Преимущества и возможные недостатки заместительной гормональной терапии в постменопаузе

Т. Ю. Беркетова, кандидат медицинских наук

ММА им И. М. Сеченова, Москва

Повышенный интерес к здоровью женщины после 45 лет отчасти связан с меняющейся демографической ситуацией. В связи с постепенно увеличивающейся продолжительностью жизни треть жизни женщины теперь занимает постменопауза.

Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе потенциально должно влиять на все органы и системы, поскольку a- и b-рецепторы к эстрогенам представлены повсеместно. Помимо основных органов-мишеней они обнаружены в урогенитальном тракте, центральной нервной системе, эндотелии сосудов, клетках костной ткани, в слизистых оболочках рта и толстого кишечника, в конъюнктиве и макулярной области сетчатки и т. д.

Спектр нарушений, возникающих в постменопаузе, очень широк. С позиции эндокринолога менопаузу следует рассматривать как классическое гормонодефицитное состояние, требующее назначения адекватной заместительной терапии половыми стероидами. Назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) уже в перименопаузе позволяет обеспечить женщине высокое качество жизни, а также предотвратить некоторые болезни.

ПРЕИМУЩЕСТВА ЗГТ

Ранние менопаузальные симптомы

Ранние симптомы принято разделять на вазомоторные (приливы, ночная потливость, сердцебиения и пр.) и психоэмоциональные (лабильность настроения, нарушения сна, раздражительность, немотивированная тревожность, снижение полового влечения, ухудшение памяти и пр.). У большинства женщин эти симптомы встречаются в первые два года после менопаузы, и частота их уменьшается со временем.

В ходе большого числа контролируемых клинических испытаний была подтверждена выраженная эффективность заместительной терапии эстрогенами при лечении вазомоторных расстройств, вплоть до полного их устранения. На фоне непрерывного лечения эстрадиолом (2 мг) или конъюгированными эстрогенами (0,625 мг) вазомоторные симптомы уменьшаются к концу первого месяца лечения, стойкий терапевтический эффект достигается на третьем месяце лечения, для психоэмоциональных симптомов — на четвертом-пятом месяце от начала терапии. Однако большинство плохо информированных женщин используют ЗГТ только до тех пор, пока их беспокоят вазомоторные симптомы, а затем самостоятельно отменяют лечение.

Урогенитальная атрофия

Снижение уровня эстрогенов приводит к цитологическим, бактериологическим и физиологическим изменениям урогенитального тракта. Эти изменения повышают вероятность травмирования, инфицирования и появления болевых ощущений. Хорошо известно, что с назначением ЗГТ изменяется цитология влагалища, снижается pH, активизируется кровообращение в органах малого таза, изменяется качество влагалищной слизи.

Назначение ЗГТ сразу после менопаузы позволяет предотвратить развитие урогенитальных заболеваний. В том случае, если у пациентки уже есть симптомы атрофического вагинита (сухость во влагалище, диспареуния, зуд, контактные кровянистые выделения), изолированно или в сочетании с симптомами атрофического уретрита (поллакиурия, цисталгия, никтурия), ЗГТ назначается с лечебной целью. При лечении атрофических процессов несомненным преимуществом обладают препараты и устройства для местного применения, особенно если возраст женщины на момент первого обращения превышает 65 лет. К местной гормонозаместительной терапии относят препараты, содержащие эстриол (свечи, крем). Введение эстриола во влагалище обеспечивает его оптимальную доступность в месте введения. Наличие у женщины расстройств мочеиспускания (истинного недержания мочи при напряжении, неудержания мочи) требует комбинированного назначения препаратов ЗГТ и одного из антихолинэстеразных препаратов длительного действия.

Остеопороз, остеоартрит и разрушение зубов

Потеря костной ткани увеличивается с возрастом. В связи с этим частота первичного остеопороза в развитых странах составляет 25-40%, причем это заболевание преобладает среди белых женщин. К 70 годам 40% белых женщин имеют как минимум один остеопоротический перелом. Дефицит эстрогенов играет важнейшую роль в разрушении костной ткани, причем трабекулярная часть кости разрушается больше, чем кортикальная. Около 20% костной ткани теряется в первые 5-7 лет после менопаузы, поэтому терапия эстрогенами должна назначаться как можно раньше после наступления менопаузы, поскольку нельзя восстановить уже разрушенную микроархитектонику костной ткани.

ЗГТ эстрогенами подавляет резорбцию костной ткани и тем самым снижает скорость ее потери, при этом изменение костной массы зависит от дозы препарата. Доказан и несомненный эффект эстрогенов в отношении снижения частоты переломов. Так, согласно результатам исследований, в ходе которых оценивалось профилактическое влияние эстрогенов на перелом шейки бедра, прием эстрогенов снижает риск переломов на 20-60%. Эффект сохраняется до тех пор, пока длится терапия, после прекращения лечения потеря костной ткани возобновляется.

Минеральная плотность, качество костной ткани, склонность к падениям являются основными факторами, провоцирующими возникновение перелома. Назначение ЗГТ в постменопаузе снижает риск падений (кроме падений на льду), т. к. способствует поддержанию равновесия и концентрации внимания пациенток.

NOF (Национальное общество по остеопорозу США) рекомендует проводить измерение МПК всем женщинам в постменопаузе, у которых наблюдались переломы. Кроме того, рекомендуется исследование МПК (денситометрия) у всех женщин в постменопаузе моложе 65 лет, у которых выявлены один или более факторов риска, и у всех женщин старше 65. Женщины с низкой МПК должны получать соответствующую терапию для снижения риска развития переломов.

Принимая во внимание повышенную чувствительность пожилых женщин к эстрогенам, им может быть предложена низкодозированная терапия (1 мг в сутки эстрадиола или 0,3 мг в сутки конъюгированных эстрогенов).

В настоящее время имеются некоторые данные о роли комбинированной терапии в лечении остеопороза. Алендронат и эстрогены оказывают схожий эффект на величину МПК. В среднем применение алендроната или эстрогенов повышает МПК на 4-5%, что отображается как улучшение по Т-критерию только на 0,3-0,5.

А комбинированная терапия эстрогенами и бисфосфонатами более эффективна (8,3%), чем их изолированное применение.

Существенную роль эстрогены играют в поддержании тканей пародонта. Около 32% американок в возрасте 65 лет не имеют зубов. Предположительно эстрогены могут обеспечить защиту против этих заболеваний. Например, исследование здоровья среднего медицинского персонала (Nurses Health Study) показало, что относительный риск разрушения зубов для лиц, использующих ЗГТ на момент исследования, составил 0,76 (95% ДИ-0,72–0,80). Этот протективный эффект со временем исчез после прекращения ЗГТ.

ЗГТ и рак толстой кишки

Колоректальный рак является третьим по степени распространенности и смертности от него онкологическим заболеванием, наблюдавшимся у женщин. Риск заболеть колоректальным раком увеличивается после 40 лет. Пик заболеваемости приходится на 60-70 лет. Подавляющее большинство исследований, изучавших связь между приемом ЗГТ в прошлом или настоящем и раком толстой кишки, выявили уменьшение на треть риска развития этого заболевания.

ЗГТ и проблемы со зрением

В ходе недавно проведенных исследований были выявлены и другие преимущества ЗГТ, применяемой в постменопаузе. Так, например, развитие сенильной макулярной дегенерации связывают с дефицитом эстрогенов в постменопаузе. В частности, Роттердамское исследование показало, что у женщин, у которых имеет место раннее начало менопаузы, на 90% увеличивается риск развития этого заболевания. Результаты большого контролируемого исследования, в ходе которого изучалась частота встречаемости конечной стадии сенильной макулярной дегенерации Eye Disease Case-Control Study, показали, что ЗГТ снижает риск развития этого заболевания (относительный риск 0,3; ДИ = 0,1–0,6).

ЗГТ и центральная нервная система

Понимание эффектов половых стероидов на головной мозг открывает новые горизонты в исследованиях изменений, связанных с менопаузой. Исследования показали положительное влияние эстрогенов на функцию нейронов (их рост, синаптическую активность и т. д.). Эстрогены также снижают накопление амилоида в мозговой ткани и повышают холинергическую активность. Кроме того, они позитивно влияют на настроение, оперативную память и качество жизни женщин, в то время как прогестины ослабляют некоторые из этих положительных эффектов.

Болезнь Альцгеймера и ЗГТ

Данные о влиянии эстрогенов на течение болезни Альцгеймера противоречивы. Так, в ходе пяти исследований было выявлено снижение риска болезни Альцгеймера у женщин, принимающих ЗГТ, на 60%. Уменьшение риска развития болезни Альцгеймера прямо пропорционально продолжительности приема эстрогенов. Однако необходимо отметить, что эти исследования типа «случай — контроль» являлись небольшими, следовательно, вероятность статистической ошибки очень высока. Необходимы дальнейшие углубленные исследования, посвященные этому вопросу.

ЗГТ и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

Частота ИБС у женщин нарастает в основном после наступления менопаузы. К тому же среди причин смерти доля (ИБС) увеличивается с возрастом. По статистике ИБС является основной причиной смерти у женщин в постменопаузе. Одна из каждых двух женщин, достигших 50 лет, умирает от инфаркта или инсульта, тогда как от рака молочной железы — лишь каждая 25-я женщина.

Первичная профилактика ИБС

Хорошо известный факт, что снижение уровня эстрогенов связано с увеличением ССЗ среди женщин, заставил исследователей обратить самое пристальное внимание на кардиопротективную роль эстрогенов в постменопаузе. Большинство обсервационных исследований показали снижение относительного риска ССЗ на 30-50% в связи с приемом эстрогенов. Этот протективный эффект в основном обусловлен влиянием эстрогенов на метаболизм холестерина, что обеспечивает более 25% успеха. Согласно последним данным, ЗГТ влияет на постпрандиальный обмен липидов и подавляют их окисление. В целом эстрогены повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП на 10%. Кроме того, эстрогены благоприятно воздействуют на углеводный обмен, атерогенез и гемодинамику, восстанавливают функцию эндотелия, повышают сердечный выброс, снижают периферическую резистентность, систолическое и диастолическое артериальное давление.

Вторичная профилактика ИБС

Несколько исследований, посвященных вторичной профилактике ИБС эстрогенами, показали, что ЗГТ снижала риск смерти и рецидивы на 50-90%, что в принципе сравнимо с эффектом от успешной гиполипидемической терапии. Женщины, использовавшие эстрогены в постменопаузе, имели менее выраженный стеноз коронарных артерий и лучшие показатели выживаемости после аортокоронарного шунтирования, особенно при тяжелых формах ИБС.

Однако результаты первого проспективного контролируемого исследования, в ходе которого изучалось влияние ЗГТ на возможные исходы ИБС (HERS), оказались не столь однозначны. По данным HERS, прием ЗГТ был связан с большим риском побочных эффектов, в частности тромбоэмболических осложнений, возникавших на первом году лечения. Однако к четвертому и пятому году наблюдений отмечалось значительное снижение как частоты побочных эффектов, так и относительного риска заболеваний сердца.

По поводу исследования HERS в литературе развернулась широкая дискуссия. В исследовании приняли участие довольно пожилые женщины с выраженными признаками ИБС, средний возраст которых составлял 67,7 года. Только 46% из них получали статины и соблюдали диету при приеме ЗГТ. Большинство пациенток из группы принимавших статины не достигли необходимой нормализации липидного обмена. Прием ЗГТ при таком неполноценном лечении не мог вызвать улучшений в первые два года. К тому же схема приема ЗГТ, использованная в ходе HERS, была для всех одинакова и включала эстрогены с прогестинами. Не было и контрольной группы, получавшей только эстрогены.

На основании результатов этого исследования был сделан вывод, что на нынешний день существуют доказательства эффективности ЗГТ для первичной профилактики ИБС. При назначении ЗГТ пожилым женщинам с тяжелой ИБС нужно быть осторожным. Для уточнения эффективности использования ЗГТ с целью вторичной профилактики необходимы дальнейшие исследования.

НЕДОСТАТКИ ЗГТ

Влияние ЗГТ на риск развития тромбоза глубоких вен

Получены данные, позволяющие сделать вывод о том, что на фоне постоянного приема ЗГТ увеличивается риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Общий относительный риск тромбоэмболии глубоких вен составляет 2,1 у пациенток, постоянно принимавших ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не принимавшими эстрогены в постменопаузе (20-30 случаев на 100 тыс. женщин). Во время беременности этот риск сильно возрастает и составляет 60 случаев на 100 тыс. женщин. Пациентки, имеющие заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбоэмболии в анамнезе, обострение тромбофлебита, подвержены большему риску венозной тромбоэмболии. Эти факторы необходимо учитывать перед назначением ЗГТ.

ЗГТ и гиперпластические процессы в эндометрии

Относительный риск развития рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами per os у женщин с интактной маткой увеличивается и равен 5,0; на фоне комбинированной ЗГТ (эстрогены плюс прогестины) относительный риск равен 0,9 по сравнению с женщинами, никогда не использовавшими ЗГТ. Поэтому ЗГТ только эстрогенами противопоказана женщинам с интактной маткой.

Влияние ЗГТ на молочную железу

Боязнь развития рака молочной железы является одной из основных причин отказа от ЗГТ. Противоречивые данные, имеющиеся в литературе, также не позволяют врачам давать четкие ответы на вопросы пациенток.

Проанализировав более чем 90% всех эпидемиологических данных, касающихся этой проблемы, ученые пришли к выводу, что чем дольше используется ЗГТ, тем больше риск рака молочной железы. Относительный риск его развития возрастает на 2,3% с каждым годом использования ЗГТ. После отмены ЗГТ относительный риск постепенно снижается, достигая исходного уровня через пять лет. Тем не менее среди факторов риска рака молочной железы, таких как избыточный вес, поздняя менопауза, прием алкоголя, поздняя беременность, даже высшее образование, прием ЗГТ занимает последнее место. Употребление пяти и более граммов этилового спирта в сутки значительно повышает риск развития рака молочной железы при совместном использовании с ЗГТ. Отмечено линейное увеличение частоты случаев рака с увеличением дозы потребляемого алкоголя. С другой стороны, существует дозозависимая связь между использованием ЗГТ и развитием рака молочной железы с благоприятной гистологией, с экспрессией рецепторов к эстрогенам. Это значительно влияет на исход дальнейшего лечения этого заболевания и более низкую смертность.

Такая высокая выявляемость рака молочной железы на фоне ЗГТ эстрогенами может быть обусловлена и более регулярным обследованием молочных желез у женщин, использующих ЗГТ.

Последние исследования, посвященные комбинированной терапии, продемонстрировали, что добавление прогестинов к эстрогенам не только не снижает, но может даже увеличить риск рака молочной железы.

Обратите внимание!

Решение о начале ЗГТ является сложным и трудным как для женщин, так и для врачей

Получить согласие пациентки на длительное лечение сложно, большинство женщин идут на это только в том случае, если есть полная уверенность в реальной пользе такой терапии

Современные знания о механизме действия эстрогенов позволяют осуществить индивидуальный подход к терапии с учетом имеющихся факторов риска, анамнеза и состояния здоровья

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач