Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств - препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии

Ю.М. Лопатин,

Докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета

Н.В. Семенова

Зам. гл. врача по лечебной работе Волгоградского областного кардиологического центра

В современных международных и национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) терапия, как правило, начинается с небольших доз одного препарата с последующим их увеличением при недостаточном эффекте и добавлением второго или третьего препаратов для максимально эффективного снижения артериального давления (АД) [1-3].

При этом потребность в увеличении дозы или применении комбинаций антигипертензивных средств определяется не только адекватностью снижения АД, но и хорошей переносимостью. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа1-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов), разрешенных для начальной терапии АГ, к сожалению, приходится констатировать достаточно низкую эффективность лечения, проводимого одним лекарственным средством (не более чем у 30-50% больных с так называемыми мягкой и умеренной АГ). Смещение приоритетов при проведении антигипертензивной терапии в пользу комбинации препаратов во многом определилось необходимостью не просто снизить АД при АГ, а достичь его целевого уровня для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, COOPE, НОТ) было показано, что для достижения целевого уровня АД 45-93% пациентам с АГ требовалось применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов. Поэтому взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Следует подчеркнуть, что назначение рациональной комбинации антигипертензивных препаратов может осуществляться либо в произвольном виде (такой подход дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов), либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивного эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности больных АГ лечению. Несмотря на то что большинство фиксированных комбинаций объединяет наличие в их составе диуретиков, препараты представляют собой достаточно неоднородную группу антигипертензивных средств. Причем основу различий между отдельными препаратами определяют не только отдельные составляющие рациональных комбинаций, но и широкий спектр дозировок их компонентов.

Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных средств отдельную позицию занимают так называемые низкодозовые и очень низкодозовые фиксированные комбинации. Принципиальным отличием этих препаратов является применение их составляющих в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (1/2-1/4 от эффективной дозы). Преимущества такого подхода несомненны: рациональная комбинация медикаментов в низких дозах обеспечивает синергизм действия отдельных компонентов, а значит и эффективное снижение АД, а также значительное снижение вероятности развития побочных эффектов. К достоинствам фиксированных низ-кодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов можно отнести большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема, оптимальную цену, что повышает степень приверженности пациентов лечению. Применение многих фиксированных комбинаций антигипертензивных средств потенциально допустимо для начальной терапии АГ, однако в качестве препаратов первого выбора разрешены, прежде всего, низкодозовые фиксированные комбинации. Международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ следующим образом позиционируют фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов (НКАП) в качестве новой перспективной стратегии, подчеркивая при этом возможность максимально эффективного снижения АД при сведении к минимуму вероятности развития побочных эффектов.

Объединенный национальный комитет по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI). Комбинация низких доз двух препаратов различных классов обладает дополнительным антигипертензивным действием и сводит к минимуму вероятность развития дозозависимых побочных эффектов. Очень низкие дозы диуретика потенцируют эффект других препаратов, что не сопровождается развитием побочных метаболических эффектов.

Руководство В03/М0АГ по лечению гипертонии. Для максимально эффективного снижения АД при одновременной минимизации побочных эффектов следует применять комбинации препаратов. Предпочтительнее добавлять небольшую дозу другого препарата, а не увеличивать дозу первого. Это позволяет использовать оба лекарства в малых дозах, что снижает риск развития побочных эффектов. Использование препаратов, содержащих фиксированные комбинации малых доз, может дать хорошие результаты.

Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов. При неэффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго препарата, нежели повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных низкодозовых комбинаций.

Первой и наиболее изученной фиксированной низкодозовой комбинацией антигипертензивных средств, получившей распространение в России, является Нолипрел, сочетающий в себе ингибитор АПФ периндоприл 2 мг и диуретик индапамид альфа1625 мг (соответственно 1/2 и 1/4 от эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в качестве монотерапии). Выбор оптимальной дозы периндоприла и индапамида явился результатом тщательно проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований по изучению эффективности (по степени снижения диастолического АД) и переносимости (по частоте гипокалиемии <3,4 ммоль/л) различных доз каждого компонента Нолипрела. В итоге были выбраны две оптимальные дозы препаратов, обеспечивающих хорошее соотношение эффективности и переносимости:

1) фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла 2 мг и индапамида альфа1625 мг в качестве препарата первого выбора;

2) комбинация 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида в качестве препарата второй линии для лечения АГ [4]. Установлено, что однократный прием Нолипрела позволяет эффективно контролировать АД в течение 24 ч: отношение конечного эффекта к максимальному составило 58% для систолического и 60% для диастолического АД [4, 5].

Десятилетний международный опыт клинических исследований с применением Нолипрела свидетельствует, прежде всего, о высокой эффективности препарата (большое количество пациентов, ответивших на терапию, и высокий уровень нормализации АД), а также о его хорошей переносимости. Так, в двойном слепом плацебоконтро-лируемом рандомизированном исследовании продолжительностью 12 нед было показано, что у пожилых больных с изолированной систолической и сис-толо-диастолической АГ Нолипрел вызывает достоверно большее снижение систолического и диастолического АД (соответственно 22,5/13,2 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе плацебо) при высоком проценте пациентов, ответивших на лечение (81%), и нормализации АД (74%) [6]. При этом частота развития побочных эффектов в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, была сопоставимой с плацебо. Примечательно, что при увеличении длительности терапии больных АГ Нолипрелом сохраняются высокие показатели эффективного контроля АД. По данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, включившего 253 пожилых пациента с АГ, длительная терапия Нолипрелом (15 мес) уже на начальном этапе лечения сопровождалась высокой частотой нормализации АД (68,8%). Причем из 235 больных, достигших нормальных цифр АД, у 79,8% в течение года лечения поддерживался достигнутый уровень АД во время всех визитов к врачу [7]. При этом процент больных АГ, ответивших на лечение, составил 86,6%. Нолипрел продемонстрировал свою эффективность и безопасность у больных хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В международном многоцентровом неконтролируемом исследовании было показано, что 12-недельная терапия препаратом обусловливает снижение систолического и диастолического АД на 23,9 и 15 мм рт. ст. без ухудшения функции почек [8]. Причем в 60% случаев были достигнуты выбранные авторами критерии нормализации АД (диастолическое АД ≤90 мм рт. ст.).

Серьезным аргументом в поддержку позиции Нолипрела в качестве препарата первой линии явились исследования по сравнению его эффективности с другими антигипертензив-ными средствами, уже используемыми для стартовой терапии АГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, продолжавшемся 3 мес была продемонстрирована более выраженная эффективность Нолипрела по сравнению с антагонистом рецепторов к ангиотензину II лозартаном (50 мг/сут) в отношении уровня ответа и нормализации АД при одинаковой переносимости препаратов [9]. В группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, нормализация АД была достигнута в 75,4% случаев (против 60% в группе лозартана, р = альфа1012), а частота ответа на лечение равнялась 91% (в группе сравнения 81,8%, р = альфа104). В подобном сравнительном исследовании с другим антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбезартаном (150 мг/сут) в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, было обнаружено достоверное, почти в два раза большее число больных, у которых была достигнута нормализация АД [10]. Следует подчеркнуть, что более высокая эффективность Но-липрела по сравнению с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (класс антигипертензивных препаратов с наилучшей, сопоставимой с плацебо переносимостью) сопровождалась отсутствием достоверных отличий по частоте нежелательных эффектов, связанных с лечением.

Несомненный интерес для практикующих врачей представляют результаты исследований по сравнению эффективности Нолипрела с ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами. По данным СЕ. Mogensen et al. [11], рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах эффективности Нолипрела и эналаприла у больных АГ и сахарным диабетом второго типа через 12 мес лечения показало более выраженную антигипертензивную эффективность фиксированной низкодозовой комбинации (снижение АД в группе Нолипрела 14,8/8,8 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе эналаприла, р = альфа101). В рандомизированном двойном слепом исследовании REASON [12] длительностью 12 мес было показано, что у пациентов с АГ Нолипрел вызывает достоверно более выраженное снижение систолического и пульсового АД, чем атенолол (50 мг/сут), а уменьшение диастолического АД было сопоставимым с группой больных АГ, принимавших атенолол. Следует отметить, что частота прекращения лечения была достоверно выше в группе больных АГ, принимавших атенолол. Несмотря на то что в состав Нолипрела периндоприл и индапамид входят в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии, для препарата характерно отчетливое органопротективное действие. По данным исследования REASON [12], Нолипрел имеет достоверное преимущество перед атенололом в отношении уменьшения гипертрофии левого желудочка: снижение массы миокарда в группе Нолипрела составило 16,3 г против 4,2 г в группе атенолола (р = альфа1016). Оба антигипертензивных препарата достоверно уменьшали скорость распространения пульсовой волны в аорте, однако только Нолипрел снижал индекс прироста отраженной волны в сонной артерии, подчеркивая положительное действие препарата на микроциркуляторное русло.

Другие фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств проигрывают Нолипрелу по числу проведенных рандомизированных контролируемых испытаний и еще не получили распространения в России. Одной из фиксированных низ-кодозовых комбинаций, разрешенных FDA для лечения АГ в США в качестве препарата первого выбора, является сочетание бета-адреноблокатора бисопролола (2,5 мг) и диуретика гидрохлортиазида (6,25 мг) (Зиак). С позиций эффективности и переносимости минимальными и максимальными дозами бисопролола и гидрохлортиазида обозначены, соответственно, 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида и 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида [13], хотя последнее сочетание уже не укладывается в критерии низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании параллельных групп было доказано, что комбинация бисопролола (5 мг) и гидрохлортиазида (6,25 мг) имеет преимущества по сравнению с монотерапией бисопрололом (5 мг) или гидрохлортиазидом (25 мг), вызывая дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 5,8 и 2,1 мм рт. ст. соответственно [14]. Установлено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ 12-недельная терапия комбинацией бисопролола (2,5 мг) + гидрохлортиазид (6,25 мг) либо амлодипином (5 мг) обеспечивает сопоставимый антигипертензивный эффект: снижение систолического и диастолического АД на 20,0 и 4,5 мм рт. ст. соответственно в группе комбинации препаратов и на 19,6 и 2,4 мм рт. ст. в группе амлодипина [15]. С учетом стремления к достижению целевого уровня АД у пациентов с АГ могут потребоваться различные дозировки Зиака (при единой дозе гидрохлортиазида 6,25 мг доза бисопролола колеблется от 2,5 до 5-10 мг). Несмотря на то что при таком подходе эффективность и переносимость комбинации препаратов превышает амлодипин и эналаприл [16], потребность в разных дозировках Знака потенциально может снизить приверженность пациентов лечению.

Перспективность стратегии стартовой терапии АГ фиксированными низкодозовыми комбинациями антигипертензивных средств подчеркивает увеличивающееся число препаратов данной группы, когда к комбинациям ингибитор АПФ + диуретик, бета-адреноблокатор + диуретик добавились сочетания низких доз антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретика, а также комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция [17].

Таким образом, практикующий врач, ориентируясь на международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, может применять две принципиально различные стратегии стартовой терапии АГ:

• монотерапия с подбором эффективного и хорошо переносимого препарата (в реальной клинической практике эта стратегия может быть распространена лишь на группы пациентов с АГ с низким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений);

• назначение рациональных комбинаций, прежде всего фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств. Последний подход обеспечит большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема препаратов, оптимальную цену и увеличит степень приверженности пациентов с АГ лечению.

Список литературы

1. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.

2. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-commitee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.

3. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (2001). http://www.cardiosite.ru/medical/ recom-artgip.asp

4. Myers M.G. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 317.

5. Determination of the optimal oral dose of perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) for 8 weeks in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Randomized double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Expert report. May 1996.

6. CastaigneA. etal. //Clin. Exp. Hypertens. 1999. V. 21. P. 1097.

7. Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 327.

8. Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 1087.

9. Chanudet X. et al. // Amer. J. Hypertens. 2000.V. 14. P. 140A.

10. Morgan T., Anderson A. // J. Hypertens. 2001. V. 19. Suppl. 2. P. S235.

11. Mogensen C.E. et al. // Amer. J. Hypertens. 2002. V. 15. P. 21A.

12. Asmar R.G. et al. // Hypertens. 2001. V. 38. P. 922.

13. Frishman W.H. et al. //Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. P. 1461.

14. Frishman W.H. etal.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. P. 182.

15. Benetos A. et al. // Amer. Heart J. 2000. V. 140. P. E11.

16. Neutel J.M. et al. //Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33.

17. Moser M. // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. S3.

Статья опубликована в журнале Атмосфера. Кардиология