Препараторы выбора в кардиологической практике: В–блокаторы

С.Л. Постникова

К настоящему времени накоплен большой опыт применения b-адреноблокаторов (БАБ) в клинической практике. В 2004 году исполняется 40 лет с начала терапевтического использования первого БАБ – пропранолола. Создано много новых препаратов, относящихся к этому классу лекарственных средств. Применение блокаторов b-адренорецепторов в кардиологии полностью подтвердило теоретические предпосылки их создателей о необходимости торможения стимулирующего действия катехоламинов на сердце и сосуды для лечения стенокардии напряжения, артериальной гипертензии, нарушений сердечного ритма. Препараты этого класса относятся к жизненно необходимым лекарственным средствам, а J.W. Black – научный руководитель исследований, приведших к созданию первых БАБ, в 1988 году был удостоен Нобелевской премии за работы в этой области. Изучение клинической эффективности БАБ показало, что они способствуют снижению заболеваемости и уменьшению риска смерти больных артериальной гипертензией (АГ), ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также эффективны и безопасны в лечении нарушений ритма сердца.

Механизм действия и основные характеристики

БАБ являются конкурентными антагонистами катехоламинов, т.е. норадреналина (основного медиатора симпатической нервной системы) и адреналина (основного гормона мозгового слоя надпочечников) в отношении b-адренергических рецепторов. БАБ весьма неоднородны по своим фармакологическим эффектам, поэтому не существует их общепринятой классификации. Объединяет препараты этого класса наличие конкурентного антагонизма в отношении ? 1–адренорецепторов, а отличаются они друг от друга способностью одновременно блокировать ? 2–адренорецепторы (неселективные БАБ) и наличием или отсутствием внутренней (собственной) симпатомиметической активности (ВСА), т.е. способности наряду с блокадой стимулировать b-адренорецепторы. Некоторые из новых БАБ, помимо блокады b-адренорецепторов, обладают конкурентным антагонизмом в отношении b-адренорецепторов, которые как и b-рецепторы, разделяются на 2 типа. Неселективные БАБ в одинаковой степенивоздействуют на оба типа b-адренорецепторов. Селективная блокада ? 1–адренорецепторов (или кардиоселективность, как называли это свойство раньше) является относительным и дозозависимым свойством, т.к. по мере увеличения дозы селективных БАБ соотношение заблокированных ? 1– и ? 2–адренорецепторов сокращается. К подгруппе неселективных БАБ относятся: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, буциндолол, карведилол, деливалол, окспреналол, пиндолол, бопиндалол, лабеталол и др. К подгруппе ? 1–селективных БАБ относятся: метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, талинолол, эсмолол, целипролол, ацебутолол и др. БАБ с ВСА не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя. Это свойство первоначально расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ. Но опыт показал, что препараты с ВСА (окспренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол и др.) не снижают риск сердечно–сосудистой смерти. По–видимому, именно отрицательный хронотропный эффект БАБ улучшает прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда. Некоторые БАБ (пиндолол, лабеталол, карведилол, буциндолол, небиволол, целипролол, деливалол и др.) обладают вазодилатирующими свойствами. Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различны: выраженная ВСА, т.е. стимуляция ? 2–адренорецепторов в сосудах (пиндолол), блокада ? 1–адренорецепторов в сосудах (карведилол), усиление синтеза оксида азота в эндотелии (небиволол). Основные фармакологические эффекты БАБ, которые необходимо знать практикующему врачу, а также возможности их клинического применения приведены в таблице 1. Выделяют еще и второстепенные фармакологические эффекты БАБ (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1996). Среди них описаны следующие: – перестройка барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса на иной уровень системного АД; – торможение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек; – торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке; – стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки; – усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку. По–видимому, некоторые из этих процессов формируют антигипертензивное действие БАБ. Также следует отметить такие эффекты, как усиление моторики ЖКТ, расслабление детрузора мочевого пузыря (используется при лечении недержания мочи, особенно на фоне психоэмоционального стресса, но является негативным у больных с гиперплазией предстательной железы), уменьшение секреции слезных желез (способствует развитию кератоконъюнктивита, особенно у лиц, пользующихся контактными линзами) и др. Фармакокинетические различия БАБ в значительной мере определяются их растворимостью в жирах и воде. Жирорастворимые (липофильные) БАБ (пропранолол, метопролол, бетаксолол, карведилол, окспренолол, тимолол и др.) быстро и почти полностью всасываются в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Эти особенности требуют уменьшения доз или кратности приема липофильных БАБ у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у больных с сердечной недостаточностью, циррозом печени, у пожилых лиц). Также следует учитывать, что лекарственные препараты, которые уменьшают (циметидин, хлорпромазин) или повышают (рифампицин, барбитураты, дифенин, алкоголь, курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ. Считается, что повышение тонуса блуждающего нерва под влиянием липофильных БАБ, проникающих через ГЭБ, играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. С другой стороны, именно проникновением липофильных БАБ через ГЭБ объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны центральной нервной системы (бессонница, сонливость, общая слабость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации и др.) при назначении этой группы БАБ. Липофильные БАБ обычно имеют короткий период полувыведения и должны назначаться не реже 2–3 раз в сутки. В последние годы созданы многие пролонгированные формы липофильных БАБ, которые назначаются однократно в сутки. Однако в некоторых клинических ситуациях быстрое начало и короткая продолжительность действия становятся важными достоинствами БАБ. Из БАБ со сверхкоротким действием используют эсмолол, период полувыведения которого составляет 9 минут за счет разрушения эстеразами в крови. Эсмолол относится к подгруппе кардиоселективных БАБ без ВСА и применяется для лечения острой ишемии, купирования тахиаритмий и гипертонического криза в экстренных ситуациях (например, во время операции или в послеоперационном периоде). Водорастворимые (гидрофильные) БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.), в отличие от липофильных, имеют более продолжительный период полуэлиминации, хуже проникают через биологические мембраны, через ГЭБ, не полностью и неравномерно всасываются в ЖКТ, мало метаболизируются в печени и выделяются, в основном, почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы. Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, ацебутолол, пиндолол и др.). Жиро– и водорастворимые БАБ имеют 2 пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс этих БАБ объясняет низкую вероятность их взаимодействия с другими лекарственными препаратами и большую безопасность применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью.

Показания и противопоказания к назначению БАБ в практике кардиолога

БАБ применяются для лечения АГ, всех форм ИБС (стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ)), разнообразных нарушений сердечного ритма, ХСН, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), а также используются для вторичной профилактики после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. Противопоказаниями к применению БАБ являются: – атрио–вентрикулярная блокада II–III степени (если не имплантирован искусственный водитель ритма); – острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок); – брадикардия с ЧСС менее 50 в минуту; – артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); – бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); – синдром слабости синусового узла. В качестве побочных реакций лечения БАБ могут рассматриваться все фармакологические эффекты, перечисленные выше. Основные побочные (нежелательные) явления при терапии БАБ: – синдром (феномен) отмены; – обострение бронхиальной астмы или другого хронического обструктивного заболевания легких; – нарушение половой функции у мужчин; – усугубление «перемежающейся хромоты» (вплоть до появления боли в покое), синдрома Рейно и в единичных случаях – спонтанной (вазоспастической) стенокардии; – развитие гипогликемии при одновременном назначении БАБ и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов, особенно у больных с лабильным течением сахарного диабета; – усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина или при феохромоцитоме; Нижеописанные нежелательные явления встречаются при «стартовом» назначении высоких доз препарата, отсутствии режима титрации доз, контроля и т.д.: – брадикардия с ЧСС менее 50 в минуту; – синдром слабости синусового узла; – атрио–вентрикулярная блокада II–III степени; – артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.); – развитие острой или декомпенсация ХСН.

Ишемическая болезнь сердца

В настоящее время общепризнано, что основу антиишемического действия БАБ составляетих способность снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. В то же время увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. Позитивными при терапии ИБС являются такие эффекты, как антиаритмическая, в т.ч. антифибрилляторная активность, антиагрегантное действие БАБ. Теоретическая польза применения БАБ при ИБС подтверждена результатами клинических исследований, доказавших как высокую антиангинальную эффективность, так и положительное влияние этого класса лекарственных препаратов на прогноз больных. У больных, перенесших ИМ, снижение риска смерти составляет, в среднем, 25% на фоне терапии БАБ.

Применение b-блокаторов, особенно бисопролола (Бисогамма), улучшает прогноз ИБС .

Применение бисопролола показало, что у больных с ИБС лечение сопровождается снижением таких показателей, как летальность и заболеваемость, а также улучшением общего состояния больных. Бисопролол (Бисогамма) способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем применение атенолола и метопролола, вызывает значимое повышение физической нагрузки и дозозависимое действие на переносимость нагрузки, улучшает качество жизни и снижает тревожность, утомление. При отсутствии противопоказаний БАБ рекомендуется назначать всем больным, перенесшим ИМ . Однако кардиологи и терапевты неоправданно не используют эти препараты из–за боязни развития побочных эффектов терапии. Для профилактики ИБС предпочтительным считается назначение ? 1–селективных липофильных БАБ без ВСА, в том числе и пациентам с относительными противопоказаниями к применению БАБ (например, бронхиальная астма и ХОБЛ) или повышенным риском развития побочных эффектов терапии. Но титрование доз препарата должно тщательно контролироваться. Важным клиническим критерием эффективного лечения БАБ является уменьшение ЧСС в покое до 55–60 в минуту. Необходимо стремиться к достижению указанных значений ЧСС, так как риск развития реинфарктаи смерти возрастает параллельно увеличению ЧСС, а адекватное урежение пульса способствует улучшению прогноза.

Артериальная гипертензия

БАБ широко используются в лечении АГ наряду с тиазидными диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистами кальция как в виде монотерапии, так и в комбинациях с препаратами вышеуказанных классов. Основные ограничения в использовании БАБ при лечении АГ связаны с опасениями развития негативных метаболических эффектов (увеличения инсулинорезистентности, проатерогенных сдвигов липидного спектра крови) и ухудшения течения сопутствующих ХОБЛ, заболеваний периферических артерий. Лучшим выбором, особенно для лечения пациентов с сопутствующей патологией, являются ? 1–селективные БАБ, так как риск развития нежелательных эффектов при их назначении минимален. Предпочтительными для лечения АГ являются препараты длительного действия.

Нарушения сердечного ритма

Результаты многочисленных исследований демонстрируют высокую эффективность БАБ в лечении наджелудочковых и желудочковых аритмий, а также в коррекции ЧСС у больных как с синусовой тахикардией, так и с фибрилляцией предсердий. Особенно важное значение БАБ приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный ИМ, ХСН, АГ). Мета–анализ результатов лечения данной категории пациентов показал, что применение БАБ приводит к снижению риска смерти от сердечно–сосудистых причин на 30–50% . Гипертрофическая кардиомиопатия БАБ являются препаратами выбора в фармакотерапии гипертрофической кардиомиотерапии (ГКМП). При обструктивной форме ГКМП не показаны препараты с вазодилатирующими свойствами и ВСА. Для профилактики жизнеопасных желудочковых аритмий (основной причины смерти больных ГКМП) длительно назначаются большие дозы препаратов, в частности, пропранолол – не менее 320 мг в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность

БАБ противодействуют неблагоприятным повреждающим эффектам избыточной и длительной активации симпатической нервной системы при ХСН, а благодаря торможению секреции ренина, они также снижают патологическую активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. К настоящему времени завершено более 20 плацебо–контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности БАБ в лечении больных с ХСН на фоне систолической дисфункции левого желудочка как ишемического, так и неишемического генеза. Продемонстрировано существенное улучшение прогноза пациентов с ХСН в результате длительного лечения селективными препаратами – бисопрололом, метопролола сукцинатом, карведилолом. В исследовании CIBIS II на фоне применения бисопролола снижение риска общей смерти составило 34%. Лечение бисопрололом приводило к достоверному уменьшению потребности в госпитализациях из–за декомпенсации ХСН. В исследовании MERIT–HF у больных, получавших метопролол–ретард, по сравнению с группой плацебо, снижение риска смерти также составило 34%. А в другом исследовании – COPERNICUS (с карведилолом) снижение риска смерти составило 35%. Однако в исследовании BEST (с буциндололом) и MDS (с метопрололом короткого действия) положительного эффекта на выживаемость пациентов с ХСН не отмечалось. Позитивное влияние терапии на прогноз больных с АГ, острыми и хроническими формами ИБС, ХСН, нарушениями сердечного ритма не вызывает сомнений, поэтому задача врачей заключается в более широком их применении.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.