Ступенчатая терапия: перспективный антибактериальный режим в педиатрии

Н. В. Белобородова, доктор медицинских наук, профессор, Кабинет рациональной антибиотикотерапии,

В. А. Прошин, Л. А. Куликова, Отдел медицинской помощи детям и матерям, Комитет здравоохранения, Москва

Проблема улучшения результатов лечения воспалительных заболеваний у детей особенно остро встает сегодня, когда в условиях быстро пополняющегося арсенала антибактериальных средств меняются спектр микроорганизмов и степень их чувствительности к препаратам. Адекватность этиотропной терапии так называемых малых инфекций в амбулаторной педиатрической практике во многом определяет качество лечения в целом и влияет на основные показатели лечебного учреждения. В условиях амбулаторной помощи благодаря рациональному выбору антибиотика сокращается продолжительность заболевания, снижаются вероятность рецидивирующего течения и частота госпитализаций. При лечении инфекционно-воспалительного заболевания в условиях стационара адекватная антибиотикотерапия предотвращает прогрессирование инфекции, развитие тяжелых гнойно-септических осложнений и сепсиса у детей, достоверно влияет на показатели летальности в детских отделениях интенсивной терапии, а также позволяет снизить расходы на лечение.

Оптимизация антибактериальной терапии в педиатрии, применение более эффективных антимикробных препаратов и одновременно внедрение более щадящих и безопасных режимов лечения детей — эти задачи могут успешно решаться лишь в условиях тесного взаимодействия органов здравоохранения, специалистов в области антимикробной терапии с главными врачами, заведующими педиатрическими отделениями и врачами-педиатрами. Благодаря такому плодотворному сотрудничеству, которое сложилось в практическом здравоохранении Москвы в последние годы, удалось значительно улучшить результаты лечения детей в целом. В целях обмена опытом с педиатрическими службами других регионов России в данной статье будет рассмотрен ряд частных вопросов, касающихся оптимизации антибиотикотерапии в педиатрии.

Несомненно, огромное значение во внедрении новых способов терапии имеют образовательные программы для практических врачей. Они могут иметь самые разные формы, в частности, в Москве нами созданы следующие программы:

• постоянно действующая школа-семинар по рациональной антибиотикотерапии (аудитория 150-200 чел.);
• образовательный цикл повышения квалификации по рациональной антибиотикотерапии для педиатров, неонатологов и детских хирургов (группа 25 чел.);
• ежедневная консультативная помощь врачам в кабинете рациональной антибиотикотерапии или заочно по телефону-горячей линии «Стоп-инфекция» (1,5–2 тыс. консультаций ежегодно).

Повышению уровня знаний врачей способствуют также разнообразие и доступность периодических изданий, освещающих современные тенденции в антибиотикотерапии; например, таких журналов, как «Детский доктор», «Консилиум», «Русский медицинский журнал», «Антибиотики и химиотерапия» и др.

Однако опыт последних лет показал, что наряду с публикациями, лекциями, семинарами, образовательными циклами и другими мерами, подготавливающими благоприятную почву для нововведений, необходимы и официальные регламентирующие документы, исходящие из органов управления здравоохранения (формуляры, методические рекомендации, информационные письма), целевого назначения и адресованные главным врачам детских поликлиник и стационаров.

Например, в Москве ряд принципиальных вопросов в области антибиотикотерапии удалось решить благодаря изданию приказов Комитета здравоохранения. Так, в частности, были внедрены стандарты эмпирической антибиотикотерапии бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей на основе современных детских пероральных форм антибиотиков; резко ограничены показания к назначению инъекционных форм антибиотиков; в амбулаторной практике запрещено парентеральное введение гентамицина детям. В ходе регулярных выборочных проверок детских поликлиник, расположенных в различных округах столицы, теперь анализируется в том числе и качество антибиотикотерапии, то есть осуществляется контроль за исполнением соответствующего приказа.

В результате в Москве в течение последних двух-трех лет качество антибактериальной терапии в амбулаторной педиатрической практике значительно повысилось. В детских поликлиниках Москвы полностью отказались от гентамицина. Вместо внутримышечных инъекций ампициллина и ампиокса, столь популярных в недавнем прошлом, для лечения детей педиатры более чем в 80% случаев применяют такие антибиотики, как ингибитор-защищенные пенициллины (агрментин), фау-пенициллин (оспен), амоксициллин (флемоксин), оксациллин, цефалоспорины 1-2-го поколений (цефаклор, зиннат), макролиды (сумамед и др.), выпускаемые в различных пероральных формах.

Таким образом, предложенный нами в 1999 году лозунг «Счастливое детство — без инъекций» реально воплощается в жизнь.

Пероральная антибиотикотерапия

Ограничения в применении инъекционных форм антибиотиков и формирование позитивного отношения врачей к современным пероральным антимикробным препаратам имеют серьезные основания:

• для современных пероральных препаратов характерна высокая биодоступность, обеспечивающая сопоставимые с инъекционными формами концентрации антибактериального препарата в тканях и биологических жидкостях;
• разнообразные детские формы антибиотиков адаптированы к возрастным особенностям детей: для малышей имеются капли, сладкие сиропы или суспензии с фруктовыми и ягодными добавками, для подростков - таблетки или капсулы;
• современные макролиды, цефалоспорины 2-го поколения и амоксициллин/клавуланат (аугментин) проявляют высокую активность в том числе в отношении беталактамазопродуцирующих бактерий, устойчивых к традиционным антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин и др.);
• некоторые препараты обладают уникальными фармакокинетическими свойствами, что обеспечивает пролонгированный эффект и высокую эффективность при приеме один раз в день (из макролидов - азитромицин) или один раз в 2-3 дня (фосфомицин/трометамол при инфекции мочевыводящих путей);
• лечение "вкусными антибиотиками" для приема внутрь не вызывает негативных реакций в отличие от болезненных инъекционных процедур и положительно влияет на настроение больного ребенка и его родителей, что создает благоприятную обстановку в окружении пациента и, несомненно, способствует скорейшему выздоровлению.

Лечение современными пероральными антибиотиками целесообразно и с экономической точки зрения. Несмотря на то что стоимость современных антибиотиков выше, чем отечественных пенициллинов, многочисленные фармакоэкономические исследования показали, что лечить детей современными пероральными антибиотиками гораздо выгоднее благодаря их высокой эффективности, снижению частоты осложнений данного заболевания, а также уменьшению числа побочных действий, непосредственно связанных с инъекциями. Устраняется необходимость в дополнительных лабораторных и рентгенологических исследованиях, снижается частота госпитализаций, повторных курсов антибиотикотерапии, уменьшаются затраты на шприцы и расходные материалы для инъекций, экономится рабочее время среднего медперсонала и т. д.

Наконец, многие высокоэффективные современные антибиотики, созданные для детской амбулаторной практики, вообще не имеют форм для внутримышечного введения и могут применяться только перорально, например макролиды (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин, рокситромицин и др.) или фосфомицин/трометамол и фузидиевая кислота.

Парентеральная антибиотикотерапия

Но, несмотря на преимущества пероральных форм антибиотиков, в некоторых ситуациях их применять нельзя. В этом случае препаратами выбора становятся инъекционные формы. Прежде всего показаниями для назначения инъекций антибиотиков в амбулаторной педиатрической практике являются:

• интоксикация с повышенным рвотным рефлексом у ребенка;
• тяжелое течение заболевания, отказ родителей от госпитализации, необходимость организации "стационара на дому";
• обычное течение заболевания при асоциальных условиях в семье, отсутствии уверенности в надлежащем уходе и комплаенсе (выполнение предписаний врача, связанных с приемом препарата).

В настоящее время серьезно пересмотрены традиционные взгляды на проведение парентеральной антибиотикотерапии. Согласно принятым ранее рекомендациям, необходимо было проводить терапию первоначально избранным препаратом до полного излечения: обязательными считались курсы внутримышечного введения антибиотика 7-10 дней, а при пневмонии — не менее 10-14 дней. Сегодня все большую популярность приобретает режим так называемой ступенчатой терапии. Рассмотрим это понятие подробнее.

Ступенчатая антибиотикотерапия

Ступенчатой называют такой режим антибиотикотерапии, когда в процессе лечения одного и того же заболевания у одного и того же больного переход с более высокой ступени на более низкую означает упрощение в способе введения антибиотика. Основное требование — новый режим должен быть не менее эффективным, чем традиционный парентеральный. Эффективность ступенчатых режимов проверяется в ходе сравнительных рандомизированных исследований. Если устанавливается идентичность ступенчатых режимов, они рекомендуются для практического применения, что связано с рядом преимуществ (удобство для больного и персонала, экономия средств).

Классическим примером ступенчатой терапии является продолжение курса лечения тем же антибиотиком, но в другой форме, например лечение пневмонии цефуроксимом внутримышечно 3-5 дней, далее цефуроксимом внутрь еще 5-7 дней (схема 1).

Схема 1. Классический режим 10-дневного курса ступенчатой антибиотикотерапии пневмонии (зинацеф --> зиннат)

в/м цефуроксим per os цефуроксим

3-5 дней 5-7 дней

Ступенчатый режим антибиотикотерапии может быть применен как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара. Для детских стационаров такой режим особенно перспективен, так как является действительно щадящим. Одним из вариантов ступенчатой терапии для детей с внебольничной инфекцией, поступивших в стационар в тяжелом состоянии и нуждающихся в инфузионной терапии, может быть следующий режим: при наличии венозного катетера антибиотик в первые 1-2 дня вводится внутривенно с последующим переходом на внутримышечное или, что предпочтительнее, сразу на пероральное введение. При пневмонии препаратом выбора, безусловно, будет цефалоспорин 2-го поколения (цефуроксим).

Важные преимущества имеет еще одна модификация, получившая название ступенчатой последовательной терапии. Данный режим подразумевает не только изменение способа введения препарата, но и замену самого антибиотика препаратом другой группы. Так, например, достаточно перспективен режим ступенчатой последовательной терапии цефуроксимом парентерально, далее назначается макролид (схема 2).

Схема 2. Режим ступенчатой последовательной антибиотикотерапии — цефуроксим парентерально, далее макролид — для лечения пневмонии у детей (зинацеф --> азитромицин)

в/в или в/м цефуроксим per os азитромицин

3-5 дней 3 дня

Необходимость разработки новых режимов должна быть достаточно аргументирована с учетом антимикробного спектра препаратов, фармакокинетических особенностей и основных параметров дозирования, а внедрению в практику должно предшествовать тщательное клиническое изучение.

Обоснование и опыт применения режима ступенчатой последовательной терапии при пневмонии у детей

У взрослых пациентов с тяжелой формой пневмонии достаточно популярен стартовый режим антибиотикотерапии цефалоспорин+макролид одновременно, что связано с желанием воздействовать не только на типичных, но и на атипичных потенциальных возбудителей пневмонии; при этом дифференциальная диагностика этиологии пневмонии нередко затруднена. Существует мнение, что чередование разных групп антибиотиков, обладающих различным механизмом действия, снижает вероятность формирования резистентности микрофлоры. Известно, что беталактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) ингибируют синтез клеточной стенки бактерий, а макролиды подавляют биосинтез белков в клетке микроорганизма. В литературе стали появляться сообщения о применении нового ступенчатого режима: цефуроксим парентерально, затем макролид.

В 1999-2000 годах нами проведено исследование по изучению целесообразности и эффективности режима последовательной антибиотикотерапии у детей при внебольничных пневмониях разной степени тяжести (преимущественно тяжелых и среднетяжелых), требующих лечения в условиях стационара. В исследование включены 40 детей с острой пневмонией, поступивших из дома в инфекционное (пульмонологическое) отделение детского стационара. Проводимое исследование было проспективным, рандомизированными, сравнительным [1].

В группе А назначалась парентеральная форма цефуроксима внутривенно или внутримышечно на весь период антибиотикотерапии (группа цефуроксима). В группе В цефуроксим парентерально назначался лишь в первые дни лечения, а по мере стабилизации состояния инъекции цефуроксима отменяли, заменяя их азитромицином в суспензии в дозе 10 мг/кг однократно в сутки в течение трех дней (группа последовательной терапии). Комплексная терапия не отличалась в обеих группах и включала в себя постельный режим, питание по возрасту, по показаниям — инфузионную терапию, жаропонижающие, отхаркивающие, десенсибилизирующие средства, витамины, ингаляции, массаж, лечебную физкультуру. Клинический и биохимический анализы крови выполняли при поступлении, далее в динамике: обязательно на момент замены антибиотика на азитромицин (в группе последовательной терапии) и на 8-12-й день лечения. Эффект терапии оценивался в динамике.

При сравнении эффективности двух режимов антибиотикотерапии (цефуроксим в режиме монотерапии и последовательный режим цефуроксим, далее азитромицин) не выявлено различий в динамике клинического течения, лабораторных и рентгенологических показателей.

Различия в группах сравнения в итоге состояли лишь в режимах антибиотикотерапии.

В группе А (монотерапия цефуроксимом) дети получали антибиотик в инъекциях. Курс лечения антибиотиками в этой группе составил от 6 до 9,6 дня, в среднем 8,1 дня. Всего за курс выполнено по 17–29 инъекций каждому пациенту, в среднем каждому ребенку сделаны 24,3 инъекции.

В группе В (последовательная терапия — цефуроксим, азитромицин) парентеральное введение цефуроксима было кратковременным, в течение 3-5 дней. Лишь в одном случае у ребенка 5 лет с тяжелой крупозной пневмонией, находящегося на длительной инфузионной терапии, парентеральное введение цефуроксима продолжалось 8 дней, то есть в течение всего периода инфузионной терапии. В среднем длительность парентеральной антибиотикотерапии составила 4,1 дня, дети этой группы получили от 9 до 26 доз цефуроксима, в среднем каждому ребенку выполнено по 12,5 инъекции. Последовательно в качестве второго антибиотика назначался азитромицин в суспензии, всем пациентам строго по 1 дозе один раз в день в течение 3 дней, всего каждый ребенок получил по 3 дозы азитромицина перорально. Средняя длительность антибиотикотерапии составила 7,1 дня, но с учетом особенностей фармакокинетики азитромицина, воздействие которого в бактерицидных концентрациях продолжается еще не менее 72 часов после отмены препарата, реально в организме ребенка антимикробное лечение длилось не менее 10 дней.

Одновременно с оценкой клинической эффективности анализировались и экономические затраты на лечение в обеих группах. Как и предполагалось, в группе детей с пневмонией, где применялся режим ступенчатой последовательной терапии, расходы на антибактериальные препараты были на 38,7% ниже, чем в группе сравнения.

Таким образом, можно констатировать, что на вооружении у педиатров появился новый режим ступенчатой последовательной антибиотикотерапии, продемонстрировавший высокую эффективность, удобство в применении и экономическую целесообразность. Еще раз подчеркнем, что режим ступенчатой терапии (последовательное применение цефуроксима парентерально, далее азитромицина перорально) является более щадящим для детей, так как почти вдвое сокращается число инъекций антибиотиков.

Литература.

Белобородова Н. В., Полухина Г. М., Андрющенко Е. В. Эффективность и безопасность ступенчатой последовательной антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у детей // Детский доктор. 2001. № 1. С. 29-32.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач