Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori у детей

Л. Н. Цветкова

Доктор медицинских наук, профессор, РГМУ, Москва

Открытие Helicobacter pylori (HР) вошло в десятку ведущих достижений ХХ столетия в гастроэнтерологии наряду с эндоскопией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), компьютерной томографией, открытием НВsА, созданием вакцин против гепатита, трансплантацией печени, применением Н2-гистаминоблокаторов и ингибиторов протонной помпы (ИПП).

H. pylori на сегодняшний день — одна из распространенных инфекций на земле. Получены неопровержимые доказательства, указывающие на связь H. pylori с различной патологией ЖКТ (хроническим гастритом, язвенной болезнью, мальтомой и раком желудка). В последнее время обсуждается роль H. pylori в развитии заболеваний печени, болезни Крона, идиопатической хронической крапивницы.

Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) — это наиболее часто встречающаяся как среди взрослых, так и у детей патология, возбудителем которой в 93,7% случаев является H. pylori [1].

В настоящее время важнейшим направлением детской гастроэнтерологии можно считать поиск лекарственных средств, способствующих эффективному разрешению воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны, ассоциированных с H. pylori. В нашей клинике накоплен 14-летний опыт использования различных антихеликобактерных препаратов и разработаны наиболее эффективные схемы их применения.

В 80-е годы считалось, что для лечения HР-инфекции достаточно включения в схему терапии одного или двух препаратов антихеликобактерной направленности. С этой целью чаще всего применялся коллоидный субцитрат висмута в сочетании с метронидазолом (трихополом) или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках курсом лечения 14-28 дней. Подобная схема приводила к эрадикации от H. pylori у 70-80% больных.

Коллоидный субцитрат висмута является основным препаратом для лечения HР-инфекции, который приводит к изменению структуры микроба, его разрушению и ослаблению действия ферментов H. pylori. Трихопол повреждает ДНК бактерии, ингибируя их репликацию. На его активность не влияет рН среды желудка.

В наших исследованиях была показана эффективность применения трихопола в сочетании с коллоидным субцитратом висмута, препятствующим образованию штаммов, устойчивых к трихополу, что подтверждалось и данными других авторов.

Однако уже к 1991 году эффективность эрадикации при использовании моно- и двойной терапии снизилась, чему способствовало бесконтрольное и далеко не всегда оправданное назначение трихопола при лечении гастродуоденальной патологии как у детей, так и у взрослых.

В связи с этим в лечении HР-инфекции стали применять тройную терапию с включением антибиотика. Следует отметить, что коллоидный субцитрат висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклина, амоксициллина), способствуя повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза.

В 1992-1994 годах наиболее эффективной схемой лечения, по нашим данным, считалась 10-14-дневная тройная терапия с трехкратным приемом коллоидного субцитрата висмута — 120 мг, метронидазола — 20 мг/кг и флемоксина — 30 мг/кг, которая приводила к эрадикации у 78,3% детей.

Однако и данная схема лечения к концу 1994 года перестала удовлетворять, так как степень эрадикации от ее применения постепенно снижалась и составила всего 46,4%.

С середины 90-х годов в клиническую практику стали широко внедряться высокоэффективные препараты — антибиотики из группы макролидов и ИПП, которые успешно зарекомендовали себя в новых схемах лечения инфекции H. pylori. В 1996 году наиболее эффективной схемой на основе омепразола, применявшейся у взрослых, была признана тройная терапия с трихополом и кларитромицином. Было установлено, что сочетание метронидазола и кларитромицина (500 мг/сутки) уже исходно обладает довольно высокой эрадикационной стойкостью, а добавление в схему лечения омепразола повышает ее на 20%. Это дало основание Маастрихскому консенсусу 2-2000 ввести данную схему в терапию первой линии при лечении H. pylori-инфекции.

Но достижение эффективной эрадикации становится все более трудной задачей. При назначении самых мощных на настоящий момент препаратов для эрадикации уже подразумевается 20% терапевтических неудач, что на практике в наших условиях приводит к еще более низкому результату даже на фоне квадротерапии [2, 5].

Общепризнанной причиной неудачи антихеликобактерного лечения является резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам. Многочисленные исследования in vitro показали, что у H. pylori имеется природная резистентность к ряду препаратов, которые с успехом применяются для создания транспортных сред (триметоприм, ванкомицин, полимиксин В, налидиксовая кислота, сульфаниламиды) [3].

Помимо природной резистентности у H. pylori описаны случаи приобретенной резистентности. Она может быть первичной, появляющейся в результате приспособительных реакций этого возбудителя к неблагоприятным воздействиям внешней среды и возникающей в случае приема антибактериальных препаратов, не связанных с инфекцией H. pylori. Вторичная резистентность развивается непосредственно в процессе лечения HР-инфекции.

Среди причин, приводящих к возникновению у H. pylori приобретенной резистентности, необходимо отметить увеличение количества пациентов, которым применяется противохеликобактерная терапия, неадекватность ее проведения (низкие дозы, короткие курсы терапии) и бесконтрольное использование антибактериальных препаратов в популяции.

Из препаратов, применяемых в схемах антихеликобактерного лечения, H. pylori имеет резистентность к метронидазолу, кларитромицину, амоксициллину и тетрациклину.

По данным Л. В. Кудрявцевой и др. (1999) [4], первичная резистентность к метронидазолу обнаружена более чем у 55% изученных штаммов H. pylori, резистентность к макролидам составляет около 14%, но имеет четкую тенденцию к росту.

По нашим данным, у детей резистентность к метронидазолу за последние 2 года стабилизировалась и составляет 27%, а к кларитромицину — 7%. Однако в настоящее время появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину.

Каков же путь преодоления приобретенной резистентности: исключение этих препаратов из схем лечения или увеличение доз и длительности применения препаратов?

Во-первых, лекарственных средств, обладающих антихеликобактерной направленностью, не так уж и много, чтобы так категорично отказываться от их использования; во-вторых, назначение коротких (3-4 дня) курсов комбинаций антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз или удлиненных курсов (до 14 дней), способствующих преодолению резистентности у взрослых, неприемлемо в педиатрии. Определить чувствительность H. pylori к различным препаратам на сегодняшний день в широкой практике сложно из-за технических и экономических трудностей.

Расширить и улучшить возможности эрадикационной терапии возможно двумя путями: первый — это создание схем лечения с использованием новых комбинаций препаратов с антихеликобактерной направленностью; второй — определение зависимости структуры и резистентности патогенов от анамнеза антибиотикотерапии.

Так, опубликованы данные об успешном использовании у детей тройной 7-дневной терапии де-нолом по 120 мг, метронидазолом по 250 мг и фуразолидоном 50 мг в 2 приема за сутки с эрадикацией H. pylori в 94,6% [6].

В нашей клинике проведен анализ эффективности использования у детей тройной терапии трихополом — 20-30 мг/кг в сутки, кларитромицином — 7,5-15 мг/кг в сутки и омепразолом 20 мг в сутки. При 7-дневном курсе лечения по такой схеме частота эрадикации от H. pylori составила 94,4% [7]. Мы предприняли также попытку преодолеть резистентность к метронидазолу и кларитромицину, используя данные препараты в сочетании с де-нолом в общепринятых дозировках у 12 детей с первично выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Отбор пациентов в данную группу проводился на основании тщательно собранного анамнеза (отсутствие данных об использовании трихопола в лечении каких-либо инфекций у ребенка). В результате проведенного исследования было выявлено, что эрадикация H. pylori составила 83,35% при 100-процентной репарации язвенного дефекта.

Таким образом, несмотря на существующий в настоящее время достаточно высокий процент штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, отказ от его применения в схемах антихеликобактерной терапии не оправдан. Использование трихопола (метронидазола) в новых сочетаниях с другими препаратами поможет увеличить процент эрадикации от H. pylori. Подбор терапии в каждом конкретном случае должен проводиться индивидуально с учетом длительности анамнеза, ранее используемых в лечении препаратов и их переносимости. Подобный подход позволяет «продлить жизнь» метронидазола (трихопола) как препарата выбора при лечении HР-инфекции.

Литература

1. Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А., Яковенко Э. П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. 362 с.
2. Ивашкин В. Т., Калинин А. В., Лапина Т. Л. и др. Перспективы применения лансофеда при язвенной болезни // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 1. С. 18-21.
3. Кудрявцева Л. В. Механизмы развития приобретенной антибиотикорезистентности у H. pylori // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 2. С. 39-41.
4. Кудрявцева Л. В., Исаков В. А., Щербаков П. Л. и др. Динамика резистентности штаммов H.pylori к антибиотикам у городского населения России в 1998-1999 году. В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии Под ред. В. Т. Ивашкина, F. Merpo, Т. Л. Лапиной. М.: Триада-Х, 2000. С. 191-196.
5. Морозов И. А., Лукина Е. В., Лопатина И. В., Гринберг А. А. Динамика репарации язвенных дефектов двенадцатиперстной кишки после кровотечения. В кн.: Helicobakter pylori: революция в гастроэнтерологии Под ред. В. Т. Ивашкина, F. Merpo, Т. Л. Лапиной. М.: Триада-Х, 2000. С. 88-97.
6. Римарчук Г. В., Урсова Н. И., Щеплягина Л. А. Новые фармакотерапевтические подходы к лечению гастроэнтерологических заболеваний у детей // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 2. С. 77-80.
7. Татаринов П. А., Грацианская А. Н., Щербаков П. Л., Семин С. Г. Клинико-экономическое обоснование выбора антибактериальных препаратов при лечении H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2001. № 2. С. 94-96.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач