Сердечная недостаточность на фоне сахарного диабета.Имеются ли особенности ведения таких пациентов?

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее актуальных заболеваний современного общества. Прогрессирующий рост количества больных диабетом дает основания говорить о СД как о «неинфекционной эпидемии» нашего времени. Наряду с этим СД уже давно рассматривается не столько как эндокринная патология, сколько как заболевание, поражающее сердечно-сосудистую систему. Микро- и макроваскулярные изменения у диабетиков так распространены и настолько серьезно влияют на прогноз больных, что именно кардиоваскулярная патология и становится основным объектом внимания для клинической медицины при СД. Диабет значительно увеличивает риск кардиомиопатии, нефропатии, ретинопатии, ангиопатии периферических сосудов, атеросклероза и атеротромбоза, артериальной гипертензии и, соответственно, таких тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт. Сердечно-сосудистая патология является основной причиной сокращения продолжительности жизни больных СД, возрастания у них риска госпитализаций, потребности в оперативных вмешательствах, инвалидизации больных, тем самым оказывая существенное неблагоприятное влияние на прогноз таких пациентов. Причем риск кардиоваскулярной патологии у диабетиков и неблагоприятные события, ассоциированные с ней, непосредственно зависят от качества контроля СД.

В силу общности патогенетических механизмов поражения органов и тканей многие практические рекомендации по немедикаментозному и медикаментозному лечению сердечно-сосудистых заболеваний и СД аналогичны (стратегия модификации образа жизни, контроля веса, характера питания, прием органопротективных препаратов, контроль гликемии, нормализация липидного профиля и артериального давления и т.д.). Поэтому СД обсуждается кардиологами не реже, чем эндокринологами, а проблема контроля основных показателей гликемии и профилактики осложнений СД давно вышла за рамки чисто эндокринологической дисциплины.

Исходя из этих предпосылок, хотелось бы обратить внимание практических врачей на проблему сочетания СД и сердечной недостаточности (СН).

Актуальность

Проблема сочетания СД и СН весьма распространена. Всего в общей популяции насчитывается примерно 0,3-0,5% лиц, страдающих и СД, и СН (M. Davies et al., 2001; I.S. Thrainsdottir et al., 2005). Эти две патологии взаимно увеличивают риск развития друг друга и ухудшают прогноз пациентов.

СД как фактор риска СН

СД является независимым фактором риска для развития СН. Наличие СД значительно увеличивает риск разнообразной сердечно-сосудистой патологии, которая у диабетиков достаточно активно прогрессирует. В итоге у значительной части больных СД относительно рано появляются дисфункция левого желудочка (ЛЖ), гипертрофия миокарда с микроваскулярными нарушениями, часто и с хронической ишемией вследствие атеросклеротического и атеротромботического поражения коронарных артерий, а у ряда пациентов, перенесших инфаркт, функция сердечной мышцы страдает в наибольшей степени в результате некроза участка миокарда, его фиброзирования, иногда образования аневризм стенок сердца. Поэтому СН развивается у большого количества пациентов, страдающих СД, и прогрессирует гораздо быстрее, чем в общей популяции сердечно-сосудистых больных.

Во Фремингемском исследовании риск СН при наличии СД удваивался у мужчин 45-74 лет и увеличивался в 5 раз у женщин той же возрастной группы (по сравнению с лицами того же возраста и пола, не страдающими СД). Особенно сильное неблагоприятное влияние на риск развития СН диабет оказывал в более молодом возрасте: у мужчин моложе 65 лет этот риск (по сравнению с недиабетиками того же пола и возраста) увеличивался в 4 раза, у женщин той же возрастной группы – в 8 раз (W.B. Kannel et al., 1974). Таким образом, СД не только увеличивает распространенность СН, но и «омолаживает» популяцию лиц с СН.

В систематическом обзоре M.R. MacDonald et al. (2008) проанализировали посвященные этой проблеме материалы, опубликованные в научной базе данных Medline с 1966 г. по январь 2008 г. [1]. Авторы обнаружили, что если распространенность СН в общей популяции, по разным данным, колеблется от 1 до 4% в зависимости от возраста (T.A. McDonagh et al., 1997; I.S. Thrainsdottir et al., 2005), то среди больных СД она достигает в среднем 12%, возрастая до 22% у диабетиков старше 64 лет (A.G. Bertoni et al., 2004; I.S. Thrainsdottir et al., 2005). В исследовании UKPDS распространенность СН среди лиц, у которых уровень гликозилированного гемоглобина(HbA1c) в крови был <6%, составляла 2,3 на 1000 человеко-лет, а среди тех, у кого содержание HbA1c превышало 10%, – 11,9 на 1000 человеко-лет (I.M. Stratton et al., 2000). Но следует отметить, что в большинстве клинических исследований пациенты, имеющие обе патологии, часто не включаются в исследование вовсе, либо не учитываются как отдельная подгруппа, поэтому данная проблема остается малоизученной, в том числе с точки зрения эпидемиологии.

Кроме того, с СД ассоциирован ряд состояний, нарушений и неблагоприятных событий, которые являются дополнительными факторами риска развития СН. К ним относятся высокие уровни HbA1c, использование инсулина, большая длительность течения СД, повышенный индекс массы тела (ИМТ), пожилой возраст, ИБС, артериальная гипертензия, протеинурия, альбуминурия, нефропатия, терминальная стадия хронической болезни почек, ретинопатия. Например, по результатам исследования UKPDS снижение повышенного содержания HbA1cна каждый 1% способствовало снижению риска развития СН на 16%; по данным G.A. Nichols et al. (2004), увеличение ИМТ на каждые 2,5 пункта выше нормы было ассоциировано с возрастанием риска СН на 12%. Особенно значимы для развития СН такие факторы риска, как артериальная гипертензия и ИБС, которые при СД весьма актуальны.

СН как фактор риска СД

В свою очередь, известно, что СН также является фактором риска для развития СД. Так, в популяционном исследовании L. Amato et al. (1997) наличие застойной СН у пожилых больных обусловливало возрастание частоты регистрации новых случаев СД с 18,3 до 28,8% (в течение 3 лет наблюдения). В исследовании BIPS (Bezafibrate Infarction Prevention Study, 2003) количество новых случаев СД у лиц без СН на протяжении в среднем 7,7 лет наблюдения составило 13%, в то время как при СН оно возрастало – до 15 и 20% при II и III функциональных классах (ФК) по NYHA соответственно (p=0,05).

К настоящему времени четко доказано неблагоприятное влияние выраженности и тяжести симптомной СН на риск развития СД. В уже упоминавшемся исследовании BIPS было подсчитано, что для подгруппы больных с СН ишемической этиологии III ФК по NYHA был независимым фактором риска развития СД, в то время как II ФК – нет. В исследовании L. Amato et al. (1997) ассоциация между СН и СД была более сильной у больных с III-IV ФК по NYHA, чем при I-II ФК. В итоге, если распространенность СД у больных с СН составляет 4-7% (M.I. Harris et al., 1998; I.S. Thrainsdottir et al., 2005), то при наличии систолической дисфункции ЛЖ количество диабетиков колеблется уже от 6 до 25%, при симптомной СН – от 12 до 30%, среди госпитализированных пациентов с СН достигает 40% (S.S. Rathore et al., 2003; A. Deswal et al., 2004). Данные американского национального регистра СН ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) свидетельствуют о том, что в настоящее время около 44% пациентов с острой декомпенсированной СН страдают СД.

При этом все авторы отмечают, что в последние годы эти цифры постоянно растут. Распространенность СД постоянно увеличивается во всем мире, но в когорте больных СН она возрастает еще более угрожающими темпами, в том числе и в развитых странах.

Влияние сочетания СН и СД на прогноз

При сочетании СН и СД прогноз резко ухудшается, увеличиваются летальность больных, риск госпитализаций и продолжительность стационарного лечения. Наряду с острой коронарной патологией и инсультами СН является одной из основных причин смерти больных диабетом. По данным M. Kamalesh (2007), несмотря на все достижения современной кардиологии, летальность при СН на фоне СД остается как минимум на 40-80% выше, чем у больных СН без диабета. В исследовании DIABHYCAR (2003) ежегодная летальность диабетиков с СН была в 12 раз выше, чем у больных СД без СН (36,4 vs 3,2%). В крупном когортном исследовании, посвященном изучению эпидемиологических особенностей СН на фоне СД у пожилых лиц, при развитии СН уровень 5-летней выживаемости у диабетиков пожилого возраста снижался с 80 до 12,5% (A.G. Bertoni et al., 2004).

Доказательные данные о том, что именно в наибольшей степени влияет на риск смерти у таких больных, на сегодняшний день ограничены.

Есть основания полагать, что имеется определенная корреляция с этиологией СН, хотя эта информация несколько противоречива. В исследованиях SOLVD, BEST, DIG, P. de Groote et al. (2004) СД был независимым фактором риска повышения летальности у больных СН ишемической этиологии, однако в исследованиях DIAMOND-HF, CHARM этот риск не зависел от этиологии СН. И напротив, в популяционном исследовании A.M. From et al. (2006) СД оказался независимым фактором риска повышения летальности у больных СН неишемической этиологии. Причины таких расхождений еще предстоит выяснить.

Вероятно, имеются определенные гендерные особенности по неблагоприятному влиянию СД на риск смерти при СН. По некоторым данным этот риск может быть более высоким у женщин. Один из анализов подгрупп Фремингемского исследования продемонстрировал, что СД является предиктором повышения летальности у женщин, но не у мужчин. Однако следует учитывать, что в этом анализе участвовало относительно небольшое количество пациентов и впоследствии некоторые другие исследования (K. Macintyre et al., 2000; DIAMOND-HF, 2004) не подтвердили этих выводов.

Достаточно мощными независимыми факторами риска смерти больных с сочетанием СН и СД являются повышенный уровень HbA1c и степень тяжести СН. Но важно отметить, что низкая гликемия гораздо значительнее влияет на летальность, чем высокая, прежде всего в связи с большой летальностью при гипогликемиях. Так, в обсервационном исследовании S. Eshaghian et al. (2006) уровень HbA1c ≤ 7% был ассоциирован с заметным увеличением 2-летней летальности больных по сравнению с HbA1c >7% (75 vs 50% соответственно).

Наличие СД существенно уменьшает функциональные резервы сердечно-сосудистой системы и способствует более тяжелому течению СН. Разные исследования демонстрировали, что у диабетиков, страдающих СН, в среднем гораздо хуже результаты теста 6-минутной ходьбы, уровни переносимой нагрузки, функциональные способности дыхательной системы, более выражена симптоматика СН по сравнению с лицами, не имеющими СД (RESOLVD, 2000; M. Guazzi et al., 2002; A.S. Tibb et al., 2005; L. Ingle et al., 2006). Ретроспективный анализ исследования SOLVD-Prevention (2004) показал, что на фоне диабета СН более склонна прогрессировать до симптомной, хотя на сегодняшний день это было доказано только для СН ишемической этиологии.

Немаловажным следствием сочетания СД и СН является возрастание риска госпитализаций, увеличение продолжительности стационарного лечения, худшие исходы на момент выписки. В крупном (n=48 000) исследовании C. Iribarren et al. (2001) была проанализирована зависимость необходимости госпитализации от характера гликемического контроля у больных СД. Оказалось, что если при HbA1c <7% риск первой госпитализации по поводу развития СН (ранее не диагностированной у пациента) составляет 4,5 на 1000 пациенто-лет, то при HbA1c >10% этот показатель возрастает до 9,2 на 1000 пациенто-лет, то есть почти в 2 раза. Аналогичная закономерность наблюдалась и в других исследованиях (DIABHYCAR, LIFE, RENAAL). Особенно высок риск госпитализации при наличии и других факторов кардиоваскулярного риска (артериальной гипертензии, альбуминурии и др.).

В случае уже диагностированной СН риск госпитализации у диабетиков также увеличен, как и средняя продолжительность стационарного лечения. В исследованиях BEST, RESOLVD, MERIT-HF, ATLAS СД был независимым фактором риска для госпитализаций не только по поводу прогрессирования (декомпенсации) СН, но и по другим причинам. Так, в исследовании ATLAS на протяжении почти 4 лет наблюдения диабетики с СН госпитализировались (по любым причинам) в среднем по 3 раза со средней продолжительностью стационарного лечения 21,4 суток, в то время как у лиц с СН без СД средняя частота госпитализаций составила 2,2, а средняя продолжительность стационарного лечения – 17,7 суток. С продолжительностью госпитализации четко коррелирует и характер контроля гликемии – более высокие уровни глюкозы в крови на момент госпитализации и во время лечения в стационаре ассоциированы с большей продолжительностью стационарного лечения (V. Bhatia et al., 2004).

СН и метаболические нарушения вне СД

Интересно, что риск развития СН увеличивается не только при СД, но и при наличии нарушений метаболизма, которые расцениваются как «предиабетические», то есть при гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, транзиторной гипергликемии (в отсутствие диабета). Эти патофизиологические проблемы являются доказанными факторами риска СН, независимыми от СД и других предикторов СН (G. Paolisso et al., 1991; J.W. Swan et al., 1997; E. Ingelsson et al., 2005). Кроме того, наличие таких нарушений ассоциировано с более низкими функциональными возможностями лиц с СН, более выраженной симптоматикой СН (N. Suskin et al., 2000). Соответственно, как показали различные авторы, эти метаболические отклонения даже без подтвержденного СД являются предикторами плохого прогноза при СН, увеличивая риск смерти, госпитализации, других неблагоприятных исходов (W. Doehner et al., 2005; J.D. Newton, I.B. Squire, 2006).

И наоборот – СН выступает в качестве фактора риска развития инсулинорезистентности и других метаболических нарушений. Различными авторами было продемонстрировано, что вероятность инсулинорезистентности заметно увеличивается при СН как ишемической, так и неишемической этиологии (G. Paolisso et al., 1991; J.W. Swan et al., 1997).

Патофизиологические предпосылки

Механизмы взаимосвязи между СН и СД на сегодняшний день мало изучены, однако предполагается, что для развития метаболических нарушений на фоне СН могут играть свою роль гиперактивация симпатической нервной системы (рис.), эндотелиальная дисфункция, хронический воспалительный процесс и неблагоприятное влияния цитокинов (лептина, фактора некроза опухоли α) на чувствительность инсулиновых рецепторов в периферических тканях и другие патологические процессы и взаимодействия.

Более очевидны ответы на вопросы о предрасположенности диабетиков к развитию СН. Во-первых, для этих двух патологий многие факторы риска являются общими. Во-вторых, метаболические нарушения при СД оказывают прямое неблагоприятное влияние на миокард и кровеносные сосуды. В-третьих, СД является основой для развития многочисленных нейрогуморальных нарушений, которые также способствуют ухудшению функциональных способностей миокарда, повреждению почек и застойным явлениями в периферических тканях. Разнообразные патологические влияния, обусловливающие при СД повышение предрасположенности пациентов к сердечно-сосудистым заболеваниям и прямые воздействия, агрессивные для кардиоваскулярной системы, хорошо известны и являются для клиницистов предметом обсуждения на протяжении уже многих лет, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться.

Особенности ведения больных

Из всего вышесказанного очевидно, что лица с СН требуют активной профилактики СД, а лица с СД – профилактики СН. Кроме того, сочетание уже диагностированных СН и СД обусловливает необходимость более агрессивного лечения обеих патологий и учета ряда особенностей ведения таких пациентов. Кроме того, лечение как СД, так и СН при таком сочетании существенно усложняется. Помимо неизбежной проблемы полипрагмазии, существуют также особые предостережения в отношении ряда препаратов, которые ухудшают прогноз у подобного рода больных.

Профилактика СД на фоне СН и СН на фоне СД

Прежде всего, следует обратить особое внимание на модификацию образа жизни пациента (как с СД без СН, так и с СН без СД или с обеими проблемами). Повышенная масса тела, гиподинамия, нерациональное питание и т.д. – все это мощные предикторы для развития как СН, так и СД. Адекватная модификация образа жизни позволит контролировать общие факторы риска для обеих патологий.

Кроме того, большое значение имеет контроль таких факторов риска, как гипергликемия и повышенное артериальное давление. Но хотелось бы подчеркнуть, что в отношении контроля гликемии доказательные данные на сегодняшний день противоречивы. Хотя повышенный уровень HbA1c однозначно ассоциируется с более высоким риском СН, пока не удалось доказать, что улучшение гликемии уменьшает этот риск. Во всяком случае, в исследовании UKPDS такая закономерность не обнаружена. Кроме того, важно помнить о том, что низкие уровни HbA1c (<7%) могут быть причиной повышения смертности пациентов. Однако в том же исследовании UKPDS было показано, что чем лучше контроль АД у диабетиков, страдающих артериальной гипертензией, тем ниже риск развития СН у этой категории больных (p=0,0043).

Из медикаментозных методов лечения наиболее привлекательными для первичной и вторичной профилактики СН и СД в контексте их тесных патофизиологических и клинических взаимосвязей являются ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в первую очередь – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II). Прием этих препаратов способствует снижению риска развития СД на фоне СН и наоборот – развития сердечно-сосудистых заболеваний и СН у диабетиков, а также улучшает различные кардиоваскулярные функции и оказывает органопротективный эффект, тем самым благоприятно влияя на прогноз пациентов.

В ретроспективном анализе исследования SOLVD-treatment (2003) было показано, что прием эналаприла больными с СН уменьшает частоту регистрации новых случаев СД по сравнению с плацебо (p<0,0001). В исследовании CHARM (2005) аналогичный эффект был подтвержден и для кандесартана (на фоне приема препарата 5436 пациентами с СН СД развился у 6,0%, в то время как в группе плацебо – у 7,4%; p=0,02).

И наоборот – благоприятное влияние ингибиторов РААС на снижение риска СН у диабетиков также было продемонстрировано в ряде исследований. Так, в MICRO-HOPE (2000) рамиприл обусловил снижение риска развития СН у больных СД на 20% (p=0,019). Еще более значительный эффект по снижению риска СН у диабетиков (на 46%) наблюдался и в исследовании PERSUADE (2005) для периндоприла, хотя в этом случае не удалось получить статистически значимые данные. Ряд препаратов группы БРА II также подтвердил благоприятное влияние на предупреждение СН у больных СД: в исследовании RENAAL (2001) прием лозартана у больных с СД и нефропатией позволил уменьшить риск первой госпитализации по поводу СН на 32% по сравнению с плацебо (p=0,005); в исследовании IDNT такой же эффект у подобной категории больных продемонстрировал ирбесартан (p=0,048); в исследовании LIFE (2002) лозартан уменьшал риск первой госпитализации по поводу СН у пациентов с СД по сравнению с атенололом (p=0,019).

Такое же благоприятное влияние, судя по всему, оказывают и статины, причем чем более интенсивной является липидоснижающая терапия, тем лучше прогноз пациента. Отчетливая, но статистически незначимая тенденция по снижению риска развития СН у диабетиков на фоне приема низких доз (10 мг/сут) аторвастатина была зарегистрирована в исследовании ASCOT-LLA (2005). Однако в исследовании TNT (2006) более высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут) по сравнению с более низкими (10 мг/сут) уже статистически значимо снижали риск первой госпитализации по поводу СН и у диабетиков, и у лиц без СД.

Прием β-блокаторов остается противоречивым вопросом в контексте лечения и профилактики СД, в том числе у больных СН. Но интересно отметить, что в исследовании COMET (2007) карведилол по сравнению с метопрололом достоверно способствовал снижению количества новых случаев СД у больных СН (10,4 vs 12,6%).

Кроме того, важно проводить скрининг на СН у лиц, больных диабетом. Особенно тщательному обследованию и регулярному наблюдению в этом отношении должны подлежать пациенты с дополнительными факторами риска СН (пожилой возраст, ИБС, артериальная гипертензия, протеинурия, ретинопатия). При отсутствии симптоматики СН и каких-либо жалоб или анамнестических данных, которые могут свидетельствовать в пользу СН, важным скрининговым методом обследования является определение содержания в крови уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP), значительное повышение которого с высокой достоверностью указывает на наличие асимптомной дисфункции ЛЖ. Подтверждение наличия этой патологии проводится с помощью эхокардиографии и других необходимых методов обследования.

Особенности лечения СД на фоне СН

Некоторые сахароснижающие средства не могут безопасно использоваться при СН, которая расценивается как относительное противопоказание к их приему.

Метформин является препаратом, официально противопоказанным при СН. Это связано с имеющимся риском развития спонтанного лактатацидоза, который в ряде случаев становится фатальным. В общей популяции риск этого осложнения крайне низок (единичные случаи на 100 тыс. пациентов), но в условиях застойной СН нарушения гемодинамики увеличивают вероятность развития лактатацидоза, особенно если у пациента имеются некоторые нарушения функции почек (что нередко встречается у диабетиков, особенно с сопутствующей СН).

Соответствующее предостережение было сделано FDA США и внесено в клинические руководства, посвященные ведению больных с СД. Так, стандарты по ведению больных СД Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA), которые обновляются ежегодно, уже несколько лет подряд указывают, что назначение метформина противопоказано лицам с застойной СН (уровень доказательности С) [2, 3]. Однако очень многие врачи продолжают назначать этот препарат диабетикам с СН, в связи с чем в 2005 г. в США и Канаде было проведено два важных ретроспективных исследования, посвященных изучению реальной опасности использования метформина на фоне СН.

В крупном американском исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) участвовали 16 417 больных с СД, госпитализированных по поводу СН; 13% из них были выписаны из стационара, получая метформин [4]. В канадском исследовании D.T. Eurich et al. (2005) участвовало меньше пациентов – 1833 диабетика с впервые диагностированной СН; 11% из них получали метформин, 47% – метформин и производные сульфонилмочевины [5]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено высоких уровней лактатацидоза на фоне приема метформина. В канадском исследовании это осложнение вообще не было зарегистрировано ни у одного больного, а в американском риск развития лактатацидоза на фоне приема метформина и среди больных, не получающих этот препарат, был сравнимым (2,3 vs 2,6% соответственно; p=0,40). Мало того, ученые обнаружили, что метформин способствовал улучшению клинических исходов – уровень 1-летней летальности в исследовании D.T. Eurich et al. (2005) снижался на фоне приема метформина (в виде монотерапии или в комбинации с производными сульфонилмочевины) по сравнению с монотерапией производными сульфонилмочевины [5]. В исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) уровень 1-летней летальности на фоне приема метформина снижался в сравнении не только с производными сульфонилмочевины, но и с инсулинотерапией (24,7% в группе метформина, 36% в группах инсулина или производных сульфонилмочевины; p<0,0001) [4]. Метформин также способствовал уменьшению риска повторных госпитализаций.

Следует учитывать, что оба эти исследования были ретроспективными и не могут быть основанием для убедительных рекомендаций широко использовать метформин у больных СН как безопасное лекарственное средство. Для уточнения этого вопроса требуются специально спланированные проспективные рандомизированные исследования. Однако приведенные выше данные вынуждают обратить особое внимание на тактику сахароснижающей терапии у диабетиков с СН: вероятно, запрет на использование метформина не является достаточно обоснованным с точки зрения доказательной медицины. В связи с тем, что препарат не только оказался достаточно безопасным, но и продемонстрировал определенное улучшение клинических исходов, в том числе благоприятное влияние на выживаемость больных, по сравнению с другими вариантами противодиабетического лечения, необходимость уточнения этих данных не вызывает сомнений.

Еще одна группа препаратов, противопоказанная при СН, – это тиазолидиндионы. Доказательные данные о неблагоприятных эффектах тиазолидиндионов на сердечно-сосудистую систему начали накапливаться совсем недавно. И если в стандартах ADA 2007 г. [2] противопоказания к назначению этой группы препаратов еще не звучали (указывалось только, что они способствуют задержке жидкости и могут провоцировать развитие или прогрессирование застойной СН, в связи с чем их применение на фоне ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при уже существующей СН, требует соблюдения осторожности), то в документе пересмотра 2008 г. [3] уже специально оговорено, что тиазолидиндионы, как и метформин, при застойной СН на фоне СД не должны использоваться (уровень доказательности С). Это связано с появлением данных о том, что тиазолидиндионы могут увеличивать летальность таких больных.

Тиазолидиндионы способствуют задержке жидкости в организме и отекам (за счет этого пациент увеличивает вес в среднем на 1-3 кг). При использовании препаратов этой группы вместе с инсулином риск застойных явлений дополнительно значительно увеличивается. Некоторые исследования продемонстрировали, что в связи с этим на фоне приема тиазолидиндионов возрастает риск развития СН (J.A. Dormandy et al., 2005; H.C. Gerstein et al., 2006; P.D. Home et al., 2007).

Соответственно, для пациентов с уже имеющейся СН риски использования препаратов этой группы увеличиваются: усугубление застойных явлений приводит к быстрому прогрессированию СН, ее декомпенсации, неблагоприятно сказывается на прогнозе больных. Еще в 2003 г. ADA и Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) опубликовали совместный консенсус по применению тиазолидиндионов в контексте СН [6]. Согласно этому консенсусу применение препаратов этого класса при СН I-II ФК по NYHA должно быть осторожным, а при СН III-IV ФК их не следует использовать вообще. FDA США также не рекомендовала назначать тиазолидиндионы при СН III-IV ФК по NYHA.

Вместе с тем доказательные данные по этому поводу достаточно противоречивы. Еженедельно в научных журналах появляется масса новых сообщений, многие из которых подтверждают выводы об опасности приема тиазолидиндионов на фоне СН, а другие – нет. Например, в исследованиях M.J. Sutton et al. (2002) и H.J. Dargie et al. (2007) использование розиглитазона у больных СН не было ассоциировано с ухудшением функции ЛЖ и какими-либо другими неблагоприятными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы. Недавний метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований (R.M. Lago et al., 2007), включивший более 20 тыс. пациентов, которые принимали пиоглитазон или розиглитазон, подтвердил, что тиазолидиндионы увеличивают риск развития СН, однако не смог доказать неблагоприятного влияния этих препаратов на риск кардиоваскулярной смерти [7]. Кроме того, в уже упоминавшемся крупном ретроспективном исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) [4] у пожилых диабетиков с СН риск смерти на фоне приема тиазолидиндионов, как и на фоне использования метформина, был не только не выше, но и достоверно ниже, чем на фоне сахароснижающих препаратов, не относящихся к инсулиносенситайзерам (инсулин, производные сульфонилмочевины): в группе тиазолидиндионов 1-летняя летальность составила 30,1%, в группе метформина – 24,7%, в группе не-инсулиносенситайзеров (инсулин или производные сульфонилмочевины) – 36,0% (p<0,0001). Однако на фоне приема тиазолидиндионов повышалась частота повторных госпитализаций по поводу СН (68 vs 65%, p=0,02) в отличие от метформина, использование которого было ассоциировано со снижением этого показателя [4]. Еще одно ретроспективное когортное исследование (D. Aguilar et al., 2007) также не подтвердило неблагоприятного влияния тиазолидиндионов на уровень летальности и риск госпитализации больных по поводу СН.

По данным некоторых авторов, застойные явления, которые вызываются препаратами этой группы, встречаются у относительно небольшого количества больных, редко требуют госпитализации даже при СН III ФК по NYHA и быстро исчезают при отмене препарата и назначении диуретиков при необходимости. Однако поскольку в настоящее время большинство рандомизированных клинических исследований с тиазолидиндионами исключают больных с СН, особенно с тяжелой (III-IV ФК по NYHA), убедительные доказательные данные, которые могли бы подтвердить или опровергнуть тезис об относительной безопасности этой группы препаратов у данной категории больных, отсутствуют. Авторы обзора [1] обнаружили только одно проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором тиазолидиндионы использовались у диабетиков с СН I-II ФК по NYHA (H.J. Dargie et al., 2007). По результатам этого исследования розиглитазон, принимаемый на протяжении 52 недель, не оказывал неблагоприятных эффектов на функцию сердца (состояние которой контролировалось в том числе с помощью эхокардиографии), хотя и увеличивал риск периферических отеков.

Таким образом, возможность применения тиазолидиндионов при СН (или при высоком риске СН) в настоящее время не определена. Учитывая противоречивость и ограниченность соответствующих доказательных данных, эксперты международных эндокринологических и кардиологических сообществ не рекомендуют прибегать к этим препаратам при СН, особенно при симптомной, тяжелой, декомпенсированной. Но очевидно, что изучение перспектив этой группы препаратов следует продолжать, особенно при СН I-II ФК по NYHA: возможно, в ближайшее время они «реабилитируются» в отношении нетяжелых вариантов течения СН, если на то будут получены достаточно веские основания.

Производные сульфонилмочевины являются более безопасными в этом отношении препаратами и потому они широко используются при сочетании СД и СН. В клинических исследованиях на сегодняшний день не обнаружено взаимосвязи между приемом сахароснижающих препаратов этой группы и повышением риска развития СН, риска госпитализации по поводу СН или летальности при СН у таких больных. Так, в исследовании UKPDS 33 (1998) прием производных сульфонилмочевины не изменил частоту регистрации новых случаев СН; в исследовании A.J. Karter et al. (2005) риск госпитализации по поводу СН был выше в группе инсулинотерапии, чем в группе приема производных сульфонилмочевины (p=0,05); в когортном исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) не было обнаружено зависимости между приемом этих препаратов и увеличением летальности диабетиков с СН [4].

Однако пока не известно, улучшают ли производные сульфонилмочевины клинические исходы по сравнению с метформином или инсулинотерапией. В еще одном когортном исследовании (D.T. Eurich et al., 2005) 1-летняя летальность диабетиков с СН была выше в группе монотерапии производными сульфонилмочевины, чем на фоне приема метформина или комбинации метформина с производными сульфонилмочевины (52%, 33% и 31% соответственно) [5]. Для уточнения ответа на этот вопрос необходимо проведение специально спланированных проспективных исследований.

Наконец, важно отметить, что инсулинотерапия является независимым фактором риска как для развития СН, так и для увеличения летальности при СН у диабетиков. Убедительные доказательные данные по этому поводу были получены в целом ряде исследований (BEST, 2003; A.J. Karter et al., 2005; CHARM, 2005; S. Smooke et al., 2005). Хотя и в этом отношении не обошлось без противоречий: некоторые авторы докладывают об отсутствии неблагоприятного влияния инсулинотерапии и на риск развития СН (UKPDS 33, 1998), и на летальность при уже диагностированной СН (UKPDS 33, 1998; F.A. Masoudi et al., 2005).

Особенности лечения СН на фоне СД

Наиболее актуальными для лечения СН являются такие препараты, как диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ, БРА II, β-блокаторы, антагонисты альдостерона.

В отношении диуретиков, дигоксина, комбинации гидралазина и изосорбида динитрата при СН на фоне СД не существует никаких особых предостережений – их использование у диабетиков аналогично таковому у лиц без СД. Однако следует помнить, что тиазидные диуретики могут способствовать гипергликемии, что в ряде случаев требует более жесткого контроля уровня глюкозы в крови.

Ингибиторы РААС доказали свои весомые преимущества как у больных СН или СД, так и при сочетании этих патологий. В крупном метаанализе P.G. Shekelle et al. (2003) было показано, что использование ингибиторов АПФ как при СД, так и у недиабетиков обеспечивает снижение летальности по сравнению с плацебо. В ретроспективном анализе исследования ATLAS (2000) продемонстрировано также, что этот эффект дозозависим: более высокие дозы лизиноприла уменьшали летальность в большей степени, чем низкие дозы этого же препарата, причем у диабетиков эти преимущества были гораздо более значительными (относительное уменьшение летальности при использовании более высоких доз в подгруппе больных СД составило 14%, в подгруппе лиц без СД – 6%), хотя это различие между группами и не было статистически значимым.

БРА II также доказали свои преимущества у больных с СН на фоне СД: в исследовании CHARM кандесартан одинаково хорошо снижал риск кардиоваскулярной смерти и госпитализации по поводу СН и у диабетиков, и у лиц без СД; в исследовании Val-HeFT валсартан способствовал значительному снижению летальности у тех же категорий больных.

Из группы ингибиторов РААС при тяжелой СН также нередко используются антагонисты альдостерона. В исследовании H.M. Fernandez et al. (2000) спиронолактон у больных с тяжелой СН одинаково эффективно уменьшал летальность как при СД (p=0,019), так и без него (p<0,001).

Существует множество убедительных доказательных данных, подтверждающих благоприятное влияние β-блокаторов на прогноз пациентов с СН на фоне диабета. Не менее 12-26% всех пациентов с СН, участвовавших в различных клинических исследованиях, посвященных изучению основных β-блокаторов, были больны СД. Поэтому можно с уверенностью говорить о том, что прием β-блокаторов в целом имеет у диабетиков примерно такие же преимущества, как и в общей популяции больных СН, прежде всего в отношении улучшения выживаемости пациентов и снижения риска госпитализаций по поводу СН. Это подтверждают крупные метаанализы S.J. Haas et al. (2003) и P.G. Shekelle et al. (2003).

Но следует помнить о некоторых предостережениях относительно использования β-блокаторов на фоне СД. Не так давно СД рассматривался как противопоказание к приему препаратов этой группы в связи с некоторыми их неблагоприятными метаболическими эффектами – способностью пролонгировать и маскировать гипогликемические состояния, снижать чувствительность к инсулину, усугублять дислипопротеинемию и гипергликемию. Эти опасения справедливы прежде всего в отношении β1 -неселективных β-блокаторов (надолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол). Большинство современных β-блокаторов являются β1 -селективными (атенолол, бисопролол, метопролол, небиволол, эсмолол и др.), в то время как ключевые неблагоприятные эффекты β-блокаторов связаны чаще именно с блокадой β2 -адренорецепторов. Кроме того, имеют значение липо- или гидрофильность действующего вещества, наличие внутренней симпатомиметической активности и способности блокировать α1 -адренорецепторы. В результате разные β-блокаторы имеют разное влияние на метаболизм.

Так, в крупном ретроспективном исследовании R.I. Shorr et al. (1997) прием β1-неселективных β-блокаторов у пожилых пациентов с СН на фоне СД, принимающих инсулин, ассоциировался с возрастанием риска серьезных гипогликемических событий, однако кардиоселективные β-блокаторы не демонстрировали такого эффекта. Более мелкие исследования подтверждали, что β-блокаторы (по одним данным – независимо от кардиоселективности, по другим – преимущественно β1-неселективные) действительно способствовали изменению симптоматики гипогликемических эпизодов и их пролонгации, однако этот вопрос остается практически неизученным у пациентов с СН, что требует дополнительных исследований. Не изучались у этой категории больных и особенности влияния различных β-блокаторов на дислипидемию и чувствительность к инсулину.

В результате эксперты в настоящее время полагают, что, пока не будут получены какие-либо информативные доказательные данные по этому поводу, следует считать благоприятные эффекты β-блокаторов (прежде всего по влиянию на выживаемость больных) у диабетиков с СН более существенными и значимыми для клинической практики, чем потенциальные негативные метаболические влияния. Поэтому β-блокаторы необходимо использовать у диабетиков с СН по тем же показаниям, что и у лиц без СД. Вопрос о том, какие β-блокаторы более предпочтительны в случае сочетания СН и СД, остается открытым, хотя есть основания полагать, что одним из наиболее перспективных препаратов при этом является карведилол – β-блокатор с блокадой α1-адренорецепторов, отсутствием внутренней симпатомиметической активности, умеренной липофильностью, способностью к периферической вазодилатации. Теоретические предпосылки заставляют думать об этом препарате как об эффективном и относительно безопасном β-блокаторе для лиц с СН на фоне СД, хотя эти предположения еще предстоит подтвердить в проспективных рандомизированных исследованиях. В настоящее время не существует каких-либо убедительных оснований рекомендовать тот или иной конкретный β-блокатор у этой категории больных.

Из немедикаментозных методов лечения СН наиболее актуальными являются кардиоресинхронизирующая терапия, имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов, использование временных механических устройств для поддержки функции сердца, ультрафильтрация, трансплантация сердца. Все эти методы лечения либо доказали свою эффективность у диабетиков, как и у лиц без СД, либо на сегодняшний день еще не изучались у больных СД.

Так, в исследованиях CARE-HF (2007) и COMPANION (2007) применение кардиоресинхронизирующей терапии одинаково эффективно снижало летальность у больных СД и без СД. Кардиовертеры-дефибрилляторы у диабетиков изучались в исследованиях SCD-HEFT (2005), CABG-PATCH (2000), MADIT-2 (2005), при этом не было обнаружено какого-либо существенного влияния наличия СД на клинические исходы при таком методе лечения.

Что касается трансплантации сердца, то наличие СД с поражениями органов-мишеней считается относительным противопоказанием к такой операции [8], поскольку у таких больных значительно возрастает риск инфекций, ускорения прогрессирования атеросклероза коронарных и периферических артерий, а также ухудшения гликемического контроля в связи с необходимостью приема глюкокортикостероидов. Некоторые исследования демонстрировали снижение выживаемости у больных с СД, которым была проведена трансплантация сердца (M. Czerny et al., 2001; J.K. Kirklin et al., 2003). Однако использование современных режимов иммуносупрессивной терапии без стероидных препаратов может быть рациональным решением для данной категории больных, поэтому трансплантацию сердца можно рассматривать в качестве жизнеспасающей операции при тяжелой СН на фоне диабета.

Выводы

Таким образом, ответ на вопрос о том, имеются ли особенности ведения пациентов с СН на фоне СД, поставленный в заголовке этой статьи, не столь однозначен, как может показаться. Определенные клинические задачи для этой категории больных врачу приходится решать постоянно, и их высокая сложность представляет собой настоящий вызов современной медицинской науке. Тем не менее многие терапевтические подходы для диабетиков с СН в целом такие же, как и для общей популяции лиц с СД либо лиц с СН, поскольку ключевые методы лечения, достоверно влияющие на выживаемость больных, доказали свою эффективность для всех пациентов, в том числе для тех, кто страдает СД, СН или их сочетанием.

Практический врач должен хорошо понимать современные научные представления о возможностях лечения и профилактики такой сопутствующей патологии, равно как и существующие ограничения доказательной базы по этому поводу. Это поможет грамотно планировать стратегию ведения пациентов, а также направлять усилия медицинской науки в сторону исследования тех аспектов этой патологии, которые до сих пор остаются малоизученными. Последних, к сожалению, пока немало, учитывая ряд пробелов и противоречий в доказательных данных. Однако даже те подходы, которые уже подтвердили свои преимущества и доступны в клинической медицине на сегодняшний день, позволяют значительно оптимизировать терапию этой сложной и весьма распространенной категории больных.

Литература:

1. MacDonald M.R., Petrie M.C., Hawkins N.M. et al. Diabetes, Left Ventricular Systolic Dysfunction, and Chronic Heart Failure. Eur Heart J 2008; 29 (10): 1224-1240.

2. Standards of Medical Care in Diabetes – 2007. Diabetes Care 2008; 30 (Suppl. 1): S4-S41.

3. Standards of Medical Care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S12-S54.

4. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005; 111: 583-590.

5. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A. et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28: 2345-2351.

6. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003; 108: 2941-2948.

7. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type-2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370: 1129-1136.

8. Mehra M.R., Kobashigawa J., Starling R. et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the Care of Cardiac Transplant Candidates – 2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1024-1042.

По материалам Medicine review