих странах Западной Европы и Северной Америки разрабатываются и широко популяризируются национальные рекомендации по лечению пневмоний, призванные, с одной стороны, обеспечить высокоэффективную медицинскую помощь, а с другой — минимизировать стоимость лечения.

В настоящее время необходимость внедрения в повседневную врачебную практику фармакоэкономических подходов стало очевидно и для отечественной медицины. Многочисленные фармакоэкономические исследования доказали: стоимость лечения больного определяется не ценой антибиотика. В значительно большей степени она зависит от сроков выздоровления и расходов на лечение осложнений.

Фармакоэпидемиологические исследования позволяют получить сведения об использовании антибактериальных препаратов при различных заболеваниях в целом по России и в отдельных регионах. Фармакоэкономика дает возможность найти новые подходы к наиболее рациональному расходованию средств. В стационаре необходимо иметь локальный паспорт антибиотикорезистентности и разработанный на ее основе с учетом фармакоэкономических показателей формуляр антибактериальных препаратов [8]. Рекомендуется более активно применять пероральные антибиотики, внедрять ступенчатую терапию. Еще одно преимущество формуляров антибактериальной терапии — это возможность планировать и своевременно пополнять запас препаратов в аптеке, избегать стрессовых ситуаций, связанных с отсутствием того или иного антибиотика для лечения конкретного больного, а также возможность резко сократить перечень необходимых больнице.

Важность внедрения в клиническую практику рационально составленного списка антибиотиков связана с необоснованно высокой частотой их назначения. Основой построения формуляра являются нозологическая структура пациентов, микробный пейзаж возбудителей инфекции, характер и уровень резистентности их к антибиотикам, результаты доказательных исследований по сравнительной оценке эффективности антимикробных препаратов, фармакоэкономический анализ, а также реальные возможности бюджета, фондов обязательного медицинского страхования (ОМС) и самих пациентов [5].

Среди инфекционных заболеваний бронхолегочные занимают ведущее положение по общему объему назначаемых препаратов и финансовым затратам на их приобретение, при этом более 30% антибиотиков употребляется при лечении болезней нижних отделов дыхательных путей. При назначении препаратов следует также учитывать стоимость лечения и отдавать предпочтение экономически целесообразным схемам антибиотикотерапии.

Таким образом, основой лечения пневмоний является адекватная антимикробная терапия: учет соответствия назначаемого антибактериального средства выделенному или предполагаемому возбудителю; оптимальная дозировка; оптимизация путей введения препарата; учет осложнений заболевания и сопутствующей патологии; профилактика возможных побочных эффектов от применения препаратов; обоснованная длительность лечения; учет стоимости препарата.

Литература

1. Белобородова Н. В. Алгоритмы антибактериальной терапии тяжелых инфекций. М., 1998. С. 62.

2. Дворецкий Л. И. Пневмонии у больных пожилого и старческого возраста // РМЖ. 1998. № 21. Т. 6. С. 1364-1372.

3. Дворецкий Л. И. Пневмонии. Диагностика, лечение, геронтологические аспекты. М.: Ньюдиамед, 1995. С. 250

4. Ноников В. Е. Пневмония в пожилом и старческом возрасте. М.: Клиническая герантология, 1995. С. 9-13.

5. Руднов В. А. Формуляр антимикробных средств для отделений реанимации и интенсивной терапии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999. №1. Т. 1. С. 68.

6. Синопальников А. И., Сидоренко С. В. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия. 1999. 44, 5. С. 22-28.

7. Синопальников, Комиссаров А. Л. Роль и место макролидов в современных схемах лечения острой пневмонии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996. №1. С. 50-53.

8. Страчунский Л. С. Современные подходы к применению цефалоспоринов в отделении интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. Сб.: Антибактериальная терапия. 1998. С. 13.

9. Чучалин А. Г. Инфекционные заболевания нижних дыхательных путей // Пульмонология. 1999. № 2. С. 6-9.

10. Яковлев С. В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения и антибактериальной терапии // РМЖ. № 16. Т. 7. С. 763-768.